大鼠急性经皮暴露毒死蜱的生理药动学和药效学模型研究

目的:构建经皮暴露毒死蜱的药动学和药效学模型 (physiologically based pharmacokinetic and pharmacodynamic model,PBPK/PD model)?方法:①动物实验:成年雌性SD大鼠按体重随机分成3个剂量组和1个对照组,一次性皮下注射毒死蜱,各组在3?6?12?24?48?72 h 6个时间点收集大鼠生物样本?测定指标包括血清毒死蜱(CPF)?血清和尿液3,5,6-三氯-2-吡啶(TCP),以及血清胆碱酯酶(cholinesterase,CHE)包括乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)和丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE);②模型建立:确定模型房室结构;建立微分方程,搜集参数;模型模拟,并根据动物实验数据优化模型参数;模型验证?结果:根据139.5 mg/kg组动物实验数据得到优化的PBPK/PD模型,然后用此模型模拟69.75 mg/kg和279.00 mg/kg组的CPF?TCP?AChE和BuCHE时量变化,得到该模型的模拟效果较好?实验和模型模拟结果都显示血清CPF和TCP在体内呈先上升后下降趋势,血清ChE活性呈先下降后上升趋势?实验数据显示各剂量组血CPF浓度在染毒后6 h达峰值,血TCP浓度在12~24 h达峰,血AChE在24 h抑制最大,血BuChE在12~24 h抑制最大,模型模拟数据显示血CPF在6.7 h达峰,血TCP浓度在24.7 h达峰,血AChE在32~35 h抑制最大,血BuChE在15~28 h抑制最大?结论:本研究构建的PBPK/PD模型可以较好地模拟CPF?TCP和ChE在体内的动态代谢过程?     

家兔静注和吸入氯仿时的毒物动力学分析

15只家兔分三组,分别静注30mg/kg,吸入暴露126和391ppm 氯仿中。用液上GC/MS 多离子检测技术定时测量观察血液氯仿浓度(C_b)的时间过程。在暴露6h 期间内,C_b 迅速上升,并基本维持在坪浓度2.37或25.0μg/ml 处,在暴露终止后,呈双相半对数-线性衰减,与二室线性药代动力学模型计算的浓度-时间曲线吻合。同时获得 t_((1/2)α)和 t_((1/2)β)分别为0.15～0.53h和1.3～1.6h,F 为15.5～52.5%等毒物动力学参数。     

~(14)C-久效磷灌胃后的小鼠体内毒物动力学研究

~(14)C-久效磷在小鼠体内的动力学研究发现,灌胃后血中毒物浓度-时间曲线符合一级吸收两室开放模型。主要动力学参数:T_(1/2)K_α 0.04h,T_(1/2α) 0.39 h,T_(1/2β) 4.78h,Vd1.06L/kg,Cl 0.15L/kg·h,AUC 20.06 mg/L·h。经矩量分析计算,其动力学参数与室模型基本接近。人体的~(14)C-久效磷广泛分布于各脏器和组织,以肝、肾含量最高,脑、脂肪含量最少,未显示亲脂性。~(14)C-久效磷主要经肾脏排出,经胃肠道吸收快,分布快,排出也快,与其快速产生毒效应的一过性相一致。     

MTBE对大鼠中枢神经系统Fos蛋白的影响

目的通过研究甲基叔丁基醚(MTBE)对大鼠中枢神经系统Fos蛋白的影响,探讨MTBE对中枢神经系统急性毒作用部位。方法54只健康成年SD大鼠,体重180～220g,随机分为9组,腹腔注射MTBE原液染毒,以未染毒为对照,染毒剂量分别为700、1050、1400mg/(kg·bw),染毒后用免疫组织化学方法检测Fos蛋白的表达并用相对灰度值定量。结果未染毒对照组脑组织神经元内仅有少量Fos蛋白表达,MTBE急性染毒后在大脑皮质、丘脑、下丘脑、小脑皮质神经元内Fos蛋白表达均有明显增多,Fos蛋白表达的相对灰度值随着MTBE染毒剂量的增加,其表达逐渐增强,其中MTBE对大脑皮质、小脑皮质的毒作用较丘脑、下丘脑更为明显;各部位Fos蛋白在MTBE染毒后0.5h时表达开始增加,1.0h达到高峰,2.0h时开始减弱,8.0h时Fos蛋白表达恢复到染毒前水平。结论MTBE可诱导大脑皮质、小脑皮质、丘脑和下丘脑Fos蛋白的表达增强,大脑皮质、小脑皮质、丘脑和下丘脑是MTBE的急性毒作用部位。     

