脂联素与慢性丙型肝炎的关系研究进展

脂联素是所有脂肪细胞因子中惟一的负性调节激素,具有降糖、增加胰岛素敏感性和抗炎等作用。脂联素的这些效应必须通过其受体AdipoRl和AdipoR2介导来完成。脂联素可能通过抑制转化生长因子β、肿瘤坏死因子α等的作用及减少α平滑肌肌动蛋白的表达等机制维持肝星形细胞(HSC)静息状态、抑制HSC的活化及其增殖与迁移,并促进活化HSC凋亡,从而抑制肝纤维化发生、发展。脂联素与慢性丙型肝炎的病毒复制水平与基因型相关,对脂联素及慢性丙型肝炎关系的研究可为慢性丙型肝炎诊治提供新的思路。     

秋水仙碱抑制肝星状细胞活化与抗肝纤维化的作用

目的观察秋水仙碱抗肝纤维化作用中活化肝星状细胞(HSC)的数量、分布、凋亡等的变化,从而探讨其作用机制。方法四氯化碳诱导发生肝纤维化的同时给予秋水仙碱,8周后检测ALT,AST,HA,PC-Ⅲ,TGF-β,TNF-α等指标;观察肝脏病理改变并评估肝纤维化程度;观察肝内活化HSC数量及分布;双染色了解HSC凋亡情况。结果秋水仙碱可以明显降低肝纤维化时异常升高的血清指标(P<0.05),减轻肝纤维化程度(P<0.05),减少活化HSC数量(P<0.05),可增加HSC的凋亡但无统计学意义(P>0.05)。结论秋水仙碱抑制活化HSC的活化、增殖,可能是其抗肝纤维化作用机制之一。     

肝星状细胞凋亡与线粒体

肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)活化增殖是形成肝纤维化的主要因素.活化的HSC转分化为肌纤维母细胞样细胞表型,产生大量胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix, ECM)成分,同时活化的HSC表达金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1, TIMP-1)、金属蛋白酶组织抑制因子-2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2, TIMP-2)以及转化生长因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)等阻碍ECM的降解,加重肝纤维化的程度.     

苦参与茯苓对肝纤维化的作用及机制的研究

目的研究苦参、茯苓两种中药抗肝纤维化的作用及其机制。方法以生理盐水作为对照,将苦参和茯苓两种中药用于大鼠肝纤维化模型和大鼠肝星状细胞(HSC)。观察肝组织形态变化;检测血透明质酸酶、Ⅳ型胶原含量;MTT法检测HSC细胞增殖抑制率;免疫组化法检测基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)、转化生长因子(TGF)β1、血小板衍生生长因子(PDGF)的表达。结果与对照组比较,中药处理组的HSC细胞增殖抑制率升高(P0.05);血清透明质酸、Ⅳ型胶原含量减少(P0.05);肝组织TIMP-1、TGFβ1及PDGF的表达均减少(P0.05)。结论两种中药均能减缓大鼠肝纤维化的发生,其机制可能与这些中药能下调TGFβ1及PDGF表达、抑制HSC增殖活化、促进细胞外基质降解、减少肝纤维结缔组织沉积有关。     

青蒿琥酯对肝纤维化相关分子机制的影响研究进展

肝纤维化是各种慢性肝炎发展为肝硬化必经的病理阶段,同时也是向肝癌发展的中间环节。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生、发展的关键细胞,抑制HSC的活化与增殖是预防和治疗肝纤维化的主要策略之一。青蒿琥酯是青蒿素的衍生物,其具有抗肝纤维化、肝硬化和肝癌的作用,能够使活化的HSC发生凋亡,促凋亡机制是通过抑制细胞外基质的产生以及激活或抑制一些信号通路从而发生一定的级联效应。目前青蒿琥酯可作用于HSC中的信号通路有:转化生长因子β_1/Smad、核因子κB、Wnt/β-catenin及肿瘤坏死因子α介导的信号通路等。     

抗纤软肝冲剂药物血清对肝星状细胞自分泌转化生长因子β1及其基因表达的影响

目的 从细胞分子水平研究抗纤软肝冲剂对肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)表达转化生长因子β1(transforming growth factor βl,TGFβ1)的影响。方法 抗纤软肝冲剂药物血清温育传一代HSC,以生理盐水和秋水仙碱为对照,免疫细胞化学染色、图像分析半定量TGFβ1的蛋白合成;半定量RT-PCR法检测TGFβ1的mRNA表达量。结果 抗纤软肝冲剂能明显抑制HSC的自分泌TGFβl及其mRNA表达(P<0.01)。结论 抗纤软肝冲剂能抑制HSC的TGFβI的基因和蛋白表达,阻断其自分泌放大活化效应,这可能是该方抗肝纤维化的细胞分子学机制之一。     

