伊立替康联合替吉奥方案化疗致严重迟发性腹泻1例分析

目的分析伊立替康联合替吉奥方案化疗致1例尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1野生型患者严重迟发性腹泻。方法分析该患者接受伊立替康联合替吉奥方案化疗后发生迟发性腹泻的诊疗过程并进行文献印证。结果严重迟发性腹泻可能由伊立替康联合替吉奥方案化疗所致,与患者体内伊立替康转运体的基因多态性、联合使用替吉奥等相关。结论尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1野生型患者使用伊立替康联合替吉奥方案化疗时不能忽视严重迟发性腹泻发生的可能。     

UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性及其与伊立替康化疗不良反应的关系

目的 研究中国进展期胃肠道肿瘤患者UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的基因多态性及其与伊立替康化疗不良反应的发生率和严重程度的关系.方法 利用聚合酶链反应-连接酶检测反应（PCR-LDR）等方法对202例进展期胃肠道肿瘤患者进行UGT1A1基因多态性检测.所有患者均采用含伊立替康方案化疗,观察并记录化疗中出现的不良反应情况,比较不同基因型患者使用伊立替康后不良反应发生率的差异.结果 202例患者中UGT1A1野生型TA6/TA6 156例（77.2％）;杂合突变型TA6/TA744例（21.8％）,纯合突变型TA7/TA7 2例（1.0％）.3～4度不良反应的情况：腹泻27例（13.4％）、白细胞减少19例（9.4％）,TA6/TA6与TA6/TA7基因型患者出现3级以上腹泻、白细胞减少与1～2级之间差异无统计学意义（P＞0.05）.TA7/TA7基因型患者出现3级以上腹泻100％,白细胞减少50％.结论 用伊立替康化疗前行UGT1A1基因多态性检测可以筛查高危人群,预测伊立替康的严重不良反应,以指导临床用药.     

UGT1A1基因与伊立替康致结肠癌患者腹泻及中性粒细胞减少的关系分析

目的分析尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1 (UGT1A1)基因与伊立替康致结肠癌患者腹泻及中性粒细胞减少的关系。方法收集我院2017年5月至2018年4月入院治疗的60例结肠癌患者,均采用伊立替康治疗,分析并记录患者化疗中出现的腹泻及中性粒细胞减少情况,采集外周血,提取基因组DNA,测定UGT1A1基因多态性,研究基因型与2种不良反应的关系。结果 60例患者中,UGT1A1*28野生型50例,杂合突变型10例,突变纯合型无;UGT1A1*6野生型38例,杂合突变型20例,突变纯合型2例。UGT1A1*28、UGT1A1*6突变基因型患者腹泻、中性粒细胞减少发生率均高于野生型患者(P<0.05)。单因素分析显示,不同性别、年龄、转移器官数目、UGT1A1基因型、伊立替康剂量的结肠癌患者中,伊立替康致腹泻、中性粒细胞减少0～4级发生情况比较差异有统计学意义(P<0.05);不同ECOG评分者2种不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic分析显示,UGT1A1*28基因型、UGT1A1*6基因型、伊立替康剂量是结肠癌患者伊立替康致腹泻、中性粒细胞减少的独立危险因素。结论结肠癌患者中,UGT1A1基因野生型最为常见,经伊立替康治疗后,UGT1A1*28、UGT1A1*6突变型患者的腹泻及中性粒细胞减少的风险明显增加,可为临床伊立替康不良反应的干预及用药选择提供理论依据。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性分析

目的：研究本院肿瘤患者UGT1A1基因多态性分布,探讨UGT1A1基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性。方法：回顾性分析2016~2018年就诊于本院并接受伊立替康治疗的肿瘤患者UGT1A1基因多态性分布,分析用药后不良反应发生情况,比较不同基因型之间的差异。结果：共计76例肿瘤患者被纳入分析。76例患者均行UGT1A1*28基因检测（突变比率23.68%）,其中有45例患者同时行UGT1A1*6基因检测（突变比率24.44%）。UGT1A1*28基因突变患者发生Ⅲ~Ⅳ度白细胞减少的风险显著高于野生型（OR=10.79,95% CI：1.24~93.86, P=0.016）。伊立替康化疗引起的其他不良反应,包括血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻、肝损伤在本研究中未显示出与UGT1A1基因型的显著相关性（P>0.05）。结论：UGT1A1*28基因多态性与伊立替康引起的严重白细胞减少相关。     

尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性研究

目的探讨尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A（UGT1A）基因多态性与抗肿瘤药伊立替康所致不良反应的相关性,为肿瘤患者个体化用药提供参考。方法研究对象为233名健康志愿者和196例应用伊立替康治疗的肿瘤患者。健康志愿者中男性169名,女性64名;平均年龄（25±5）岁。肿瘤患者中肠癌92例,宫颈癌45例,卵巢上皮细胞癌 59例;男性54例,女性142例;平均年龄（61±19）岁。采用焦磷酸测序法对2组受试者进行UGT1A1＊6、UGT1A1＊28、UGT1A3＊1、UGT1A3＊2、UGT1A3＊3、UGT1A3＊4 和UGT1A9＊22基因多态性检测,比较2组受试者UGT1A基因型突变频率,比较不同UGT1A基因型患者迟发性腹泻和白细胞和/或中性粒细胞减少发生率,采用Logistic 回归方法分析伊立替康致不良反应的危险因素,结果以相对危险度（OR）及95%置信区间表示。结果肿瘤患者UGT1A3＊2基因型突变频率明显低于健康志愿者（50.3%比68.5%,P=0.014）,而UGT1A3＊3基因型突变频率明显高于健康志愿者（26.0%比6.2%, P=0.001）。196例肿瘤患者Ⅱ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为48.5%（95例）,Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为11.2%（22例）;Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为49.0%（96例）。UGT1A1＊28位点野生型纯合子（WW）基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率均明显低于突变型杂合子（WM）＋突变型纯合子（MM）基因型携带者［Ⅱ～Ⅳ度：40.4%（57/141）比69.1%（38/55）,P=0.006;Ⅲ～Ⅳ度：5.7%（8/141）比25.5%（14/55）,P=0.001］;UGT1A9＊22位点WW基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度迟发型腹泻发生率明显低于WM＋MM基因型携带者［26.2%（17/65）比47.6%（40/84）,P=0.006;26.2%（17/65）比51.1%（24/47）, P=0.0057］,未发现不同基因型患者之间Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率差异存在统计学意义。Logistic回归分析显示UGT1A基因型与迟发性腹泻的发生相关（OR=5.657,95%置信区间为4.782～7.245,P=0.039）。结论UGT1A1＊ 28 和UGT1A9＊ 22基因多态性可增加伊立替康所致迟发性腹泻的风险。     

含伊立替康方案二线治疗35例晚期食管癌的临床观察

目的观察含伊立替康的联合化疗方案在晚期食管癌二线治疗中的临床疗效及毒性反应。方法 35例既往经紫杉醇联合铂类一线化疗无效或进展的晚期食管癌患者,二线化疗使用伊立替康＋顺铂方案20例（伊立替康180mg/m^2静滴第1天,顺铂50mg/m^2静滴第2天）;使用伊立替康＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙（FOLFIRI）方案15例（伊立替康180mg/m^2静滴第1天,氟尿嘧啶2 400mg/m^2持续静滴46h,亚叶酸钙400mg/m^2静滴第1天）,均为双周化疗方案。结果完全缓解（CR）0例,部分缓解（PR）8例,稳定（SD）12例,进展（PD）15例,有效率为22.8%,疾病控制率为57.1%,中位无进展生存期（PFS）2.7个月,中位总生存期（OS）7.3个月。主要毒副反应为血液学毒性及恶心呕吐、腹泻,全组无毒性相关死亡。结论含伊立替康的联合化疗方案作为晚期食管癌的二线治疗方案安全有效,毒副反应可耐受,值得在临床上进一步观察及研究。     

