药物去势与异基因造血干细胞移植后胸腺损伤关系的实验研究

目的 探讨促黄体激素释放激素(LHRH)去势对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后小鼠胸腺功能的保护作用.方法 构建C57BL/6→BALB/c小鼠MHC不相合allo-HSCT模型;对急性移植物抗宿主病(aGVHD)严重程度评分;采用蛋白液相芯片技术榆测小鼠胸腺细胞内IFNγ、TNFα和IL-1β表达水平,实时定量PCR分析小鼠外周血T细胞受体重排删除环(sjTREC)水平.结果 单纯allo-HSCT组(A组)、LHRH处理allo-HSCT组(B组)、同基因移植组(C组)三组小鼠均获得造血重建,WBC>1.0×109/L时间分别为(11.2±1.4)、(9.8±0.6)和(9.7±0.7)d(P=0.003).A、B两组aGVHD出现时间分别为(11.4±1.2)d和(14.1±0.7)d(P=0.000),C组未发生aGVHD,A、B组aGVHD发生率为100%.A组和B组aGVHD评分分别为(9.1±0.7)和(5.1±1.0)分(P=0.000).正常受鼠胸腺细胞内IFNγ、TNFα和IL-1β水平分别为(2.3±2.5)、(1.7±1.1)和(1.8±1.2)pg/ml.A、B、C三组IFNγ水平分别为(10.5±2.1)、(6.7±2.1)和(5.2±3.3)ng/ml;TNFα水平分别为(7.0±2.6)、(4.3±0.8)和(3.0±1.8)pg/ml;IL-1β水平分别为(24.9±9.0)、(17.4±3.9)和(10.8±3.1)pg/ml.A、B组IFNγ、TNFα和IL-1β水平比正常受鼠组明显升高(P值均<0.01);C组IFNγ和IL-1β水平明显高于正常对照组(P值分别为0.015,0.013).A组IFNγ、TNFα和IL-1β水平比B组明显升高(P值分别为0.002、0.002、0.004);A组IFNγ、TNFα和IL-1β水平较C组明显升高(P值均为0.000).Linear Regression分析提示,IFNγ和TNFα水平越高,aGVHD评分越高(r2=0.359,P=0.05;r2=0.228,P=0.019).正常受鼠1000个外周血单个核细胞中sjTREC拷贝数为(39.4±44.7).A、B和C组小鼠分别为(12.3±13.0)、(58.0±71.8)和(19.6±14.6),与正常受鼠组sjTRECs水平差异无统计学意义.结论 细胞因子IFNγ、TNFα和IL-1β参与了aGVHD对胸腺的损伤过程;LHRH药物去势能减轻aGVHD对胸腺的损伤,并通过保护胸腺减轻aGVHD的严重程度,其机制可能与降低胸腺细胞内IFNγ、TNFα水平有关.     

骨髓间充质干细胞与免疫细胞的相互作用研究进展

骨髓间充质干细胞(MSC)是一种具有多向分化潜能的非造血干细胞,体外实验证实MSC能分化成不同谱系的间质细胞,如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞和神经细胞等[1].此外,MSC作为骨髓基质组成成分,能产生多种细胞因子和生长因子支持造血[2].近年来报道MSC与造血干细胞(HSC)一同植入可以降低移植后移植物抗宿主病的发生率,延长移植物存活时间及用于治疗自身免疫性疾病,但是其具体机制并不十分清楚.我们就MSC与T、B、NK、DC免疫细胞的相互作用及机制的研究进展作一综述.     

rIL-2激活的骨髓细胞抗瘤活性——白血病自体骨髓移植净化

用rIL-2激活未分离的骨髓外胞(bone marrow cell,BMC)观察其抗瘤活性和造血功能。经rIL-2激活24h后的未分离BMC即表现对NK细胞敏感的K562和NK细胞不敏感的Raji细胞均有杀伤活性;在一定时间内,随激活时间延长抗瘤活性增强,在第4天达高峰。rIL-2激活的未分离BMC与分离BMC二者抗瘤活性无差异。5例急性非淋巴细胞白血病病人骨髓经rIL-2激活后,白血病祖细胞CFU-L生成能力下降;经rIL-2激活的骨髓细胞生成CFU-GM能力无下降。根据我们的研究结果提出,rIL-2激活未分离BMC可用于白血病ABMT中残留白血病细胞净化,其方法简便、实用。     