脂联素对非酒精性脂肪性肝炎的作用及其机制

目的 探讨脂联素对非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)的治疗作用及其机制.方法 给予NASH大鼠5周脂联素治疗后,取血液及肝脏标本进行肝湿质量、肝三酰甘油(triglyceride,TG)含量及血清学相关指标检测,天狼星红-苦味酸染色法观察肝组织病理形态学变化.同时检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及肝组织TNF-α mRNA表达水平;α-平滑肌肌动蛋白(α-Smooth muscle actin,α-SMA)免疫组织化学染色用以观察脂联素对肝组织肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)活化的影响.结果 给予脂联素治疗后,NASH大鼠肝湿质量、肝脏TG值与模型组比较显著降低(P<0.05),血清学指标天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、TG、总胆固醇、透明质酸、血糖、胰岛素等显著改善,脂肪肝Brunt分级有显著降低(P<0.05);血清TNF-α水平及肝组织TNF-α mRNA表达显著降低(P<0.05),α-SMA免疫组织化学染色显著降低(P<0.05).结论 脂联素可通过改善胰岛素抵抗、抑制炎性因子TNF-α表达和HSC活化等多个途径治疗NASH.     

丹参素对转化生长因子β1刺激肝星状细胞信号传导的影响

目的:探讨丹参素对转化生长因子β1(Transformation growth factor,TGFβ1)刺激大鼠肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)信号传导通路的影响.方法:体外分离、培养大鼠肝HSC,检测丹参素(O.062 5～0.2500 mmol/L)对TGFβ1促进HSC活化、HSC表达α-SMA和HSC表达Smad2、Smad3、Smad7 mRNA的影响.结果:丹参素(0.062 5-0.250 0 mmol/L)对TGFβ1引起的HSC增殖具有明显的抑制作用,并呈剂量依赖性(P相似文献   

β-胡萝卜素对肝纤维化大鼠肝组织α-平滑肌肌动蛋白和转化生长因子-β_1表达的影响

目的探讨β-胡萝卜素对肝纤维化大鼠肝组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的影响。方法将48只大鼠随机分为对照组、肝纤维化模型组和肝纤维化β-胡萝卜素干预组,SABC法免疫组织化学染色显示α-SMA及TGF-β1,HE染色显示肝的显微结构,透射电镜观察肝超微结构。结果肝纤维化模型组、对照组和β-胡萝卜素干预组α-SMA和TGF-β1表达的平均灰度值比较均有显著性差异(P<0.01)。电镜结果显示,对照组肝星形细胞内充满脂滴,其周围无明显胶原纤维沉积;肝纤维化组肝星形细胞内的脂滴较对照组减少;肝纤维化β-胡萝卜素干预组肝星形细胞内脂滴的量介于对照组与肝纤维化组之间。结论β-胡萝卜素抑制α-SMA和TGF-β1的表达,能降低由CC l4诱导的大鼠肝纤维化的程度,其作用途径与抑制肝脏星形细胞中的脂滴丢失有关。     

非对称二甲基精氨酸对肝星状细胞的激活作用及其机制

目的:研究内源性一氧化氮合酶抑制物非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)对肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)活化的影响及其机制.方法:原代分离和培养SD大鼠HSC细胞,加入不同浓度的ADMA(1,3或10 μmol/L)孵育12至48 h.细胞组织化学检测α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达;酶联免疫吸附试验测定Ⅰ型胶原的合成;逆转录PCR检测HSC转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)mRNA水平;荧光发光法检测细胞内氧自由基(reactive oxidant species,ROS)生成;凝胶电泳迁移率试验检测核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)活性.结果:ADMA能呈浓度和时间依赖性上调HSC TGF-β1 mRNA水平,增加α-SMA阳性细胞数和促进Ⅰ型胶原的合成.同时,ADMA能显著增加细胞内ROS生成和诱导NF-κB活化,而预处理抗氧化剂四氧化吡咯二硫代氨基甲酸酯能抑制ADMA(10 μmol/L)诱导的NF-κB活化和TGF-β1 mRNA水平上调.结论:ADMA能诱导HSC的激活(包括收缩和分泌功能),其作用与激活细胞内ROS-NF-κB途径,上调TGF-β1表达有关.因此,ADMA可能是一种新的HSC功能调节因子,在肝纤维化的发生发展中起重要作用.     

