大数据时代的药品安全主动监测:对照选择的挑战与机遇

电子医疗数据已成为大数据时代开展药品安全主动监测的重要资源。基于此确认药品与不良事件是否存在关联，要回归传统的流行病学研究设计，选取恰当的对照进行对比。本文主要阐述不同对照选取的原理、适用情形，介绍、评价并比较各种对照选取的思路与参数，引入对照选择批量化实现的进展性成果，以期为我国利用电子医疗数据开展上市后药品安全性监测提供方法学参考。     

肠易激综合征小鼠粪便代谢组学及炒白术干预作用研究

目的通过检测肠易激综合征(IBS)小鼠粪便代谢物产物,以期反映肠道菌群代谢变化,并以中药炒白术作为干预药物,观察药物对肠道菌群代谢的影响。方法 18只雌性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、模型组、白术组,每组6只。除正常对照组外,其余小鼠采用避水应激法(WAS)建立IBS小鼠模型。造模10天后,白术组给予炒白术煎剂灌胃,对照组及模型组给予等体积生理盐水灌胃,持续7天。观察各组小鼠给药后腹肌收缩反射(AWR)评分及粪便性状变化。收集并计数实验开始第0、5、10及17天的小鼠粪便颗粒数。运用气相色谱-质谱(GC-MS)检测以及多变量统计学数据分析,比较正常对照组和模型组,白术组和模型组的粪便代谢产物。结果正常对照组和模型组存在粪便代谢产物差异,共鉴定出14种差异代谢物。苯丙氨酸代谢是最相关代谢通路。白术组较模型组小鼠粪便成形,颗粒数减少(P0.05),AWR评分降低(P0.05,P0.01)。白术组和模型组共鉴定出16种差异代谢物。苯丙氨酸代谢、烟酸和烟酰胺代谢及泛酸和辅酶A生物合成是最相关代谢通路。结论 IBS小鼠存在粪便代谢产物及代谢通路改变,提示肠道菌群代谢紊乱。中药炒白术可改善IBS小鼠内脏敏感性及粪便性状,可能与影响肠道菌群代谢相关。     

参麦注射液对高血压心衰大鼠血浆代谢组学的影响

目的研究参麦注射液对高血压心衰大鼠血浆代谢组学的影响。方法通过8%NaCl高盐饲料喂养Dahl盐敏感性大鼠制造高血压心衰模型,成模大鼠分为模型组、参麦注射液组,并同时设置正常组,干预15 d后,采集正常组、模型组和参麦注射液组大鼠的血浆样本,运用气相色谱-质谱(GC-MS)联用技术及多元统计分析进行研究。结果 3组的代谢图谱存在显著差异。与正常组相比,模型组19种代谢物水平紊乱;经参麦注射液干预后,亮氨酸、鸟氨酸、丙氨酸、4-羟基-脯氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、苏糖醇、丙酮酸、尿素浓度向正常方向显著回调,苏糖酸、半胱氨酸、色氨酸、甲基半胱氨酸、花生四烯酸、胆固醇、木糖醇、核糖醇、焦谷氨酸、丙二酸浓度无显著改变,此外还发现异亮氨酸浓度上升。结论高血压心衰大鼠血浆代谢组学出现变化,参麦注射液能有效改善部分紊乱的代谢物水平,其作用机制与改善糖代谢、氨基酸代谢紊乱,调节支链氨基酸水平相关,未发现有改善脂代谢紊乱的作用。     

杜仲对动脉粥样硬化小鼠血液代谢组学的影响

目的研究杜仲对动脉粥样硬化小鼠血液代谢组学的影响。方法 18只ApoE~(-/-)雄性小鼠随机分为实验组和模型组,每组9只。另设9只C57BL/6J雄性小鼠作为对照组。高脂饮食12周后,实验组灌胃杜仲水溶液[0.46 g/(kg·d)],模型组和对照组灌胃等量生理盐水,灌胃6周。实验结束时抽取小鼠血液,进行代谢组学分析。结果三组小鼠的血液代谢总量子流图具有一定的差异,并进一步分析筛选出胆固醇代谢、脂肪酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、鞘脂代谢、酰基辅酶A代谢五个代谢通路。实验组上调了二十碳五烯酸、十八碳二烯酸、3-O-硫酰基神经酰胺、四氢异喹啉的表达,下调了胆固醇、棕榈酸、硬脂酸、鞘氨醇、溶血磷脂酰胆碱的表达。结论杜仲对动脉粥样硬化相关代谢物有调节改善作用,对动脉粥样硬化有一定的干预作用。     

基于血清代谢组学技术考察通阳化浊方与四妙勇安汤治疗冠心病模型家兔的作用机制＊

目的 通过血清代谢组学技术，考察通阳化浊方与四妙勇安汤在治疗冠心病家兔中的作用机制。方法 40只雄性白兔，随机分为空白组、模型组、通阳化浊方组与四妙勇安汤组4组，每组10只。空白组正常饮食，模型组给予高脂饲料喂养至第8周，于第4周结束后，用球囊法手术损伤实验兔的右侧颈总动脉；在模型组基础上，两个实验组分别在术后，灌胃给予通阳化浊方和四妙勇安汤，连续4周，每日1次。给药结束后，模型组与实验组每组抽取3只家兔，采集全血后，用LC-MS技术进行血清代谢组学检测，运用PCA与OPLS-DA分析法来寻找差异性表达的代谢物和代谢途径。结果 相较于模型组，通阳化浊方与四妙勇安汤组分别存在45和27个差异化合物，通阳化浊方组涉及18条代谢通路，根据Impact值 > 0.05筛选出5条主要代谢通路，包括精氨酸和脯氨酸代谢、组氨酸代谢、牛磺酸和牛磺酸代谢、精氨酸生物合成和α-亚麻酸代谢；四妙勇安汤组涉及11条代谢通路，筛选出2条主要代谢通路分别为牛磺酸和牛磺酸代谢、组氨酸代谢。结论 通阳化浊方与四妙勇安汤在治疗冠心病模型家兔的过程中存在差异性代谢产物，干预相应的代谢通路可能会对药物在模型中的作用产生影响。     