伊立替康不良反应与UGT1A1基因多态性关系的研究

目的:研究应用伊立替康化疗的患者不良反应的发生率及严重程度与UGT1A1基因启动子区多态性的关系。方法:选择56例我院晚期胃肠道肿瘤和小细胞肺癌患者,使用含伊立替康的方案化疗,观察并记录患者化疗中出现的不良反应;外周血中抽提基因组DNA,测定UGT1A1基因多态性,分析基因型与不良反应的关系。结果:42例患者(75.0%)UGT1A1*28为野生型TA6/6;13例患者(23.2%)为杂合突变型TA6/7;1例患者(1.8%)为纯合突变型TA7/7;UGT1A1*6野生型有44例(78.6%),杂合突变型有10例(17.9%),纯合突变型有2例(3.6%)。UGT1A1*28野生型、突变型患者发生Ⅲ度以上白细胞和/或中性粒细胞减少者分别为6、3例(14.3%vs.21.4%,P>0.01),其中纯和突变型患者发生Ⅲ度以上白细胞和/或中性粒细胞减少者为1例(100%);发生Ⅲ度以上腹泻者分别为6、2例(14.3%vs.14.3%,P>0.01),其中纯和突变型患者发生Ⅲ度以上腹泻为1例(100%)。UGT1A1*6野生型、突变型患者发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少者分别为3、8例(6.8%vs.66.6%,P<0.01),发生Ⅲ度以上腹泻者分别为2、7例(4.5%vs.58.3%,P<0.01)。结论:晚期胃肠道肿瘤和小细胞肺癌患者中,UGT1A1基因野生型最为常见,杂合突变型次之,而纯合突变型很少见。TA7/7纯合突变型患者应用伊立替康化疗发生Ⅲ度以上白细胞和/或中性粒细胞减少和腹泻的风险增加,而TA6/7杂合突变型与TA6/6野生型相似,并不增加患者发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险。UGT1A1*6突变型应用伊立替康化疗发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险较野生型明显增加。     

伊立替康临床应用的安全性研究

目的 分析伊立替康的主要不良反应及与迟发性腹泻的相关危险因素,提高伊立替康应用的安全性.方法 借助医院合理用药监测系统(PASS系统),回顾性分析2009年1月至6月肿瘤科60例住院忠者使用伊立替康单药或联合化疗患者的资料,对其进行不良反应及安全性分析.同时借助SPSS统计学软件,采用Crosstabs方法,分析患者不同临床和病理参数与不良反应的关系.结果 伊立替康骨髓抑制发生率为75.00%,严重骨髓抑制(Ⅲ度以上)发生率为10.00%;迟发性腹泻发生率为40.00%,严重腹泻(Ⅲ度以上)发生率为10.00%;急性胆碱能综合征发生率为40.00%;恶心呕吐发生率为86.67%.重度恶心呕吐发生率(Ⅲ度以上)为8.33%.高龄是患者发生腹泻的危险因素.结论 伊立替康的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应.因其迟发性腹泻与年龄相关,故对于老年特别是70岁以上患者应用伊立替康时应加强监护,必要时应调整剂量.口服碳酸氢钠和或庆大霉素等可能预防伊立替康的肠毒性.     

