含透明质酸的纳米颗粒靶向巨噬细胞治疗慢性炎症性疾病的研究进展

巨噬细胞的趋化聚集与慢性炎症性疾病的发展密切相关。目前药物治疗炎症性疾病的局限是药物半衰期短，生物利用度差。透明质酸作为一种具有良好生物相容性的分子，可以与活化后巨噬细胞表面的CD44分子特异性结合，通过透明质酸制备的纳米颗粒可以靶向炎症病灶中的巨噬细胞，达到治疗炎症性疾病的目的。本文旨在对含透明质酸的纳米颗粒靶向巨噬细胞治疗炎症性疾病的临床前研究作一综述，以期为炎症性疾病的药物精准治疗提供参考。     

具有肿瘤靶向及穿膜效应的壳聚糖胶束的制备

在壳聚糖(CS)表面修饰疏水基团辛基形成辛基壳聚糖(OC),然后再修饰亲水基团聚乙二醇(PEG)、肿瘤靶向配体氨基葡萄糖(DG)和穿膜肽九聚精氨酸(9R),形成DG和9R共同修饰的、同时具有肿瘤靶向性及穿膜效应的壳聚糖纳米胶束(DG/9R-PEG-OC)。核磁共振光谱分析及聚丙烯酰胺凝胶电泳检测结果证实了DG/9R-PEG-OC的成功制备;测得壳聚糖纳米胶束的粒径为151.8 nm左右、Zeta电位约为16.5 mV;透射电子显微镜照片显示该壳聚糖纳米胶束为均匀的球形结构;紫外分光光度法测定该载体的荧光素载药量约为28.2%,包封率约为75.0%,释药实验表明壳聚糖胶束具有良好的缓释作用;荧光显微镜观察显示,该DG/9R-PEG-OC胶束对肿瘤细胞尤其是葡萄糖受体高表达的肿瘤细胞HepG2具有较好的靶向性及细胞穿膜效应。故DG/9R-PEG-OC胶束可作为脂溶性抗肿瘤药物的载体用于肿瘤的靶向化学治疗。     

叶酸偶联高分子抗肿瘤药物载体的研究及应用

靶向治疗对肿瘤细胞的杀伤力强,不良反应少,在癌症治疗中发挥着重要作用。由于叶酸受体是高选择性的肿瘤标志物,其在许多肿瘤细胞表面均过度表达,通过叶酸受体介导的内吞作用将抗肿瘤药物靶向传递至肿瘤组织或细胞,提高了抗癌药物的治疗指数,目前叶酸受体靶向递药技术已受到广泛关注。而其中利用高分子为载体,偶联靶向配体叶酸和抗肿瘤药物形成的高分子偶联药物,能显著延长药物的半衰期,增加药物的稳定性和溶解性,降低药物的毒副作用,使叶酸高分子偶联药物具有良好的应用前景。本文就目前各类叶酸受体介导的高分子抗肿瘤药物进行综述。     

基于肿瘤微环境pH-redox智能响应多功能纳米靶向载体的制备及表征

利用透明质酸有效靶向肿瘤细胞CD44受体的功能,在寡聚透明质酸的结构基础上,引入对pH敏感的缩酮键和对还原环境敏感的二硫键,构建一种新型基于肿瘤微环境的pH-redox智能响应多功能纳米靶向载体——两亲性寡聚透明质酸-巯基薄荷缩酮(oHMST),利用¹H NMR、IR和 ESI-MS技术对其结构进行表征确证。通过透析法制备了载姜黄素胶束,并初步考察了制剂的粒径、电位、电镜形貌特征以及 pH、还原敏感特性。结果表明,成功合成了两亲性寡聚透明质酸-巯基薄荷缩酮载体,制备了载药胶束,制剂形态为球形,粒径在100 nm 左右,Zeta电位为-(21.97±1.08)mV,体外考察证明具有pH及还原敏感性。     

间充质干细胞的肿瘤归巢特性及其肿瘤靶向治疗应用研究进展

间充质干细胞（MSC）具有受肿瘤组织或肿瘤微环境释放的多种趋化因子吸引而向肿瘤组织靶向归巢的天然属性,因此有望成为一种新型的活细胞传递载体用于抗肿瘤药物/基因的靶向递送。外源性MSC静脉注射后会首先在肺部被大量截留,经肺清除后向肿瘤组织归巢,可以通过增强趋化因子与MSC上受体的相互作用或改变注射方式减少MSC截留等方法改善MSC的肿瘤归巢效率。基于MSC的传递系统可用于靶向递送阿霉素、紫杉醇和吉西他滨等化疗药物,帮助解决化疗药物半衰期较短、肿瘤靶向性较差等问题。其次,MSC可以通过基因重组的方式有效保护和靶向递送肿瘤细胞杀伤基因、免疫系统调节基因等治疗基因,通过在肿瘤部位特异性表达治疗基因实现肿瘤抑制或杀伤作用。此外,MSC还可以作为细胞传递载体靶向递送诊疗药物,发挥肿瘤诊疗一体化的治疗作用。总之,基于MSC的细胞载体递送系统可实现化疗药物、治疗基因和诊疗药物的靶向递送并在多种类型的肿瘤靶向治疗中取得良好的疗效。相信随着这一细胞载体递送策略的不断改良和优化,基于MSC的靶向传递系统将为肿瘤靶向治疗提供一种新的传递策略和治疗选择。     