应用放射组学和剂量学特征预测食管癌放射治疗后的两年生存情况

  目的  使用放射组学与剂量学特征参数，建立机器学习预测模型，预测食管癌患者放射治疗后两年的生存情况。  方法  回顾性分析2013年1月至2017年12月在天津医科大学肿瘤医院接受放射治疗的食管癌患者共579例。从食管癌患者的放射治疗计划中提取GTV的放射组学和剂量学的特征，使用最大相关最小冗余与人工方法对特征参数进行筛选，分别选取14项放射组学和14项剂量学特征，并将特征变量进行标准化归一至[0, 1]范围。建立支持向量机、逻辑回归和随机森林等机器学习模型，先使用14项放射组学特征，再使用28项放射组学和剂量学混合特征参数进行训练和测试，来预测食管癌放射治疗患者的两年生存情况。  结果  仅使用放射组学特征预测放射治疗后两年生存情况时，支持向量机、逻辑回归和随机森林模型的准确率分别为84.98%、85.92%和84.51%。使用放射组学和剂量学的混合特征参数进行预测时，支持向量机、逻辑回归和随机森林模型的准确率分别为86.32%、83.02%和90.01%。在放射组学特征参数基础上，增加剂量学特征，支持向量机和随机森林模型的预测准确性得到有效提高。  结论  针对支持向量机和随机森林模型，使用放射组学和放射治疗剂量学特征参数放射治疗，可有效提高对食管癌患者放射治疗后两年生存情况预测评估的准确性。      

基于“证治代谢组学”假说探讨中药（单体/复方）药效物质基础的研究思路与实践＊

中药(单体/复方)药效物质基础研究是中医药现代研究的关键问题之一。然而,目前运用的生化和分子生物学方法很难诠释其多靶点、整体性和动态性的整合调节作用。课题组提出的"证治代谢组学"假说理论指出,不同的证候存在"证相关代谢谱群"和"证相关生物标志物",这可能是中药药效物质基础所在,辨证论治后偏离的代谢网络功能呈现回归趋势。基于"证治代谢组学"假说开展中药(单体/复方)药效物质基础研究,这将为阐释中药(单体/复方)防病治病和养生保健的科学内涵及其对疾病个体的整合调节作用提供新的思路。本文以冠心病为研究载体、气阴虚血瘀证为切入点、活血保心丸为干预措施,就该研究思路的内涵与总体模式、提出的背景与依据、实践的方式与可行性、创新与特色及其研究意义等进行了简要介绍。     

醒后卒中患者接受再灌注治疗的选择模式

脑血管病是严重危害人类健康和生命的常见病、多发病,其发病率、病死率、致残率及再发率均高,随着社会人口的老龄化加剧,脑血管病的危害在逐渐上升。虽然静脉使用阿替普酶及血管内治疗的有效性已被证实,但只有少数患者接受了这种治疗。低治疗率很大一部分原因是因发病时间不能确定或就诊时间的延误造成的。醒后卒中患者因发病时间无法界定,因而无法行再灌注治疗。随着一些重要研究的开展及成功,使我们重新思考简单按时序表达的"时间窗"概念,认识到即使在超过指南推荐的时间窗,仍有可能存在可挽救有梗死风险的脑组织,逐渐形成了"组织窗"的治疗理念。这一转变,离不开先进影像学技术的发展和应用,这项技术的发展,使得临床医师可以根据临床评估及影像成像来判断患者的发病时间和可挽救组织的存在,可能会使更多的卒中患者获得再灌注治疗的益处。目前,已有多项研究试图通过影像学和临床评估相结合的方法来判断患者的发病时间和寻找缺血半暗带存在的证据。在这篇综述中,将探讨目前接受再灌注治疗的醒后卒中患者的选择模式。     

超选择动脉内溶栓治疗脑梗死的进展

脑梗死是神经系统的常见病和多发病。20世纪80年代初Chaise等报道了用纤维蛋白溶解剂，经动脉内灌注治疗因手术所致的血栓形成，随后超选择动脉内局部溶栓，方逐渐推广应用于脑血管病治疗领域。超选择动脉内局部溶栓，即经股动脉或桡动脉穿刺后，将导管插至颈内动脉或椎．基底动脉的分支动脉，直接将药物注人血栓所在的动脉或直接注人血栓处，达到较准确选择性溶栓目的。与静脉给药相比，理论上局部动脉内溶栓采用较少剂量的溶栓药，即可使阻塞血管更快、更完全的再通；但不利因素有动脉内插管过程可能会延误治疗时间，同时颅内动脉插管也有一定的风险。作者就超选择动脉内局部溶栓的可能性与治疗效果等有关问题综述如下。