中药雷公藤的毒代动力学研究

应用两次给药的急性毒性法测定了雷公藤制剂中有毒成分的毒代动力学参数,结果小鼠体内半衰期为28.4 h。     

对氧磷酶1对敌敌畏毒代动力学的影响

 目的通过研究对氧磷酶1（PON1）对有机磷药物代谢动力学影响,证明PON1 是有前景的有机磷催化清除剂。方法将Wistar 大鼠随机分成：染毒组（A 组）：腹腔注射敌敌畏（DDVP）10 mg/kg;PON1 预处理组（B 组）：尾静脉注射纯化兔血清PON1 9 600 U/kg,30 min 后腹腔注射DDVP 10 mg/kg;治疗组（C 组）：DDVP 10 mg/kg 腹腔注射后,立即（<2 min）尾静脉注射阿托品0.05 mg/kg+解磷定120 mg/kg;联合治疗组（D 组）：尾静脉注射PON1 9 600 U/kg,30 min 后腹腔注射DDVP 10 mg/kg,立即尾静脉注射阿托品0.05 mg/kg+解磷定120 mg/kg。于各时间点采血,液-质联用法测定血中敌敌畏含量。比较同一时间点敌敌畏浓度及各组的毒代动力学参数。结果对相同时间点DDVP 浓度进行单因素方差分析,A 组与C 组间及B 组与D 组间差异无统计学意义,A组、C 组与B组、D 组间差异有统计学意义（ P<0.05）。对4组的毒代动力学参数进行一元方差分析,曲线下面积数比较A 组与C 组间及B组与D组间差异无统计学意义,A组、C 组与B 组、D 组间差异有统计学意义。平均保留时间数据4组间差异无统计学意义。峰浓度值A 组和C 组间差异无统计学意义,B 组和D 组间差异无统计学意义。A组、C 组与B 组、D 组间差异有统计学意义（ P<0.05）。结论纯化兔血清PON1 可以明显改善大鼠体内胆碱酯酶抑制水平。对敌敌畏毒物代谢动力学参数影响表现为较小的曲线下面积（0→∞）及峰浓度值降低,但对平均保留时间影响不大,所以PON1 可以明显降低敌敌畏入血量,降低峰浓度     

~(35)S—敌枯双在妊娠大鼠和小鼠体内的毒物代谢动力学研究

对致畸剂量的~(35)S-敌枯双一次经口给予妊娠大鼠和小鼠后的动力学进行了比较。两种动物血毒物浓度-时间曲线均符合两室模型:C=Ne~(-Καt)+Le~(-αt)+Me~(-βt)。主要动力学参数;T_(1/2)β:4.75 h(小鼠)和32.05 h(大鼠);T_(1/2):4.73h(小鼠)和6.45 h(大鼠);Vd:88.84ml/kg(小鼠)和801.36 ml/kg(大鼠);Cl:12.85 ml/h(小鼠)和43.96 ml/h(大鼠)。组织分布均以肾和肝最高,脑和脂肪最低,敌枯双可通过胎盘屏障进入胚胎。各组织的排出半衰期大鼠长于小鼠2～6倍,尤以子宫为最。等量烟酰胺不影响敌枯双在这种妊娠动物体内的代谢动力学。     

肝特异性F-抗原对实验中毒性肝损害的检测价值

本研究用BALB/C和CBA小鼠制备了肝特异性F-抗原的抗血清,在用1/5～1/80LD_(50)剂量的CCl_4对几种动物染毒后检测发现,在注射后6～48小时内可检出血清F-抗原的释出,并与SGPT有相似的时间—反应和剂量—反应关系及肝细胞出现实质性损害的改变。而用亚致死量的氯乙醇(32mg/kg)和TNT(150mg/kg)染毒的动物,却未见F-抗原有同样的反应,提示测定血清F-抗原可能在中毒性肝损害的诊断和预后,以及检测亲肝毒物的肝毒作用性质上,具有参考价值。     

