多元回归模型对泽泻调脂颗粒组方的定量评价

目的:基于泽泻调脂颗粒不同配伍对高脂血症大鼠模型影响的实验数据,采用非线性混合效应模型方法进行再分析,定量评价其配伍规律,为优化组方提供参考.方法:泽泻调脂颗粒4个主要成分通过均匀设计,药效指标为大鼠血清中甘油三酯(TG),采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析.结果:最终模型提示X1为主要起效成分,X3为拮抗组分,X2与X4单独量效关系不明确,疗效主要体现于交互作用上.综合以上3点,当X1、X2、X4取最大剂量,X3取最小剂量时,组方有最大药效.结论:采用NONMEM分析方法,可全面考虑各组分间交互作用及个体间和个体内误差等随机效应,提供的信息量更大.     

厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在大鼠体内剂量优化的定量研究

目的:应用权重配方法及非线性混合效应模型,对厄贝沙坦和氢氯噻嗪在肾性高血压大鼠体内联用的剂量优化进行定量评价。方法:根据权重配方设计,将肾性高血压大鼠分为厄贝沙坦和氢氯噻嗪不同剂量组合的6个用药组,以收缩压和舒张压的变化率作为药效指标。综合建立和应用权重配方模型及非线性混合效应模型分析降压效应,评价两药联用在大鼠体内的降压及交互作用,分析最佳剂量配比,并做确定性实验。对权重配方原法和权重配方群体法的计算结果进行比较。结果:成功建立权重配方模型及其群体模型,联用中组分重要程度为厄贝沙坦大于氢氯噻嗪,厄贝沙坦与氢氯噻嗪存在协同作用,在大鼠体内的最优剂量配比为厄贝沙坦∶氢氯噻嗪=10∶1。权重配方原法和群体法在评价组分重要程度、理论优化组方及剂量优化比例等方面的结论相同,但群体法由于采用个体效应值直接计算,对权重指数等参数的计算更为精确,并提供个体间及个体内变异等信息。结论:综合应用权重配方法及非线性混合效应模型,可定量评价厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用在大鼠体内的药物相互作用规律,并提供最佳剂量配比的信息,为临床合理药物联用提供依据。     

权重配方法定量设计药物组方(英文)

目的:建立一种药物组方设计和定量分析的新方法。方法:将配方设计规范为6个配伍组,根据新的数学模型,确定各药的量效关系和交互影响,从而判断各药在配方中重要程度。以此为基础,调整配伍剂量,向最优结果逼近。其调整的优化剂量由进一步试验来验证其效应。并以尿囊素,地塞米松磷酸钠和甲硝唑组方为例,选用2个指标,作配方设计和定量分析。结果:本法能有效地分析实验中各药在组方中的地位(如主药,辅药,协同药等),并据此调整剂量,构成新的配伍,经配方优方检验,确定了最佳配伍结果。结论:权重配方法是一种高效,严谨和实用的方法,可用以设计药物组方,并作药物配伍的定量分析。     

肝移植患者术后口服他克莫司群体药动学研究

目的:考察肝移植患者术后口服他克莫司的群体药动学模型,为临床个体化用药提供参考。方法:回顾性收集天津市第一中心医院18例肝移植患者术后口服他克莫司12 h全血药浓度监测数据145个。运用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)建立他克莫司群体药动学模型,并考察了年龄、性别、移植术后天数、血清肌酐等固定效应对药动学参数的影响,得到最终模型方程,最后利用Bayesian反馈得到的个体药动学参数值进行个体化给药方案设计。结果:本次研究建立起了口服他克莫司一级吸收和消除的二房室群体药动学模型,并通过NONMEM模拟程序为1例患者进行了个体化给药设计。结论:NONMEM法建立的模型能较好地估算他克莫司的个体及群体药动学参数,为临床合理使用他克莫司提供参考依据。     

卡马西平在癫痫患儿中的群体药动学研究

目的:研究卡马西平(CBZ)在癫痫患儿中的群体药动学。方法:回顾性收集我院119例服用CBZ的门诊癫痫患儿的稳态血药浓度(n=122)。用非线性混合效应模型(NONMEM)法进行数据分析,定量考察年龄、性别、体重、日剂量和合用其他抗癫痫药对CBZ清除率的影响。采用一房室开放模型和一级吸收和消除的药动学模型,按照固定吸收速率常数文献值,最终求算CBZ的清除率。结果:最终拟合群体药动学模型为:CL=0.593·(体重/28.5)0.63·日剂量0.569。性别、合用丙戊酸钠不影响CBZ的清除率。结论:用NONMEM法估算CBZ的清除率和推荐剂量,可为临床制订个体化给药方案、提高疗效、降低药物的毒副作用提供依据。     