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌毒性和疗效的关系

目的：探讨UGT1A1＊28/＊6基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的关系。方法：选取2011年6月–2013年6月在我科治疗的晚期结直肠癌患者,共计102例,对其进行UGT1A1＊28/＊6基因检测,随访记录患者行伊立替康化疗后的不良反应和近期疗效,比较不同基因型患者之间有无差异。结果：不同UGT1A1＊28/＊6基因型患者中3~4级中性粒细胞减少和迟发性腹泻发生率无显著差异。联合UGT1A1＊28和＊6两位点分析,野生型、单点变异型和双点变异型患者中3~4级中性粒细胞减少发生率逐渐升高,三者有显著差异且升高趋势有统计学意义（4.3%、17.4%、57.1%,P=0.005,趋势检验P=0.002）。UGT1A1＊28基因型对治疗有效率（RR）和疾病控制率（DCR）无显著影响,但UGT1A1＊6基因突变者较野生型者RR、DCR均明显降低（P=0.023,P=0.032）。联合两位点分析,野生型、单点变异型和双点变异型患者RR、DCR均有显著差异（P=0.002,P=0.008）,且DCR降低趋势有统计学意义（95.7%、73.9%、42.9%,趋势检验P=0.001）。结论：在预测伊立替康毒性及疗效时,联合检测UGT1A1＊28/＊6两位点基因较单独检测一个位点更有价值。     

口腔黏膜拭子检测UGT1A1基因多态性并分析其与伊立替康药物不良反应的关系

目的探讨口腔黏膜拭子检测尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)基因多态性的可行性,并分析UGT1A1基因多态性与伊立替康药物不良反应的关系。方法分别收集结直肠癌口腔黏膜和对应的外周血为检测标本共110例,提取标本中的DNA,以焦磷酸测序法检测UGT1A1基因多态性,记录标本对应的患者伊立替康化疗的不良反应,分析不同基因型患者使用伊立替康不良反应的发生率。结果 110例结直肠癌患者口腔黏膜拭子与对应外周血检测UGT1A1基因多态性完全一致。其中UGT1A1*28基因野生型TA6/6共85例(77.3%),杂合突变TA6/7共21例(19.1%),纯合突变TA7/7共4例(3.6%)。UGT1A1*6基因包括野生型G/G 82例(74.5%)、杂合突变G/A 23例(20.9%)、纯合突变A/A 5例(4.5%)。UGT1A1*28基因突变型明显增加3～4级腹泻及粒细胞减少的风险,UGT1A1*6基因突变型增加3级以上腹泻,但与粒细胞减少无显著相关性(P>0.05)。结论口腔黏膜拭子与外周血均可检测UGT1A1基因多态性,二者准确性相当。UGT1A1*28与UGT1A1*6可作为伊立替康相关严重不良反应的预测指标。     

盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展

目的综述伊立替康致迟发性腹泻发生机制以及预防和治疗药物的研究进展。方法检索PUBMED和中国知网2001-2011年国内外相关文献,对伊立替康致迟发性腹泻进行分析。结果伊立替康体内代谢过程受多种代谢酶、基因、蛋白的影响,多种药物对迟发性腹泻有不用程度的治疗作用。结论了解伊立替康致迟发性腹泻的机制,可进一步提高该药的临床有效性和安全性。     

浙江台州地区使用伊立替康人群UGT1A1基因多态性相关性研究

目的 研究浙江台州地区使用伊立替康（CPT-11）人群UGT1A1基因多态性和不良反应的相关性。方法 以使用含CPT-11化疗的132例台州地区汉族肿瘤患者为研究对象,取其外周血提取基因组DNA,进行UGT1A1基因多态性检测。结果 132例以CPT-11为基础化疗方案的台州地区肿瘤患者中UGT1A1*28 TA（6/6）野生型93例（70.45%）,TA（6/7）杂合突变型共36例（27.27%）,TA（7/7）纯合突变型仅3例（2.27%）;UGT1A1*6 G/G野生型共97例（73.48%）,G/A杂合突变型共35例（26.52%）,未找到A/A纯合突变型。UGT1A1*28非野生型（6/7+7/7）患者发生腹泻的概率显著高于野生型患者（P=0.040）。而粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少与UGT1A1*28基因多态性无显著性差异。迟发性腹泻、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少水平与UGT1A1*6基因多态性无显著性差异。结论 浙江台州地区UGT1A1基因突变频率较高,TA（6/6）野生型人群相比TA（6/7）和TA（7/7）,CPT-11使用后的腹泻风险增加。建议浙江台州地区肿瘤患者使用CPT-11化疗前进行UGT1A1基因多态性检测,以预测患者对CPT-11的耐受性,保证化疗的顺利进行。     