甲基叔丁基醚对大鼠小脑急性毒作用研究

目的 观察甲基叔丁基醚(MTBE)对大鼠小脑皮质神经递质GABA、Na ,K -ATP酶、Ca2 -ATP酶的影响,探讨甲基叔丁基醚对中枢神经系统的急性毒作用机制.方法 54只健康成年SD大鼠,以染毒前为对照,染毒剂量为1 050 mg/kg体重,染毒后用免疫组织化学方法检测大鼠小脑皮质神经递质GABA的表达并用相对灰度值定量;用分光光度法测定小脑皮质Na ,K -ATP酶、Ca2 -ATP酶的活性.结果 与染毒前比较,小脑皮质GABA在MTBE染毒后0.5 h时表达开始增加,1.0 h达到高峰,2.0 h时开始减弱,8.0 h时GABA表达恢复到染毒前水平;MTBE染毒后1.0 h小脑皮质Na ,K -ATP酶、Ca2 -ATP酶的活性降低(P＜0.05);染毒后8.0 h小脑皮质Na ,K -ATP酶、Ca2 -ATP酶的活性无变化(P＞0.05).结论 MTBE对小脑急性毒作用可能与神经递质GABA含量的改变有关;MTBE可降低大鼠小脑Na ,K -ATP酶、Ca2 -ATP酶的活性,改变神经细胞能量代谢.     

瑞格列奈在中国人体内药代动力学和药效动力学研究

目的:研究瑞格列奈的药代动力学和药效动力学.方法:20名男性健康志愿者单剂量口服4 mg 瑞格列奈片,高效液相色谱法测定血药浓度,生化和放免方法分别测定血糖和血清胰岛素浓度.结果:瑞格列奈体内过程符合一室开放模型,达峰时间tmax为(0.75±0.43) h,峰浓度cmax为(54.44±24.97) ng/ml, t1/2为(0.80±0.31) h,平均滞留时间(MRT)为(1.55±0.41) h, 清除率(Cl/F)为(61.43±20.10) L/h, AUC为 (73.34±29.95) h*ng/ml.给药后胰岛素浓度升高,血糖随之下降,胰岛素浓度于给药后0.75 h 达峰,为(126.24±95.93) mU/L,血糖值给药后1 h 最低,达(2.34±0.44) mmol/L.结论:瑞格列奈起效迅速,作用持续时间短,适用于餐时血糖调节,可用于治疗2型糖尿病.     

Effects of melatonin on changes in cognitive performances and brain malondialdehyde concentration induced by sub–chronic co–administration of chlorpyrifos and cypermethrin in male Wister rats

ObjectiveTo evaluate the ameliorative effect of melatonin on sub-chronic chlorpyrifos (CPF) and cypermethrin (CYP)-evoked cognitive changes in male Wistar rats.MethodsFifty adult male Wistar rats, divided into five groups of ten rats each, were used for the study. Groups 1 and II were given distilled water and soya oil (2 mL/kg) respectively. Group III was administered with melatonin at 0.5 mg/kg only. Group IV was administered with CPF [7.96 mg/kg (1/10th LD₅₀)] and CYP [29.6 mg/kg (1/10th LD₅₀)], and Group V was administered with CPF [7.96 mg/kg (1/10th LD₅₀)] and CYP [29.6 mg/kg (1/10th LD₅₀)] 30 min after melatonin (0.5 mg/kg). The regimens were administered by gavage once daily for 12 weeks. Thereafter, cognitive performances were determined and the brain was evaluated for malonaldehyde concentration.ResultsCPF and CYP induced cognitive deficits and increased brain malonaldehyde concentration, which were all ameliorated by melatonin.ConclusionCognitive deficits elicited by CPF and CYP was mitigated by melatonin due to its antioxidant property.     

Alleviating effects of melatonin on oxidative changes in the testes and pituitary glands evoked by subacute chlorpyrifos administration in Wistar rats

Objective

To evaluate the alleviating effects of melatonin on oxidative changes in the testes and pituitary gland induced by subacute chlopyrifos (CPF) exposure in rats.