靶向结缔组织生长因子的siRNA对于肝星状细胞介导肝纤维化的研究进展

肝纤维化是多种慢性因素导致肝内细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激,机体发生的修复反应,以肝内细胞外基质（extracellular matrix,ECM）过度沉积和肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）活化为特征。它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝病的共同病理过程,持续进展可导致肝内正常组织结构改建形成肝硬化并出现多种危及生命的并发症,预后极差。由于体内存在纤维降解过程,故肝纤维化逆转可以避免病情进展至肝硬化。研究表明靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）可能抑制HSC活化、增殖及ECM的合成,使肝纤维化进程受阻。siRNA介导的CTGF基因沉默为肝纤维化治疗开辟了新的途径。     

结缔组织生长因子在大鼠肝纤维化发生中的作用机制初探

目的:研究结缔组织生长因子(CTGF)在大鼠肝纤维化形成中的作用机制。方法:雄性SD大鼠32只,体重250~300g,皮下注射四氯化碳(CC l4)制备大鼠肝纤维化模型,分别于注射后1、4、8周处理动物,采用免疫组化、RT-PCR、W estern b lot等方法对肝组织中CTGF的表达进行检测。结果:免疫组化、W estern b lot结果显示,CC l4注射诱导后,大鼠肝组织中CTGF的表达较正常对照明显增强,且CC l4注射1、4、8周组肝组织中CTGF的表达强度呈明显递增趋势。CTGF主要表达于肝星状细胞胞质中。RT-PCR检测结果显示CTGF mRNA的表达与其蛋白质水平的改变相一致。结论:CTGF作为一种致纤维化因子,其过表达促进肝星状细胞的活化增殖及细胞外基质的形成,从而促进大鼠肝纤维化的发生、发展。     

An adipocentric view of liver fibrosis and cirrhosis

Liver fibrosis is the consequence of chronic or repeated liver injury caused by hepatotoxic agents like alcohol and viruses, as well as immune and congenital metabolic disorders. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), caused by obesity and abnormal lipid metabolism, may be the latest known cause of liver fibrosis and cirrhosis. Furthermore, NAFLD with obesity can provide a terrain in which alcoholic and viral liver diseases, such as chronic hepatitis C, are prone to cause liver cirrhosis. Insulin, insulin-like growth factor (IGF)-1, peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), leptin, adiponectin, and preadipocyte factor-1/delta-like1 (Pref-1/dlk1) are hormones, growth factors, nuclear receptors, and cytokines that are actively involved in lipid metabolism. They share common target cells important in liver fibrosis, i.e., hepatic stellate cells (HSCs). Activation of HSCs is known to initiate and perpetuate liver fibrosis. Insulin and IGF-1 stimulate HSC activation and collagen production in vitro. However, IGF-1 alleviates liver fibrosis in vivo. Ligands of PPARy inhibit HSC activation and collagen synthesis in vivo and in vitro, and are helpful in decreasing liver fibrosis. But ligands of PPARbeta enhance proliferation of HSCs. Leptin is profibrogenic, and liver fibrosis is decreased in leptin- or leptin receptor-deficient mice. Adiponectin is, on the contrary, anti-fibrogenic. Extensive liver fibrosis may develop in adiponectin-knockout mice and is alleviated by administration of recombinant adiponectin. Pref-1/dlkl is implicated in fibrogenesis of the liver through its modulation of HSCs. The use of such biologically active molecules in lipid metabolism as ligands of PPARgamma and adiponectin might not help slim down a patient on the whole, but can potentially be used to halt the progression of liver fibrosis. Weight reduction, a strategy for controlling obesity and metabolic syndromes, may also be a tool for decreasing NAFLD and alleviating liver cirrhosis.     

Present situation in preventing and treating liver fibrosis with TCM drugs.