冠心Ⅱ号方中芍药苷的群体药代动力学

本研究旨在分析冠心II号方中组分的变化对芍药苷药动学性质的影响.将大鼠随机分组后分别静脉注射芍药苷提取物(PPE)、灌胃给予PPE及三种不同组成的水煎液,HPLC法测定给药后不同时间血浆中芍药苷浓度,并用非线性混合效应模型(NONMEM)法对全部数据进行药动学模型拟合.吸收相中带有一级降解速率的二室口服吸收模型可以用于描述芍药苷的体内药动学特征,药动学参数CL1、V1、CL2、V2、Ka0及Kal的群体拟合值分别为0.509L/h,0.104 L,0.113L/h,0.123L,0.135 h-1及0.0135 h-1,模型对个体间差异进行了估计,并以给药剂型(DF)作为固定效应对参数Ka1、Ka0和V1进行了校正.群体药动学方法可以用于分析冠心II号中组方变化对芍药苷体内吸收和分布产生的影响.     

中药复方冠心Ⅱ的群体药物动力学研究

目的:以群体药物动力学原理分析复方冠心Ⅱ不同组成条件对主要组分芍药苷及阿魏酸体内过程的影响。方法:将大鼠随机分组后分别静脉注射芍药苷(PPE)或阿魏酸(FA)提取物水溶液、灌胃给予PPE或FA水溶液及不同组成的水煎液,HPLC法测定血浆中芍药苷和阿魏酸浓度,以非线性混合效应模型(NONMEM)法分别对芍药苷和阿魏酸的血药浓度数据进行群体药物动力学解析。结果:芍药苷的体内药物动力学过程可用吸收相包含一级降解过程的二室口服吸收模型进行表述,参数CL1、V1、CL2、V2、Ka0和Ka1分别为0.509 L/h, 0.104 L,0.113 L/h,0.123 L,0.135/h及0.0135/h;阿魏酸的体内过程可用二室口服吸收模型表述,参数CL1、V1、CL2、V2,、Ka及F分别为0.295 L/h、0.025 L、0.0331 L/h、0.0518 L、0.110/h及0.40。模型化中对个体间差异进行了估计,并以给药组方因素(DF)作为固定效应对参数进行了校正。结论:群体药物动力学方法可以用于分析中药复方冠心Ⅱ中组方变化对其中指标成分的体内吸收和分布产生的影响,较以往的方法有一定的优越性。     

老年心衰患者口服地高辛群体药动学模型的建立

目的:应用非线性混合效应模型计算国人老年心衰患者口服地高辛(digxion)群体药动学参数,以促进个体化给药。方法:采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定84例老年患者120例次地高辛的血清浓度并收集相关临床指标,运用NONMEM软件建立群体药动学模型。结果:地高辛的药动学符合一室线性开放模型,固定效应参数中,体质量、剂量、血肌酐及尿素氮对参数有影响。最终回归模型中地高辛血药浓度估算值与实测浓度间线性关系良好。结论:用群体药动学模型分析常规监测数据可为老年患者个体化给药提供依据。     

重组葡激酶群体药动学研究

目的:应用非线性混合效应模型(NONMEM)法研究重组葡激酶(r-SAK)的群体药动学.方法:建立双抗体酶联免疫吸附法(ELiSA)测定r-SAK的血浆药物浓度,应用NONMEM法进行模型优化,确定r.SAK的药动学模型和统计学模型,估算群体药动学参数和个体间、个体内变异,并进行统计分析.结果:建立了r-SAK的特异性浓度测定方法.r-SAK符合二房室一级消除模型,体重(WET)和肌酐对k21有显著性影响,方程为k21=θ(3)×WETθ(5),最终估算结果:k=0.19h-1,k12=1.93h-1,k21=1.87×10-4×WET11.8h-1,V=13.2L.计算所有参数的SE(Standard error)和95%CI(Confidence interva1)评价参数估算方法的优劣.结论:应用NONMEM法估算出的群体药动学参数结果可全面给出药物的药动学参数和变异,为r-SAK的安全性和有效性研究提供了丰富的依据.     