细胞因子与慢性移植物抗宿主病关系研究

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)晚期最常见的并发症之一和主要死亡原因,存活半年以上受者中30%~50%可出现cGVHD。近年来,随着对cGVHD发生机制研究的逐步深入,认为cGVHD是同种异体免疫反应和自身免疫反应现象相联系的机体重度免疫缺陷。其发生和发     

移植物抗宿主病诱导急性淋巴细胞白血病完全缓解一例

移植物抗宿主病诱导急性淋巴细胞白血病完全缓解一例刘启发，伍伯松，刘妙红，周淑芸移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）的抗白血病作用在许多动物实验和临床中得到证实，但ＧＶＨＤ使白血病获完全缓解（ＣＲ）报道少见［１］。我们报道１例急性淋巴细胞白血病（急淋）异基因骨髓...     

马利兰和氟达拉滨与马利兰和环磷酰胺预处理方案在急性髓性白血病异基因造血干细胞移植中的比较

 目的 比较马利兰（Bu）和氟达拉滨（Flu）组成的预处理方案（Bu/Flu）与Bu和环磷酰胺（Cy）组成的预处理方案（Bu/Cy）在急性髓性白血病第一次完全缓解（AML-CR1）患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中的移植相关毒性和疗效的差异。方法 32例接受allo-HSCT的AML-CR1患者按移植顺序交替分至Bu/Cy组（Bu 3.2 mg·kg^-1·d^-1,移植前第7~4天;Cy 60 mg·kg^-1·d^-1,移植前第3~2天）或Bu/Flu组（Bu 3.2 mg·kg^-1·d^-1,移植前第5～2天;Flu 30 mg·m^-2·d^-1,移植前第6～2天）。评价两组预处理相关毒性（RRT）、移植物抗宿主病（GVHD）发生率与严重程度、3年累积复发率、非复发死亡率（NRM）、3年无病生存（EFS）率和总生存（OS）率等方面的差异。结果 中位随访时间为617.5（6~1261）d。两组中性粒细胞和血小板中位重建时间无明显差异（P=0.121和P=0.171）,移植后30 d嵌合状态分析提示两组患者均达到完全植入。Bu/Cy组预处理后中性粒细胞持续<0.1×10⁹/L和血小板持续﹤20×10⁹/L中位时间明显长于Bu/Flu组［6（3~14）d比2.5（1~9）d,P=0.000;3（1~36）d比1（0~4）d,P=0.047］。Bu/Cy组与Bu/Flu组Ⅱ～Ⅳ度RRT发生率分别为68.8%和25.0%（P=0.032）;急性GVHD发生率分别为46.7%和75.0%（P=0.149）,慢性GVHD发生率分别为46.7%和80.0%（P=0.149）;NRM分别为25.0%和6.3%（P=0.333）;3年累积复发率分别为（17.9±11.7）%和（14.1±9.3）%（P=0.834）;3年EFS率分别为（65.5±12.7）%和（80.2±10.3）%（P=0.362）;3年OS率分别为（68.8±11.6）%和（87.5±8.3）%（P=0.111）。结论 Bu/Flu是一种清髓性预处理方案,与Bu/Cy方案比较具有低骨髓抑制毒性及RRT。Bu/Flu作为AML-CR1患者allo-HSCT预处理方案其疗效不低于Bu/Cy。     