透明质酸在药物研发中的应用

透明质酸(Hyaluronic acid,HA)是细胞外基质的重要组成成分,具有生物相容性、无毒性、非免疫原性和良好的生物降解性等特性.HA及其衍生物常作为药物靶向载体和3D生物打印的原材料用于药物的传递和筛选,并延长药物作用时间和半衰期.本文综述了HA在载药、靶向给药和药物筛选中的应用,为HA及其衍生物在临床中的应用提供参考.     

叶酸受体介导的肿瘤靶向纳米递药系统

叶酸受体在上皮源性的恶性肿瘤细胞膜表面高度表达.叶酸靶向纳米递药系统具有叶酸.叶酸受体主动靶向和纳米递药系统被动靶向的双重优势,可实现化疗药物对肿瘤组织的靶向递送,有效提高药物疗效,减少毒副作用.本文就近年来研究较多的叶酸_脂质体、叶酸.树枝状聚合物、叶酸一聚合物胶束、叶酸.纳米球等叶酸受体介导的肿瘤靶向递药系统进行综...     

肿瘤CD44受体靶向及pH敏感寡聚透明质酸-缩酮载体的制备及表征

利用组氨酸将母体材料寡聚透明质酸和pH敏感材料薄荷缩酮连接,制备了具有pH敏感和CD44受体靶向的寡聚透明质酸-缩酮载体,用¹H NMR和ESI-MS进行结构表征,并初步考察了寡聚透明质酸-缩酮载体材料胶束的制备、电镜形貌特征及pH敏感特性。结果表明,合成了两亲性的寡聚透明质酸-缩酮载体,在水中可自组装形成胶束,电镜形态为类球形,粒径100 nm左右,并且具有一定pH敏感性。因此,寡聚透明质酸-缩酮可作为新型CD44受体及pH敏感肿瘤靶向载体。     

键合靶向纳米胶束对脑胶质瘤细胞的组织相容性和靶向性

目的:探讨转铁蛋白受体的单克隆抗体(OX26)与聚乳酸聚乙二醇(PEG-PLA)键合靶向纳米胶束(copolymer/OX26)的生物相容性和安全性,阐明其作为脑胶质瘤靶向治疗载体的可行性。方法:体外培养C6胶质瘤细胞,用不同浓度(10.0、20.0、40.0和80.0 mg·L^-1)纳米胶束作为实验组,不含胶束的培养液作为对照组;台盼蓝染色法检测靶向纳米胶束对胶质瘤C6细胞的增殖抑制作用;流式细胞术检测靶向纳米胶束作用后C6胶质瘤细胞凋亡和细胞周期变化;激光共聚焦显微镜观察肿瘤细胞对靶向胶束的摄入情况。结果:与对照组比较,OX26靶向纳米胶束作用后C6细胞数无明显改变(P>0.05), 各组细胞凋亡率和细胞周期细胞比例差异亦无统计学意义(P>0.05);靶向纳米胶束组细胞内的荧光强度明显高于空白胶束组和空白对照组(P<0.05),并且这种作用随药物作用时间和浓度的增加而增加。结论:OX26靶向纳米胶束对C6细胞增殖和凋亡无影响,键合OX26提高了C6细胞对胶束的摄入量。     

适配体靶向肿瘤的纳米递送系统的研究进展

核酸适配体是一类能特异性地靶向特定抗原的单链寡聚核苷酸。较之常用的抗体等靶头向性配体,适配体体积相对较小、免疫原性较低且易于体外筛选。目前,以适配体靶向肿瘤的纳米递送系统通常有3类：第1类将适配体修饰于脂质体、纳米粒、胶束等纳米载体上,形成适配体靶向的纳米载体;第2类直接将适配体与药物/荧光物质相连,形成适配体-药物/荧光物质共轭物;第3类将适配体自身作为药物的靶向载体。本文就近期以适配体靶向肿瘤的纳米递送系统的研究进展进行概述。     