25例伊立替康治疗晚期肠癌致不良反应的分析

目的研究化疗药物伊立替康致不良反应的相关危险因素,提高伊立替康的临床应用安全性,扩大其临床应用范围。方法收集2011～12月至2012～10月我院肿瘤科联合伊立替康方案化疗的大肠癌患者,对其不良反应进行分析。利用SPSS17.0统计软件进行Fisher精确检验,分析患者不同临床参数与不良反应的关系。结果消化道反应总发生率为72%,骨髓抑制总发生率为56%,严重的Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性12%,迟发型腹泻总发生率为40%,较严重的Ⅲ度发生率为4%,无严重的Ⅳ度腹泻,占腹泻总发生率的10%。急性胆碱能发生率为16%。腹泻的危险因素为具有长期吸烟饮酒史。结论伊立体康的不良反应较为常见,而严重的骨髓抑制和迟发型腹泻(Ⅲ～Ⅳ度)发生率较低。发生腹泻的时间大约在用药后4～6天。具有长期吸烟饮酒史的患者发生腹泻的风险较高,对于这部分患者应加强戒烟戒酒的宣传,继而达到用药安全性。     

Severe toxicities after irinotecan-based chemotherapy in a patient with lung cancer: a homozygote for the SLCO1B1*15 allele

Irinotecan is used widely in the treatment of several malignancies, but unpredictable severe toxicities such as myelosuppression and delayed-type diarrhea are sometimes experienced. Polymorphism of the UGT1A1 gene is one of the likely reasons for interindividual differences in irinotecan pharmacokinetics and severe toxicity. Also, polymorphic organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1, SLCO1B1) is reported to be involved in the hepatocellular uptake of SN-38. A 61-year-old man with lung cancer developed severe toxicities, including grade 3 diarrhea, grade 4 leukopenia, and grade 4 neutropenia, after the first cycle of irinotecan (60 mg/m) plus cisplatin chemotherapy. The irinotecan and SN-38 areas under the concentration-time curve from time zero to infinity in this patient were 43% and 87% higher than the corresponding mean values for 10 other patients with lung cancer treated with irinotecan (60-100 mg/m) normalized for the dose of irinotecan. Analysis of genetic variants in genes encoding the drug-metabolizing enzyme (UGT1A1) and transporter (SLCO1B1) involving irinotecan disposition revealed that this patient was homozygous for the SLCO1B1*15 allele, which may result in severe toxicities attributable to the extensive accumulation of SN-38. Screening of SLCO1B1*15 is suggested to be useful in irinotecan chemotherapy to avoid unpredicted severe toxicity, although the homozygous genotype is rare among the Japanese.     

UGT1A1*6 基因多态性与IP 方案治疗广泛期小细胞肺癌患者临床疗效和毒副反应的相关性分析

目的：探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1＊6（UGT1A1＊6）基因多态性与IP方案治疗的广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者临床疗效和毒副反应的相关性。方法选择2010年3月至2013年4月我院应用IP方案治疗的46例ED-SCLC患者,化疗前采全血提取基因组DNA,PCR法扩增目的基因片段,焦磷酸测序法测定UGT1A1＊6的基因多态性,化疗过程中观察并分析患者的临床疗效及不良反应的发生情况,探讨UGT1A1＊6基因多态性与不良反应和疗效之间的关系。结果46例患者中,UGT1A1＊6位点野生型G/G 34例（73％）,杂合突变型G/A 8例（17％）,纯合突变型A/A 4例（8％）。化疗期间,突变杂合型（G/A）及纯合突变型（A/A）患者3-4级腹泻和中性粒细胞减少的发生率明显高于UGT1A1野生型（G/G）（P〈0.05）,UGT1A1＊6各种基因型之间血小板减少的发生率比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论 UGT1A1＊6基因多态性与IP方案治疗ED-SCLC发生严重的腹泻和中性粒细胞减少有关,但与其临床疗效无关。