激活骨髓自体移植治疗白血病和淋巴瘤长期无病生存分析

我们用重组白细胞介素 2 (ｒＩＬ 2 )激活骨髓 (ＡＢＭ)自体移植和移植后应用ｒＩＬ 2治疗白血病和非霍奇金淋巴瘤 ,在临床上取得理想的疗效[1,2 ] 。现就影响移植后的长期生存进行多因素分析 ,报告如下。病例和方法1　病例　我院 1993年 6月～ 1999年 1月接受ＡＢＭ移植的患者 34例 ,33例为自体激活骨髓移植 ,1例为同基因异体激活骨髓移植。年龄 12～ 5 2岁 ,中位年龄 30岁。男性 18例 ,女性 16例。急性淋巴细胞白血病 (ＡＬＬ) 5例 (Ｌ12例、Ｌ2 2例、Ｌ3 1例 ) ,急性髓系白血病 (ＡＭＬ) 14例 (Ｍ2 4例、Ｍ3 8例、Ｍ4 2例 ) ,慢性粒细胞…     

不同强度预处理方案用于系列不明急性白血病异基因造血干细胞移植的疗效比较

目的 分析两种不同强度预处理方案对系列不明急性白血病(ALAL)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的疗效.方法 回顾性分析南方医科大学附属南方医院血液内科2002年3月至2010年8月38例ALAL患者临床资料.标准清髓性预处理方案为全身放疗+环磷酰胺或白消安+环磷酰胺;超强预处理方案为氟达拉滨+阿糖胞苷+全身放疗+环磷酰胺.移植物抗宿主病(GVHD)预防在人白细胞抗原(HLA)全相合相关移植患者用环孢素A(CsA)+甲氨蝶呤(MTX),HLA不相合相关移植及无关移植患者采用CsA+MTX+抗胸腺细胞球蛋白和(或)霉酚酸酯.COX模型分析影响长生存的因素.结果 19例患者接受标准预处理方案;19例接受超强预处理方案.移植后38例患者均获造血重建,5年累计总体总生存(OS)和无病生存(DFS)率分别为35.5%和25.7%;标准预处理组和超强预处理组5年0s率分别为20.2%与48.1%(P=0.233)、DFS为6.5%与43.1%(P:0.031).38例患者移植后5年白血病累计复发率为58.9%,标准预处理组和超强预处理组分别为87.6%和30.4%(P=0.003).COX单因素分析显示:超强预处理及慢性GVHD为DFS的保护因素(P=0.001、0.031).结论 在allo-HSCT中应用超强预处理能改善ALAL患者的生存及减少复发,移植物抗白血病效应对ALAL患者具有一定疗效.

Abstract：

objective To evaluate the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)in the conditionings of different intensities for acute leukemias of ambiguous lineage(ALJAL). Methods A total of 38 ALAL patients were treated with two conditionings of different intensities in our hospital from March 2002 to August 2010. The standard conditioning included TBI+Cy or Bu+Cy,intensified conditioning included Fludarabine+Ara-C+TBI+Cy. Cyelosporine A(CsA)and methotrexate (MTX) were administered in patients with human leukocyte antigen-matched sibling donor. And CsA, MTXplus antihuman thymocyte globulin and/or mycophenolate were used in all patients with HLA-A-mismatched related donor and unrelated donors transplants for graft-versus-host disease(GVHD)prophylaxis. COX regression was used to evaluate the prognostic factors of ALAL Results Among 38 ALAL patients,19received the standard conditioning while another 19 the intensified conditioning. All patients achieved hematopoietic reconstitution. The 5-year overall survival(OS)and the disease-free survival(DFS)were 35. 5%and25. 7%respectivelv. The 5-year OS rates were 20. 2%and48. 1%(P=0. 233)and DFS 6. 5%and 43. 1%(P=0. 031)in the standard and intensified conditioning groups respectively. The 5-year cumulative relapsing incidence was 58. 9%in all patients and 87. 6% vs 30. 4% in the standard and intensifted conditioning groups respectively(P=0. 003). Through a COX regression model for univariate analysis, the intensified conditioning and chronic GVHD were protective factors for DFS (P = 0. 001,0. 031 ). Conclusions The intensified conditioning in ALAL patients undergoing allo-HSCT may improve the long-term patient survival and decrease the relapse of leukemia. The graft versus leukemic effect has some efficacy in ALAL patients undergoing allo-HSCT.     