透明质酸聚合物胶束的制备及其内涵体的pH敏感性

首先以脱氧胆酸（DOCA）和三苯甲基组氨酸甲酯盐酸盐（H-His（Trt）-OMe·HCl）为反应物,经催化剂缩合制得DOCA-His（Trt）中间体。然后将透明质酸（HA）经N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）活化形成活性酯。最后将活性酯接枝DOCA-His（Trt）中间体,制得HA-DOCA-His（Trt）聚合物,脱Trt保护,制得HA-DOCA-His聚合物。采用FT-IR鉴定HA-DOCA-His的化学结构,并评价其溶血性和pH敏感性,通过超声法制备载紫杉醇的HA-DOCA-His胶束,并以透析法考察其体外释药行为。采用MTT法考察胶束的细胞毒性。结果表明,HA-DOCA-His溶血性与聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）相当,远远低于Tween 80;载紫杉醇的HA-DCA-His胶束在模拟内涵体环境中具有触发释药行为;相比于紫杉醇溶液,HA-DOCA-His载药胶束在模拟内涵体pH环境下表现出高效抑制MCF-7肿瘤细胞的增殖作用;HA-DOCA-His胶束可作为CD44受体和内涵体pH敏感的多靶向胶束载药系统,用于难溶性抗肿瘤药物的肿瘤靶向递药和胞内靶向释药。     

基于DNA的纳米材料在肿瘤治疗领域的研究进展

肿瘤治疗药物通常存在水溶性差、靶向性低、稳定性差、不易被肿瘤细胞摄取等不足,开发一种理想的药物递送载体仍是肿瘤治疗领域亟待解决的重要问题。由于具有良好的序列可编程性、生物相容性和生物可降解性,基于DNA的纳米材料已被广泛用作肿瘤治疗的药物递送载体。大量研究表明,DNA纳米材料可以有效装载肿瘤治疗药物,实现肿瘤组织靶向递送、高效细胞摄取与刺激响应性药物释放。本文从DNA纳米技术的历史与发展入手,例举DNA纳米材料作为药物递送载体在化疗、基因治疗、免疫治疗和光动力疗法中的应用进展,并对其未来发展进行展望,以期为该领域其他研究工作者提供参考。     

基于透明质酸的靶向纳米探针的构建及体外抗肿瘤活性

以透明质酸（hyaluronic acid，HA）为药物递送载体，依次连接阿霉素（doxorubicin，DOX）、天然吲哚花青素染料IR808和过氧化氢酶（catalase，CAT），最后通过自组装得到具有抗肿瘤和荧光成像作用的纳米探针CAT@HA-DOX-IR808 NPs。利用紫外可见光分光度计、荧光分光光度计以及透射电子显微镜等对其进行表征，然后在溶液和细胞水平开展其荧光成像和抗肿瘤活性研究。实验结果表明：构建的纳米探针CAT@HA-DOX-IR808为均匀的近球形，尺寸约为75 nm。在pH 5.0和透明质酸酶环境中，DOX在前10 h的释放率达到80%以上。激光共聚焦结果显示，在CD44阳性细胞中，该纳米探针组展现出比游离药物组以及阴性细胞组更显著的荧光信号。细胞毒实验中，在CAT@HA-DOX-IR808 NPs + NIR组，只有大约40%的MDA-MB-231细胞在最高浓度的CAT@HA-DOX-IR808 NPs下存活。因此，纳米探针CAT@HA-DOX-IR808具有显著增强的抗肿瘤功效，在乳腺癌的体外成像和治疗中具有广阔的应用前景。     

疏水化阳离子透明质酸胶束介导的siRNA转染影响因素及细胞靶向性研究

研究疏水化阳离子透明质酸胶束HAPL9600介导基因转染的影响因素。通过测定HAPL9600胶束与siRNA形成复合物的粒径,分别考察透明质酸相对分子质量、HAPL9600浓度、HAPL9600与siRNA比例、pH、介质、孵育时间以及血清对疏水化阳离子透明质酸胶束体外转染效率的影响,筛选较优的转染条件。同时进行受体抑制实验,考察该载体的细胞靶向性。结果表明当透明质酸相对分子质量为9 600、载体与siRNA质量比为8,孵育时间为30 min、体系中HAPL9600浓度为15 mg/mL,转染介质为pH 6.8的PBS溶液时转染效率较高。游离透明质酸可抑制经CD44介导的siRNA的转染效率。HAPL9600可作为合成新型靶向非病毒载体的骨架,但必须控制有关因素才能得到可重复的最佳转染结果。     

超声触发药物递送系统用于癌症治疗的研究进展

癌症是威胁人类健康的一大杀手,化疗为其常规治疗手段,但是化疗药由于毒副作用大、缺乏靶向性等问题导致疗效不佳.超声触发药物递送系统是一种新型的高效、无创的药物递送技术,其利用药物载体对超声波的响应,实现药物在肿瘤组织特异性释放,在癌症治疗方面具有重大的应用价值.本文就超声触发药物递送系统的作用机理、分类及其在癌症治疗方面的应用进行综述.     

