伊立替康不良反应与患者个体差异相关性的研究进展

伊立替康是治疗胃肠道肿瘤和小细胞肺癌的常用化疗药物,其最常见的不良反应为迟发性腹泻和中性粒细胞减少。不良反应的发生与遗传因素和非遗传因素有关。遗传因素涉及羧酸酯酶、肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A和细胞色素P4503A4等多种酶与转运体的基因多态性。患者的年龄、吸烟、合并用药等非遗传因素也可影响机体对伊立替康的敏感性和药物在体内的代谢过程。针对不同基因型患者制定伊立替康的个体化治疗方案,有助于提高临床疗效并降低不良反应发生率。     

UGT1A1多态性与小细胞肺癌伊立替康化疗疗效和不良反应的相关性

目的探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1(UGT1A1)基因多态性与广泛期小细胞肺癌(SCLC)伊立替康联合顺铂(IP)方案治疗的疗效和不良反应的相关性。方法采用IP方案治疗广泛期SCLC患者54例,焦磷酸测序法测定UGT1A1基因多态性,比较不同基因型患者使用伊立替康的疗效和不良反应。结果 54例中,UGT1A1*28基因多态性分布:野生型(TA6/6)42例,杂合突变型(TA6/7)10例,纯合突变型(TA7/7)2例;UGT1A1*6基因多态性分布:野生型(G/G)41例,杂合突变型(A/G)8例,纯合突变型(A/A)5例。UGT1A1基因多态性与临床疗效无明显相关性(P>0.05)。UGT1A1突变型基因可增加患者发生迟发型腹泻及血小板减少的风险,而对中性粒细胞减少无明显影响。结论 UGT1A1基因多态性与伊立替康发生不良反应有关,但与其临床疗效无关。     

伊立替康化疗相关性腹泻发生的特点与危险因素分析

目的：探讨伊立替康化疗相关性腹泻发生的特点与危险因素，提高伊立替康临床应用安全性。方法：收集2014年1月至2016年6月以伊立替康为基础的化疗方案治疗的肿瘤患者信息，分析患者性别、年龄、烟酒史、原发灶部位、伊立替康剂量、UGT1A1基因多态性等临床特征与腹泻发生率、腹泻严重程度的关系，总结伊立替康致化疗相关性腹泻的危险因素。结果：共175例使用含伊立替康方案化疗的患者纳入分析，男性105例，女性70例，腹泻发生率为25.7%（45/175），其中早发性腹泻7例（4.0%），迟发性腹泻38例（21.7%）；轻中度腹泻（I~Ⅱ级）36例（20.6%），严重腹泻（Ⅲ~IV级）9例（5.1%）。严重腹泻均为迟发性腹泻，发生于给药后5～14 d。高龄（≥65岁）是腹泻发生的危险因素（P=0.02）；伊立替康联合铂类化疗时严重腹泻发生率为17.0%（8/47），高于FOLFIRI方案（P=0.003）；联合奥沙利铂化疗的严重腹泻率为40%（4/10），高于联合其他铂类，但无统计学差异（P=0.22）；患者性别、烟酒史、原发灶部位、伊立替康剂量、UGT1A1基因多态性对腹泻发生率和发生的严重程度无影响。结论：高龄（≥65岁）患者使用伊立替康为主的化疗方案治疗时发生腹泻的风险较高，伊立替康联合铂类化疗时需警惕严重腹泻的发生。     

UGT1A1基因多态性联合血药浓度监测在伊立替康个体化治疗中的应用

近年来,恶性肿瘤已成为一种发病率较高的慢性病,尤其是结直肠癌的发病率和死亡率呈逐渐上升趋势。目前伊立替康联合5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙方案(FOLFIRI)治疗晚期结直肠癌疗效显著。但由于伊立替康严重的不良反应及明显的个体差异,该方案在临床应用中受到一定限制。伊立替康在体内代谢过程中受多种酶的影响,其中尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1Al(UGT1A1)在伊立替康体内代谢过程中起到核心作用。但随着深入研究,伊立替康及其代谢物的血药浓度在预测伊立替康相关不良反应甚至个体化给药方面与基因多态性检测同样重要。因此,本文就影响伊立替康个体化治疗的因素作一综述。     

