药物非临床安全性评价机构毒理学试验解剖病理学质量控制要点

目的：阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法：对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检查、病理学报告书写、组织病理学检查的质量控制要点及注意事项进行逐条梳理。结果：解剖病理学质量控制可确保病理学数据真实、准确、完整和可靠, 还可为确定受试物的靶器官、有害作用以及作用机制提供可靠的病理学数据支持。结论：毒性病理学是药物非临床安全性评价机构毒理学试验的重要组成部分,毒理学试验解剖病理学的质量控制非常重要, 应该给予高度重视。     

顺铂诱导的Beagle犬急性肾损伤模型中尿液生物标志物研究

目的:应用顺铂诱导Beagle犬急性肾损伤模型,评价新型尿液生物标志物的诊断效能.方法:通过对Beagle犬单次给予3 mg·kg-1顺铂静脉注射(iv),建立了急性肾损伤模型,应用ELISA和Luminex液相芯片方法检测分析尿液中9种新型生物标志物浓度,并与传统血清指标尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)进行比较,结合肾...     

药物杂质遗传毒性评价策略与监管研究

伴随大量创新及仿制药面世而来的是对遗传毒性杂质加强监管的迫切需求。一系列与国际接轨的指南性文件的出台，弥补了我国杂质监管的空白，但难点尚存。传统评价方法具有局限性，新方法与传统方法间缺乏一致性比较，药物特定合成路线实际产生的大量含警示结构杂质缺乏毒理学评价数据支持，毒性预测软件的预测效力不足等。本文就国内外杂质遗传毒性杂质监管科学现状、遗传毒性杂质控制策略、杂质遗传毒性评价方法进行论述，并提出充分结合计算机毒理学、毒性评价方法和符合我国国情的监管限度制定三个维度开展杂质监管工作。     

TRPV1通道作为高血压防治新靶点研究进展

起初发现于大脑和各类感觉神经元中的瞬时受体电位香草酸亚型1（Transient Receptor PotentialVanilloid Subtype 1，TRPV1）是主要的镇痛药物开发靶点之一。近年来，大量生理及病理学研究发现其在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和血管周神经细胞中呈高水平表达并参与了多种血管功能调节。因此，TRPV1在调控血管功能中发挥的作用已引起重视，以TRPV1或其作用通路为靶点开发抗高血压药物具有潜在的临床应用价值。现就近年来TRPV1通道与抗高血压机制有关的研究进展，和以其为靶点进行药物开发时的关注点作一综述，供相关药物研发者参考。     

纳米材料生殖发育毒性特点及体外替代模型的应用

纳米材料是物质结构在三维空间中至少有一维处于纳米尺度的新型材料,具有比表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应等独特的性质,在生物医药领域应用广泛。随着纳米技术的飞速发展,纳米材料的生殖发育毒性问题受到越来越多的关注。金属纳米材料可引起大鼠生殖器官结构改变、功能受损,还可进入胎儿体内直接影响或通过干扰胎盘的生长发育间接影响胎儿发育。而纳米载体药物相比于普通药物,生物分布特征的改变可能使其生殖器官及胚胎毒性减弱。随着动物福利3R原则的推行,国内外已建立多种体外替代方法用于生殖发育毒性评价,其中,胚胎干细胞试验(EST)、全胚胎培养技术 (WEC)、斑马鱼模型、线虫在纳米材料生殖发育毒性评估中有良好的适用性。     

药物非临床发育神经毒性研究的神经病理学评价策略

神经病理学评价是药物非临床发育神经毒性评价的重要组成部分和金标准,本文从发育神经毒性神经病理学评价的实验动物设计、优选的动物年龄、神经系统解剖和组织处理、以及病理结果的解释方面概述了标准化的发育神经毒性神经病理学评价原则和方法。介绍了药物非临床发育神经毒性研究神经病理学评价相关国际指导原则要求,为减少我国和其它国家及地区间实验程序的差异,为我国从事药物非临床发育神经毒性研究的病理学家提供一定参考。     

非临床毒性试验和致癌性试验动物死亡原因分析方法简介

本文简要介绍了美国国家毒理研究中心动物死亡原因分类、美国毒性病理学会颁布的判定毒性试验死亡原因的建议、英国亨廷顿生命科学公司病理部致癌性试验幼龄SD大鼠的死亡原因分析、美国华盛顿大学比较医学和比较病理学系啮齿类动物试验死亡原因分析推荐方法等内容,目的是为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析动物死亡原因及解释毒性试验和致癌性试验结果提供参考。     

p53+/-基因敲除小鼠尿烷致癌性初步验证试验

目的：观察自主建立的p53^+/-敲除小鼠（命名为B6-Trp53tm1/NIFDC）模型,在给予尿烷后的体重、脏器重量、血液学及血生化指标变化,为该模型将来用于临床前药物短期致癌性试验的替代试验提供背景数据。方法：共设计3个组：阴性对照组（野生型小鼠,给予生理盐水）、尿烷组1（B6-Trp53tm1/NIFDC小鼠,给予1000 mg·kg^-1尿烷）、尿烷组2（野生型小鼠,给予1000 mg·kg^-1尿烷）,各组动物数量均为20只,雌雄各半。试验期间及试验结束测定各组动物的体重、脏器重量和相对脏器重量、血液学及血生化指标,并进行统计分析。结果与结论：与阴性对照组相比,尿烷给药第2、3、11及21周尿烷组1和尿烷组2动物的体重显著下降;尿烷组1动物肺脏和脾脏绝对重量显著升高;尿烷组1和尿烷组2动物肺脏相对重量显著升高;尿烷组1动物NEU、RDW%、CHDW%以及尿烷组2动物LYM%、BASO%显著升高;尿烷组1及尿烷组2动物的血生化指标无明显改变。     

新型抗体类药物的临床前安全性评价策略和案例

抗体偶联药物、双特异性抗体等新型抗体已成为近年来抗体工程领域的研究热点,由于其具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,在肿瘤治疗领域中具有广阔的应用前景。但该类药物结构和功能相对复杂,给安全性带来特殊风险。在临床前安全性评价中,需要根据其特点和可能介导的毒性作用机制,建立科学的评价方案。通过对新型抗体类药物的类型、结构特点、作用方式以及主要的毒性风险进行综述,并结合已批准的新型抗体类药物的非临床安全性评价实例,探索新型抗体类药物的临床前安全性评价策略。     

临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查及评价

临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查和评价要结合大体病理学、组织病理学及临床病理学检查结果进行全面考虑、逐步分析,并使用国际统一推荐的诊断术语及诊断标准,避免主观、不确切的诊断。简要介绍了临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性检查的基本原则,大体病理学检查,组织病理学检查,毒性病理学诊断方法、程序及注意事项,诊断术语及诊断标准的国际统一,临床病理学参数分析,解剖病理学与临床病理学数据结合一致性分析等内容,以期为我国临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性检查及评价提供一定参考。