紫杉醇甘草次酸修饰透明质酸纳米粒的制备及性能研究

优化紫杉醇甘草次酸修饰透明质酸（PTX/GA-HA）纳米粒的载药工艺,并系统评价其体内外特性。以载药量、包封率为评价指标,通过单因素考察优化甘草次酸修饰透明质酸纳米粒的载药工艺。制得的纳米粒粒径为（321.2±8.2）nm,荷负电;载药量和包封率分别为（31.2±0.8）%和（90.3±1.6）%。体外释放动力学研究显示,在偏酸性介质中,PTX/GA-HA纳米粒下具有更快的释药速度。同时,MTT实验显示其对多种肿瘤细胞具有杀伤作用,尤其对HepG2细胞的生长抑制作用最强。此外,细胞摄取实验表明,GA-HA纳米粒易被肿瘤细胞摄取。因此,PTX/GA-HA纳米粒具有优良的体内外特性,其成功制备将有助于提高抗肿瘤药物的肿瘤靶向治疗效果。     

双响应性透明质酸碳量子点-明胶纳米递药系统的构建及抗肿瘤效果评价

  目的  通过构建pH和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）双响应性粒径可变纳米递药系统,协同提高化疗药物在肿瘤组织的高效滞留和高效穿透,增强肿瘤治疗效果。  方法  构建了透明质酸（hyaluronic acid, HA）碳量子点（carbon quantum dots, CD）偶联明胶纳米粒（gelatin nanoparticle, GNP）,通过pH敏感的亚胺连接化疗药物阿霉素（doxorubicin, DOX）,得到GNP@HA-CD-DOX纳米粒并进行表征,考察粒径变化能力、释药行为、血液相容性、细胞摄取和肿瘤球深层穿透能力、体内肿瘤分布以及治疗效果。  结果  GNP@HA-CD-DOX纳米粒粒径为（162.93±2.55） nm,在MMP处理下可降解释放出粒径约40 nm的HA-CD-DOX。该纳米粒DOX载药量为（4.94±0.22）%,DOX可以在肿瘤微环境和溶酶体中响应低pH释放。GNP@HA-CD-DOX无明显溶血现象;与MMP-2共孵育后粒径减小,能够明显提高细胞摄取和肿瘤球中的深层穿透。GNP@HA-CD-DOX在荷瘤小鼠模型上表现出优于小粒径HA-CD-DOX的肿瘤分布和抗肿瘤能力,且安全性较好。  结论  该pH和MMP酶双响应粒径可变的纳米递药系统协同提高药物在肿瘤的滞留和深层穿透,提高了抗肿瘤效果,为肿瘤治疗提供了新的思路。     

多肽修饰靶向给药系统在癌症治疗中的应用

多肽作为一类重要生物活性物质,具有活性高、低免疫原性、毒性低、易于装载等特点广泛应用于癌症治疗中。靶向给药系统可将药物选择性浓集定位于靶器官,靶组织,靶细胞中,将小分子多肽修饰于靶向给药系统表面,能在降低传统化疗药物毒副作用的同时提高治疗指数。本文介绍了包括表皮生长因子专一肽,肿瘤新生血管靶向肽以及细胞穿膜肽等修饰的靶向给药系统在癌症治疗中的应用,表明多肽修饰药物给药系统在癌症治疗中具有很好的临床应用前景。     

透明质酸修饰的葛根素PEG-PLGA纳米粒的处方工艺优化及其体外评价

目的?以乳酸-羟基乙酸共聚物（PEG-PLGA）为载体,优化纳米沉淀法制备透明质酸修饰的葛根素PEG-PLGA纳米粒（HA/Pue-NPs）,并对其体外性质进行初步评价。方法?以PEG-PLGA为载体材料,透明质酸为表面修饰剂,采用纳米沉淀法制备了透明质酸修饰的HA/Pue-NPs;应用正交实验设计优化处方,对其体外性质进行表征;并采用体外释药行为评价透明质酸修饰HA/Pue-NPs。结果?制备出的载药纳米粒外观呈球形,平均粒径、Zeta电位分别为（88.9±2.2）nm、（-21.9±0.54）mV,载药量及包封率分别为6.75%、78.52%。体外释药试验表明,载药纳米粒释药缓慢,24h的累计释放率为65.8%。结论?透明质酸修饰的葛根素PEG-PLGA纳米粒粒径大小均一,体外性质良好且具有一定的缓释特性。