UGT1A1基因与伊立替康致结肠癌患者腹泻及中性粒细胞减少的关系分析

目的分析尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1 (UGT1A1)基因与伊立替康致结肠癌患者腹泻及中性粒细胞减少的关系。方法收集我院2017年5月至2018年4月入院治疗的60例结肠癌患者,均采用伊立替康治疗,分析并记录患者化疗中出现的腹泻及中性粒细胞减少情况,采集外周血,提取基因组DNA,测定UGT1A1基因多态性,研究基因型与2种不良反应的关系。结果 60例患者中,UGT1A1*28野生型50例,杂合突变型10例,突变纯合型无;UGT1A1*6野生型38例,杂合突变型20例,突变纯合型2例。UGT1A1*28、UGT1A1*6突变基因型患者腹泻、中性粒细胞减少发生率均高于野生型患者(P<0.05)。单因素分析显示,不同性别、年龄、转移器官数目、UGT1A1基因型、伊立替康剂量的结肠癌患者中,伊立替康致腹泻、中性粒细胞减少0～4级发生情况比较差异有统计学意义(P<0.05);不同ECOG评分者2种不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic分析显示,UGT1A1*28基因型、UGT1A1*6基因型、伊立替康剂量是结肠癌患者伊立替康致腹泻、中性粒细胞减少的独立危险因素。结论结肠癌患者中,UGT1A1基因野生型最为常见,经伊立替康治疗后,UGT1A1*28、UGT1A1*6突变型患者的腹泻及中性粒细胞减少的风险明显增加,可为临床伊立替康不良反应的干预及用药选择提供理论依据。     

伊立替康临床应用的安全性研究

目的 分析伊立替康的主要不良反应及与迟发性腹泻的相关危险因素,提高伊立替康应用的安全性.方法 借助医院合理用药监测系统(PASS系统),回顾性分析2009年1月至6月肿瘤科60例住院忠者使用伊立替康单药或联合化疗患者的资料,对其进行不良反应及安全性分析.同时借助SPSS统计学软件,采用Crosstabs方法,分析患者不同临床和病理参数与不良反应的关系.结果 伊立替康骨髓抑制发生率为75.00%,严重骨髓抑制(Ⅲ度以上)发生率为10.00%;迟发性腹泻发生率为40.00%,严重腹泻(Ⅲ度以上)发生率为10.00%;急性胆碱能综合征发生率为40.00%;恶心呕吐发生率为86.67%.重度恶心呕吐发生率(Ⅲ度以上)为8.33%.高龄是患者发生腹泻的危险因素.结论 伊立替康的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应.因其迟发性腹泻与年龄相关,故对于老年特别是70岁以上患者应用伊立替康时应加强监护,必要时应调整剂量.口服碳酸氢钠和或庆大霉素等可能预防伊立替康的肠毒性.     

伊立替康所致迟发性腹泻的治疗

目的本文将对使用伊立替康药物进行抗肿瘤治疗时发生迟发性腹泻患者给予临床分组研究,从而探讨伊立替康所致迟发性腹泻的临床有效治疗方法,为提高伊立替康所致迟发性腹泻疾病的临床疗效,最终提高肿瘤患者的生活质量以及抗肿瘤效果提供可靠依据。方法研究组伊立替康所致迟发性腹泻患者给与间苯三酚药物治疗;对照组伊立替康所致迟发性腹泻患者给与奥曲肽药物治疗。两组患者在进行上述治疗的同时,均同时给予抗生素治疗,并同时补液以维持体内水分、酸碱度以及电解质平衡,医务人员应指导患者日常饮食以清淡为主,但须保证营养摄入。观察并记录两组患者治疗效果,给予统计学分析,得出结论。结果研究组伊立替康所致迟发性腹泻患者经间苯三酚与奥曲肽联合治疗后,其临床治疗总有效率为85.71%,明显高于对照组伊立替康所致迟发性腹泻患者采用常规治疗方法进行治疗的临床总有效率64.29%,且P<0.05,两组患者治疗效果对比分析具有统计学意义。结论在对伊立替康所致迟发性腹泻患者进行临床治疗时,采用间苯三酚给药措施,能够有效提高患者临床治疗效果,且具有较高的安全性,尤其适用于老人及儿童,在治疗伊立替康所致迟发性腹泻疾病的同时,可间接提高患者抗肿瘤治疗效果,最终提高患者生活质量与生命安全,值得临床推广应用。     