白细胞介素11对恶性血液病患者异基因造血干细胞移植后疗效的影响

目的 探讨恶性血液病异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后应用重组白细胞介素(rhIL)11对其疗效的影响.方法 2006年1月至2010年6月中山大学附属中山医院接受Allo-HSCT的48例恶性血液病患者按交替轮转随机选择原则分为用rhIL-11(治疗组)和未用rhIL-11(对照组)两组,各24例,比较两组移植后造血重建、移植物抗宿主病(GVHD)发生率、复发率及生存率.结果 移植后治疗组与对照组中性粒细胞≥0.5 × 109/L和血小板≥20×109/L的时间分别为(15.1±1.6)d比(16.1±1.6)d、(18.2±3.3)d比(22.4±5.5)d,差异均有统计学意义(P=0.032、0.003);移植后2组100 d内急性GVHD(aGVHD)累积发生率分别为26.1%和50.0%,差异有统计学意义(P=0.048);2组慢性GVHD(cGVHD)发生率为36.8%和38.9%(P=0.899),累积复发率为5.1%和7.7%(P=0.662),3年累积生存率为65.4%和50.9%(P=0.637),差异均无统计学意义.结论 rhIL-11可促进Allo-HSCT后患者造血重建并降低aGVHD的发生率.

Abstract：

Objective To investigate the effects of recombinant human interleukin 11 ( rhIL-11 ) on hematological malignacy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Methods A total of 48 patients with hematological malignacy from January 2006 to June 2010 were alternately enrolled into a prospective randomized study. And they were assigned into the control and rhIL-11 injection groups.Later the investigators compared two groups with regards to hematopoietic reconstitution, graft versus host disease (GVHD) classification, clinical recurrence rate and disease-free survival. Results With the therapy of rhIL-11, the absolute neutrophil counts recovering to 0. 5 × 109/L and platelet recovering to 20 ×109/L were ( 15. 1 ± 1.6) and ( 18. 2 ±3.3) days respectively. And they were significantly lower than those in control group [( 16. 1 ± 1.6) vs (22. 4 ± 5.5 ) days, P = 0. 032, 0. 003]. The incidence of acute GVHD was surprisingly low in the study group ( 26. 1% vs 50. 0%, P = 0. 048 ) . There was no significant difference in chronic GVHD (36. 8% vs 38.9%, P =0. 899) or relapse rate (5. 1% vs 7.7%, P =0. 662)between two groups during a median follow-up period of 11.7 months. A trend of improved 3-year-disease-free survival was observed in the study group ( 65. 4% vs 50. 9%, P = 0. 637 ) . Conclusion The application of rhIL-11 after allo-HSCT may accelerate both neutrophil and platelet engraftment and lower the occurrence of acute GVHD.     

大剂量伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的临床观察

目的:评价大剂量(600mg/d以上)甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓系白血病(CML)的疗效及安全性。方法:筛选28例接受大剂量格列卫治疗(600～800mg/d)的CML患者,疗程0.25～30.00个月,观察其疗效及毒副作用,并与之前接受常规剂量(300～400mg/d)格列卫时的情况比较。结果:10例(35.7%)患者达到并保持血液学完全缓解,13例(46.4%)患者达到血液学部分缓解,5例患者格列卫加量后病情仍进展;发生主要细胞遗传学反应5例(17.9%),次要细胞遗传学反应12例(42.9%);3例初始格列卫剂量为600mg/d的患者出现Ⅳ度不良反应,2例为血液学毒性,1例为剥脱性皮炎,其余25例患者中,9例发生Ⅲ度以下血液学毒性,1例发生Ⅳ度血液学毒性;非血液学不良反应均为Ⅲ度以下,主要有软组织水肿(7/28)、浆膜腔积液(5/28)、关节疼痛(2/28)以及消化道反应(3/28)。结论:大剂量格列卫对初治的、经羟基脲或IFN-α治疗失败的以及常规剂量格列卫疗效欠佳的各阶段CML均有较好疗效;对于曾接受常规剂量格列卫治疗的患者,大剂量格列卫不良反应轻微、多可耐受。