非线性混合效应模型法估算肾移植患者环孢素A的相对清除率

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)法定量考察年龄、性别、体重、合并用药、肝功能、合并症和服药持续时间对清除率的影响.方法:收集中山大学附属第一医院由1999～2001年临床221例肾移植患者323人次肾移植后服用环孢素A(CsA)3 d以上谷值浓度,应用SAS程序估算其药动学参数(参考NONMEM程序一步法).结果:按口服吸收一室开放模型的群体药动学参数:清除率CL、表观分布容积Vd分别等于13.46 L·h-1,228.2 L,浓度观察值与模型预测值的残差变异σE(%)等于0.006 5.其个体间变异σCL(%)为5.94.CL(L·h-1)的最终回归方程为:CL=13.46-0.063 A 0.082 W.其中A为患者年龄;W为患者体重(kg).结论:年龄越大,CL越小;体重越大,CL越大.     

非线性混合效应模型估算环孢素在人体相对生物利用度和药动学参数

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)估算环孢素2种制剂在人体的相对生物利用度和药动学参数。方法: 20名男性志愿者随机、交叉单次口服环孢素微乳剂和普通乳剂500mg。HPLC法测定血药浓度。经典药动学方法和NONMEM法估算相对生物利用度和药动学参数。结果:用NONMEM法估算环孢素微乳剂生物利用度是普通乳剂的(209±s60) %;普通乳剂和微乳剂的V/F分别是(0. 30±0. 10), (0. 14±0. 06)L;Ka分别是0. 40±0. 11, 0. 9±0. 5;Ke分别是0. 16±0. 18, 0. 32±0. 13;K12分别是0. 23±0. 17, 0. 20±0. 17;K21分别是0. 021±0. 021, 0. 17±0. 08, 与传统方法相比基本一致。结论:NONMEM法为药物生物利用度评价和药动学参数计算提供一种简捷和快速的数据分析途径。     

Covariate Detection in Population Pharmacokinetics Using Partially Linear Mixed Effects Models

No HeadingPurpose. To introduce partially linear mixed effects models (PLMEMs), to illustrate their use, and to compare the power and Type I error rate in detecting a covariate effect with nonlinear mixed effects modeling using NONMEM.Methods. Sparse concentration-time data from males and females (1:1) were simulated under a 1-compartment oral model where clearance was sex-dependent. All possible combinations of number of subjects (50, 75, 100, 150, 250), samples per subject (2, 4, 6), and clearance multipliers (1 to 1.25) were generated. Data were analyzed with and without sex as a covariate using PLMEM (maximum likelihood estimation) and NONMEM (first-order conditional estimation). Four covariate screening methods were examined: NONMEM using the likelihood ratio test (LRT), PLMEM using the LRT, PLMEM using Walds test, and analysis of variance (ANOVA) of the empirical Bayes estimates (EBEs) for CL treating sex as a categorical variable. The percent of simulations rejecting the null hypothesis of no covariate effect at the 0.05 level was determined. 300 simulations were done to calculate power curves and 1000 simulations were done (with no covariate effect) to calculate Type I error rate. Actual implementation of PLMEMs is illustrated using previously published teicoplanin data.Results. Type I error rates were similar between PLMEM and NONMEM using the LRT, but were inflated (as high as 36%) based on PLMEM using Walds test. Type I error rate tended to increase as the number of observations per subject increased for the LRT methods. Power curves were similar between the PLMEM and NONMEM LRT methods and were slightly more than the power curve using ANOVA on the EBEs of CL. 80% power was achieved with 4 samples per subject and 50 subjects total when the effect size was approximately 1.07, 1.07, 1.08, and 1.05 for LRT using PLMEMs, LRT using NONMEM, ANOVA on the EBEs, and Walds test using PLMEMs, respectively.Conclusions. PLMEM and NONMEM covariate screening using the LRT had similar Type I error rates and power under the data generating model. PLMEMs offers a viable alternative to NONMEM-based covariate screening.     