口腔黏膜拭子检测UGT1A1基因多态性并分析其与伊立替康药物不良反应的关系

目的探讨口腔黏膜拭子检测尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)基因多态性的可行性,并分析UGT1A1基因多态性与伊立替康药物不良反应的关系。方法分别收集结直肠癌口腔黏膜和对应的外周血为检测标本共110例,提取标本中的DNA,以焦磷酸测序法检测UGT1A1基因多态性,记录标本对应的患者伊立替康化疗的不良反应,分析不同基因型患者使用伊立替康不良反应的发生率。结果 110例结直肠癌患者口腔黏膜拭子与对应外周血检测UGT1A1基因多态性完全一致。其中UGT1A1*28基因野生型TA6/6共85例(77.3%),杂合突变TA6/7共21例(19.1%),纯合突变TA7/7共4例(3.6%)。UGT1A1*6基因包括野生型G/G 82例(74.5%)、杂合突变G/A 23例(20.9%)、纯合突变A/A 5例(4.5%)。UGT1A1*28基因突变型明显增加3～4级腹泻及粒细胞减少的风险,UGT1A1*6基因突变型增加3级以上腹泻,但与粒细胞减少无显著相关性(P>0.05)。结论口腔黏膜拭子与外周血均可检测UGT1A1基因多态性,二者准确性相当。UGT1A1*28与UGT1A1*6可作为伊立替康相关严重不良反应的预测指标。     

尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶*28基因多态性与FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌毒性的相关性分析

<正>伊立替康(CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗晚期结直肠癌的主要化疗方案之一。CPT-11可能引起重度迟发性腹泻和中性粒细胞减少,在欧美高加索人种应用CPT-11治疗晚期结直肠癌的研究中,3~4级不良反应的发生率为20%左右。由于对不良反应的顾虑,在我国以CPT-11为主的方案长期处于二线应用的地位。尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)是参与CPT-     

基因多态性影响伊立替康疗效及毒性作用的研究进展

伊立替康与氟尿嘧啶、亚叶酸联合用于转移性结肠直肠癌的一线治疗,或用于转移性结直肠癌复发和恶化的治疗,其治疗过程中主要的不良反应为骨髓抑制和迟发型腹泻.伊立替康的体内代谢过程复杂,涉及众多药物代谢酶和药物转运蛋白,如羧酸酯酶、细胞色素P450 3A酶、尿苷二磷酸葡醛酰转移酶、ATP-依赖性转运蛋白,且存在药酶多态性现象,药动学和药效学个体差异大.文中主要综述近年来伊立替康体内代谢酶和膜转运蛋白基因多态性对其疗效及毒性作用影响的研究进展.     

浙江台州地区使用伊立替康人群UGT1A1基因多态性相关性研究

目的 研究浙江台州地区使用伊立替康（CPT-11）人群UGT1A1基因多态性和不良反应的相关性。方法 以使用含CPT-11化疗的132例台州地区汉族肿瘤患者为研究对象,取其外周血提取基因组DNA,进行UGT1A1基因多态性检测。结果 132例以CPT-11为基础化疗方案的台州地区肿瘤患者中UGT1A1*28 TA（6/6）野生型93例（70.45%）,TA（6/7）杂合突变型共36例（27.27%）,TA（7/7）纯合突变型仅3例（2.27%）;UGT1A1*6 G/G野生型共97例（73.48%）,G/A杂合突变型共35例（26.52%）,未找到A/A纯合突变型。UGT1A1*28非野生型（6/7+7/7）患者发生腹泻的概率显著高于野生型患者（P=0.040）。而粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少与UGT1A1*28基因多态性无显著性差异。迟发性腹泻、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少水平与UGT1A1*6基因多态性无显著性差异。结论 浙江台州地区UGT1A1基因突变频率较高,TA（6/6）野生型人群相比TA（6/7）和TA（7/7）,CPT-11使用后的腹泻风险增加。建议浙江台州地区肿瘤患者使用CPT-11化疗前进行UGT1A1基因多态性检测,以预测患者对CPT-11的耐受性,保证化疗的顺利进行。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性分析

目的：研究本院肿瘤患者UGT1A1基因多态性分布,探讨UGT1A1基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性。方法：回顾性分析2016~2018年就诊于本院并接受伊立替康治疗的肿瘤患者UGT1A1基因多态性分布,分析用药后不良反应发生情况,比较不同基因型之间的差异。结果：共计76例肿瘤患者被纳入分析。76例患者均行UGT1A1*28基因检测（突变比率23.68%）,其中有45例患者同时行UGT1A1*6基因检测（突变比率24.44%）。UGT1A1*28基因突变患者发生Ⅲ~Ⅳ度白细胞减少的风险显著高于野生型（OR=10.79,95% CI：1.24~93.86, P=0.016）。伊立替康化疗引起的其他不良反应,包括血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻、肝损伤在本研究中未显示出与UGT1A1基因型的显著相关性（P>0.05）。结论：UGT1A1*28基因多态性与伊立替康引起的严重白细胞减少相关。     

尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性研究

目的探讨尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A（UGT1A）基因多态性与抗肿瘤药伊立替康所致不良反应的相关性,为肿瘤患者个体化用药提供参考。方法研究对象为233名健康志愿者和196例应用伊立替康治疗的肿瘤患者。健康志愿者中男性169名,女性64名;平均年龄（25±5）岁。肿瘤患者中肠癌92例,宫颈癌45例,卵巢上皮细胞癌 59例;男性54例,女性142例;平均年龄（61±19）岁。采用焦磷酸测序法对2组受试者进行UGT1A1＊6、UGT1A1＊28、UGT1A3＊1、UGT1A3＊2、UGT1A3＊3、UGT1A3＊4 和UGT1A9＊22基因多态性检测,比较2组受试者UGT1A基因型突变频率,比较不同UGT1A基因型患者迟发性腹泻和白细胞和/或中性粒细胞减少发生率,采用Logistic 回归方法分析伊立替康致不良反应的危险因素,结果以相对危险度（OR）及95%置信区间表示。结果肿瘤患者UGT1A3＊2基因型突变频率明显低于健康志愿者（50.3%比68.5%,P=0.014）,而UGT1A3＊3基因型突变频率明显高于健康志愿者（26.0%比6.2%, P=0.001）。196例肿瘤患者Ⅱ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为48.5%（95例）,Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为11.2%（22例）;Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为49.0%（96例）。UGT1A1＊28位点野生型纯合子（WW）基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率均明显低于突变型杂合子（WM）＋突变型纯合子（MM）基因型携带者［Ⅱ～Ⅳ度：40.4%（57/141）比69.1%（38/55）,P=0.006;Ⅲ～Ⅳ度：5.7%（8/141）比25.5%（14/55）,P=0.001］;UGT1A9＊22位点WW基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度迟发型腹泻发生率明显低于WM＋MM基因型携带者［26.2%（17/65）比47.6%（40/84）,P=0.006;26.2%（17/65）比51.1%（24/47）, P=0.0057］,未发现不同基因型患者之间Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率差异存在统计学意义。Logistic回归分析显示UGT1A基因型与迟发性腹泻的发生相关（OR=5.657,95%置信区间为4.782～7.245,P=0.039）。结论UGT1A1＊ 28 和UGT1A9＊ 22基因多态性可增加伊立替康所致迟发性腹泻的风险。     

替吉奥联合伊立替康一线治疗晚期结直肠癌的前瞻性临床观察

目的：观察替吉奥联合伊立替康一线治疗术后复发或转移的晚期结直肠癌的疗效和安全性。方法：42例无手术指征的晚期结直肠癌患者,未接受姑息化疗,接受以下方案作为一线化疗：替吉奥40mg/m2,2次/d,口服,d1～d9;伊立替康180mg/m2,静脉滴注, d1;14d为1个周期（IRIS方案）。对患者进行密切观察和随访。结果：有40例可评价疗效,中位化疗周期数8（4～12）,部分缓解14例,稳定22例,疾病进展4例,有效率为45.0%,疾病控制率为90%。中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（1.5～10.0个月）。主要毒副作用有皮肤色素沉着、消化道反应和骨髓抑制,多为I～II度,III度以上毒性发生率为7.1%,无治疗相关性死亡。结论：替吉奥联合伊立替康一线治疗晚期结直肠癌,应用方便,近期疗效与目前标准方案相当,毒副反应可耐受。     

UGT1A1*6 基因多态性与IP 方案治疗广泛期小细胞肺癌患者临床疗效和毒副反应的相关性分析

目的：探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1＊6（UGT1A1＊6）基因多态性与IP方案治疗的广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者临床疗效和毒副反应的相关性。方法选择2010年3月至2013年4月我院应用IP方案治疗的46例ED-SCLC患者,化疗前采全血提取基因组DNA,PCR法扩增目的基因片段,焦磷酸测序法测定UGT1A1＊6的基因多态性,化疗过程中观察并分析患者的临床疗效及不良反应的发生情况,探讨UGT1A1＊6基因多态性与不良反应和疗效之间的关系。结果46例患者中,UGT1A1＊6位点野生型G/G 34例（73％）,杂合突变型G/A 8例（17％）,纯合突变型A/A 4例（8％）。化疗期间,突变杂合型（G/A）及纯合突变型（A/A）患者3-4级腹泻和中性粒细胞减少的发生率明显高于UGT1A1野生型（G/G）（P〈0.05）,UGT1A1＊6各种基因型之间血小板减少的发生率比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论 UGT1A1＊6基因多态性与IP方案治疗ED-SCLC发生严重的腹泻和中性粒细胞减少有关,但与其临床疗效无关。     