Considerable evidences have shown that the mechanism of TCM drugs for preventing and treating liver fibrosis is very complicated. TCM treatment can not only inhibit viral replication, ameliorate inflammation and promote blood circulation in the liver, and enhance regeneration of the hepatic cells, but also inhibit HSC proliferation, intra- and extracellular secretion, decrease the secretion of collagen and promote its degradation and re-absorption. However, most of the animal models are only suitable for studies of acute hepatitis. Establishment of cell lines suitable for studies of fibrosis is still at its initial stage. What we expect is that comprehensive clinical studies in TCM treatment of liver fibrosis will be carried out and evaluation of each datum given, both of which are of importance.     

肝纤维化研究现状及展望

肝纤维化是以细胞外基质沉积为特征的创伤愈合过程。肝星状细胞是肝纤维化发生发展中的关键细胞。肝星状细胞活化受细胞因子和细胞内信号转导途径所调控，其活化过程中的相关调控因子是抗肝纤维化治疗的重要靶标。肝纤维化分子机制正在不断阐明，给攻克肝纤维化治疗难题带来希望。     

肝星形细胞凋亡机制的最新进展

慢性肝病是全球重要死因之一,各种致病因素所致慢性肝损伤均可引起肝纤维化。近年来临床和实验数据均显示肝纤维化甚至肝硬化均可通过肝星形细胞(HSC)的凋亡而得以逆转,因此,阐明肝星形细胞凋亡的分子机制成为发展抗纤维化药物的重要途径之一。肝星形细胞的凋亡受多种因素调控,包括生长因子及其受体、自然杀伤细胞、细胞外基质组分、神经内分泌通路、药物制剂以及翻译后修饰均可影响肝星形细胞的凋亡。在此就各相关因素进行综述。     

Smad蛋白与肝纤维化关系的研究进展

肝星形细胞(HSC)是肝纤维化发生发展的关键细胞,转化生长因子β1(TGF-β1)是促进HSC活化、细胞外基质合成的主要因子。在肝纤维化形成的过程中,TGF-β1/Smad信号转导对HSC的作用非常重要。深入研究TGF-β1/Smad信号转导通路可进一步阐述肝纤维化的发病机制,为肝纤维化的防治提供新的有效途径。     

以肝星形细胞激活为靶点抗肝纤维化治疗的研究进展

肝星形细胞激活并转化为肌成纤维细胞样细胞是肝纤维化发生发展的核心环节。转化生长因子β1是介导肝星形细胞启动和活化重要的细胞因子,以干扰转化生长因子β1及其细胞信号转导通路为靶点的抗肝纤维化治疗已成为当今研究的热点。现对这一方面的研究进展予以综述。     

肝硬化中肝星状细胞信号分子的研究

肝硬化是一种常见的慢性肝病,是多原因引起的肝脏损害,肝星状细胞(HSC)在肝硬化、肝纤维化病程中起关键作用。多种信号分子都能导致HSC的活化激活。近年来的研究发现,尽管不同病因导致肝病的发病机制不同,但肝纤维化发生的共同途径均是HSC。对HSC激活的多信号分子复杂网络系统的研究,可以为HSC的基因治疗提供系统的理论基础,从而使HSC的基因治疗具有高靶向性、高效性和低免疫原性,达到理想的肝纤维化治疗效果。     

硫化氢在大鼠肝星状细胞氧应激中的作用

目的利用铁超载的方法在体外复制肝纤维化的氧应激模型，给予H2S供体硫氢化钠（NaHS）和内源性H2S作用的KATP通道阻滞剂格列苯脲（GLBN），论证氧应激下硫化氢对HSC细胞具有保护作用的假说。方法将HSC—T6分为8组：空白组、对照组、NaHS组（分为3个浓度组）、格列苯脲组（分为3个浓度组）。用CCK-8试剂盒测定HSC细胞增殖情况；用MDA试剂盒测定上清液MDA（丙二醛）含量；用SOD（超氧化物歧化酶）试剂盒测定上清液和裂解液中SOD活力；用RT—PCR试剂盒检测p38基因表达水平。结果1．Fe—NTA能够促进HSC的增殖，使p38基因表达水平降低、SOD活性降低、MDA浓度提高。对照组和空白组有明显差异（P〈0．05）；2．给予NaHS处理后，细胞增殖减慢，上清液中MDA含量下降，上清液、裂解液中SOD活性提高，p38基因表达水平增高（P〈0．05）；3．给予GLBN处理后，各项指标结果与给予NaHS处理后结果相对应，各组与对照组比较均有明显差异（P〈0．05）。结论氧应激下硫化氢对HSC细胞具有保护作用，可抑制肝纤维化的发生发展。