NONMEM法建立大鼠外周和中枢左旋多巴群体药动学模型

目的:建立大鼠左旋多巴(levodopa, LD)群体药动学模型,考察LD药动学参数的影响因素。方法:14只大鼠随机分为高、低两个剂量组,单次灌胃给予多巴丝肼片。采用脑微透析技术收集大鼠纹状体细胞外液透析液,同时采集外周血;高效液相色谱-电化学法测定透析液及血浆LD浓度,并利用非线性混合效应模型(Nonlinear mixed effect model, NONMEM)进行群体药动学数据分析。结果:建立了包含大鼠个体间变异、个体自身变异及体质量、给药剂量等固定效应参数的统计学模型,原始数据估算的参数值均位于Bootstrap估算参数值的2.5%~97.5%范围内,视觉预测评估法显示建模大鼠外周血和中枢纹状体LD浓度基本位于90%百分位数范围之内,所建立的最终模型稳定、有效、且有较强的预测能力。体质量可影响LD药动参数K₃₂。结论:建立的群体药动学模型能较好地描述LD在大鼠中枢及外周血的药动学特点。大鼠给药剂量对LD药动参数无影响,体质量可影响LD药动参数。     

麻黄汤不同配伍对大鼠发汗作用的定量评价

目的:基于麻黄汤不同配伍对大鼠发汗影响的实验数据,采用模型化与模拟化方法进行再分析,提取更多信息,阐明其配伍规律,为优化组方提供参考。方法:麻黄汤4个组分为L14(24+)正交设计,1水平为"使用",0水平为"不使用",药效指标为大鼠腋窝皮肤汗腺空泡发生率为作用指数。采用正交模拟法与非线性混合效应模型(NONMEM),分析各组分在复方背景下的重要程度和相互作用。模拟偏倚由4种视图及单组分实验结果综合评价。结果:麻黄汤各组分对大鼠发汗作用的药效影响按重要程度排序依次是桂枝(B)、麻黄(A)、杏仁(C)和甘草(D),药效最佳组合为麻黄+桂枝,最弱组合为杏仁+甘草。结论:麻黄汤发汗作用药效贡献最大的为麻黄、桂枝,且两者作用相当,发挥最佳发汗作用须两者联用。     

Feasibility of structural modification of retinoid X receptor agonists to separate blood glucose-lowering action from adverse effects: studies in KKA(y) type 2 diabetes model mice

Retinoid X receptor (RXR) agonists are reported to exhibit blood glucose-lowering action owing to peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)/RXR or liver X receptor (LXR)/RXR activation, but may also cause adverse effects such as blood triglyceride elevation. In order to examine the feasibility of separating the glucose-lowering action from the adverse effects, we examined the effects of RXR agonists (NEt-TMN), NEt-3IB, and NEt-3IP, which have different heterodimer-activating patterns, in KKA(y) type 2 diabetes model mice. We found that NEt-3IB induced lower degrees of hepatomegaly and blood triglyceride (TG) elevation than the other RXR agonists, even though all of them showed similar blood glucose-lowering action on repeated administration. These findings indicate that structural modification of RXR agonists is a potentially effective strategy to reduce adverse effects while retaining desired activities.     

建立阿奇霉素在中国健康人群中的群体药代动力学模型

目的建立中国人群中阿奇霉素(大环内酯类抗生素)的群体药代动力学模型。方法对20例健康自愿者的血药浓度和生化指标,用非线性混合效应模型法进行群体药代动力学分析,估算药代动力学参数,分析固定效应的影响以及个体内/间的变异,建立群体药代动力学模型。结果口服阿奇霉素呈一级吸收的二室模型,体质量对CL1和CL2及年龄对V1均有影响。结论用非线性混合效应模型法建立的中国人群中阿奇霉素的群体药代动力学模型,结构稳定,预测准确。     

Simulation for the Analysis of Distorted Pharmacodynamic Data

A simulation study was conducted to compare the performance of alternative approaches for analyzing the distorted pharmacodynamic data. The pharmacodynamic data were assumed to be obtained from the natriurertic peptide-type drug, where the diuretic effect arises from the hyperbolic (E_max) dose–response model and is biased by the dose-dependent hypotensive effect. The nonlinear mixed effect model (NONMEM) method enabled assessment of the effects of hemodynamics on the diuretic effects and also quantification of intrinsic diuretic activities, but the standard two-stage (STS) and naive pooled data (NPD) methods did not give accurate estimates. Both the STS and the NONMEM methods performed well for unbiased data arising from a one-compartment model with saturable (Michaelis–Menten) elimination, whereas the NPD method resulted in inaccurate estimates. The findings suggest that nonlinearity and/or bias problems result in poor estimation by NPD and STS analyses and that the NONMEM method is useful for analyzing such nonlinear and distorted pharmacodynamic data.