替吉奥联合伊立替康治疗FOLFOX耐药的晚期结直肠癌的临床研究

目的评价替吉奥（S-1）联合伊立替康（CPT-11）治疗FOLFOX耐药的晚期结直肠癌患者的临床疗效和不良反应。方法选择对FOLFOX方案耐药的有可评价病灶的晚期结直肠癌患者144例,将其随机分为实验组（72例）和对照组（72例）。实验组给予替吉奥联合伊立替康（IRIS）方案,对照组给予伊立替康联合亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案。每2个周期评价疗效及不良反应发生情况。结果 144例患者均可评价疗效,实验组和对照组的CBR分别为54.17%和50.00%,RR分别为19.4%和12.86%,PFS分别为6.8和5.1个月。两组间PFS的差异有统计学意义（P〈0.05）。两组患者主要Ⅲ/Ⅳ度不良反应（血液学毒性、腹泻、手足综合症）的发生率比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论替吉奥联合伊立替康治疗FOLFOX耐药的晚期结直肠癌患者,其中位无进展期高于FOLFIRI方案,而毒副反应严重程度无显著差异,可作为转移性结直肠癌晚期二线化疗的一种新的选择。     

Severe toxicities after irinotecan-based chemotherapy in a patient with lung cancer: a homozygote for the SLCO1B1*15 allele

Irinotecan is used widely in the treatment of several malignancies, but unpredictable severe toxicities such as myelosuppression and delayed-type diarrhea are sometimes experienced. Polymorphism of the UGT1A1 gene is one of the likely reasons for interindividual differences in irinotecan pharmacokinetics and severe toxicity. Also, polymorphic organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1, SLCO1B1) is reported to be involved in the hepatocellular uptake of SN-38. A 61-year-old man with lung cancer developed severe toxicities, including grade 3 diarrhea, grade 4 leukopenia, and grade 4 neutropenia, after the first cycle of irinotecan (60 mg/m) plus cisplatin chemotherapy. The irinotecan and SN-38 areas under the concentration-time curve from time zero to infinity in this patient were 43% and 87% higher than the corresponding mean values for 10 other patients with lung cancer treated with irinotecan (60-100 mg/m) normalized for the dose of irinotecan. Analysis of genetic variants in genes encoding the drug-metabolizing enzyme (UGT1A1) and transporter (SLCO1B1) involving irinotecan disposition revealed that this patient was homozygous for the SLCO1B1*15 allele, which may result in severe toxicities attributable to the extensive accumulation of SN-38. Screening of SLCO1B1*15 is suggested to be useful in irinotecan chemotherapy to avoid unpredicted severe toxicity, although the homozygous genotype is rare among the Japanese.     

UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性及其与伊立替康化疗不良反应的关系

目的 研究中国进展期胃肠道肿瘤患者UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的基因多态性及其与伊立替康化疗不良反应的发生率和严重程度的关系.方法 利用聚合酶链反应-连接酶检测反应（PCR-LDR）等方法对202例进展期胃肠道肿瘤患者进行UGT1A1基因多态性检测.所有患者均采用含伊立替康方案化疗,观察并记录化疗中出现的不良反应情况,比较不同基因型患者使用伊立替康后不良反应发生率的差异.结果 202例患者中UGT1A1野生型TA6/TA6 156例（77.2％）;杂合突变型TA6/TA744例（21.8％）,纯合突变型TA7/TA7 2例（1.0％）.3～4度不良反应的情况：腹泻27例（13.4％）、白细胞减少19例（9.4％）,TA6/TA6与TA6/TA7基因型患者出现3级以上腹泻、白细胞减少与1～2级之间差异无统计学意义（P＞0.05）.TA7/TA7基因型患者出现3级以上腹泻100％,白细胞减少50％.结论 用伊立替康化疗前行UGT1A1基因多态性检测可以筛查高危人群,预测伊立替康的严重不良反应,以指导临床用药.     

1例伊立替康致迟发性腹泻的病例分析

摘 要 目的： 探讨1例伊立替康导致的迟发性腹泻。方法: 分析导致患者发生迟发性腹泻的原因,机制,遗传因素和治疗。结果: 迟发性腹泻是伊立替康的剂量限制性毒性,与其代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）的细胞毒性有关。基因多态性是伊立替康相关迟发性腹泻的重要因素之一。该患者腹泻的治疗方案安全有效,临床药师在治疗过程中发挥了重要作用。结论:加强伊立替康用药患者的药学监护十分重要。