Methods

Forty adult male Wistar rats divided into 4 groups of 10 animals were used for the study. Group I received soya oil (2 mL/kg) while group II was administered with melatonin (0.5 mg/kg). Group III was administered CPF only (8.5 mg/kg ∼ 1/10th of the LD₅₀) while group IV was pretreated with melatonin (0.5 mg/kg) and then exposed to CPF (8.5 mg/kg), 10 min later. The regimens were administered by gavage once daily for a period of 28 d. At the end of the exposure period, the rats were sacrificed and the testicular tissues and pituitary glands were evaluated for the malonaldehyde (MDA) concentration and activities of superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT).

Results

CPF increased MDA concentrations and reduced the activities of SOD and CAT in the testes and pituitary gland. Melatonin pretreatment reduced the testicular and pituitary MDA concentrations and improves the SOD and CAT activities.

Conclusions

the study showed that subacute CPF-induced oxidative stress in the testes and pituitary glands were alleviated by melatonin due to its antioxidant property.     

氯氰菊酯慢性染毒大鼠全血乙酰胆碱酯酶活性变化规律研究

目的:探讨氯氰菊酯(CP)慢性染毒后大鼠全血乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的变化规律.方法:120只80～100g雄性SD)大鼠随机分为4组,对照组(花生油)、低剂量组(40 mg/kg CP)、中剂量组(80mg/kg CP)和高剂量组(160 mg/kg CP),每组30只.灌胃给药28次,每日1次,共28 d,每日...     

妊娠期暴露毒死蜱对子鼠成年后脑组织氧化损伤的研究

目的探讨大鼠妊娠早期暴露有机磷农药毒死蜱对子代鼠成年后大脑氧化损伤与机制。方法在母鼠妊娠后第6天至子鼠出生后第21天给予灌胃染毒,染毒剂量1／50LD50、1／IOOLD50、1／180LD50浓度的CPF和玉米油组。待子鼠长到第8周后处死,处死取脑做匀浆测大脑匀浆中丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）活力、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH—PXD）活力。结果随着染毒剂量的增加,SOD的活力、GSH—PX的活力下降;而MDA的含量增加,并呈现出一定的剂量反应关系。各暴露染毒剂量组的上述指标还与玉米油对照组之间的差异有统计学意义（P〈0．05）。结论妊娠期毒死蜱暴露对8周龄子鼠大脑组织具有神经毒性,其机制可能与毒死蜱暴露至大脑氧化损伤有关。     

大鼠百草枯中毒肺内炎症因子表达

目的:测量百草枯中毒后大鼠血清中炎症因子的水平。方法:将96只大鼠随机分为阴性对照组、高剂量染毒组(120mg/kg)、中剂量染毒组(60mg/kg)和低剂量染毒组(30mg/kg),每组24只大鼠。实验分8、24、72h三个时间段进行观察。应用酶联免疫吸附法(ELISA)测量血清TGF-β1、TNF-a、IL-10浓度。将大鼠肺进行病理切片及Masson染色观察肺纤维化情况。结果:随染毒时间延长,各剂量组细胞因子水平逐渐增加,24、72h组与对照组比较均有显著性差异(P<0.05)。72h高剂量组各指标与同时间点低剂量组比较均有显著性差异(P<0.05)。72h高、中、低3个剂量组与8h时间点比较有显著性差异(P<0.05)。大鼠肺组织中出现炎性粒细胞浸润,广泛弥漫的间质纤维化表现。Masson染色,24h后肺组织中分泌纤细的胶原纤维,72h后可见到大量蓝染的胶原纤维。结论:大鼠百草枯中毒后TGF-β1、TNF-a、IL-10等炎症因子水平显著升高。     

三七总皂甙及抗坏血酸对大鼠视网膜光化学损伤的防护作用

目的：评介三七总皂甙及抗坏血酸防护视网膜光化学损伤的效果。方法：本实验于光照前２４ｈ及光照前立即给大鼠腹腔注射三七总皂甙及抗坏血酸,进行光损伤的防护研究,以视网膜光镜形态,外核层厚度及丙二醛含量检测作为评判分析指标。     

Protective effect of Ginkgo biloba leaf extract on learning and memory deficit induced by aluminum in model rats

The neurotoxicity of aluminum came to light inthe context of dialysis of encephalopathy caused byaluminum accumulation in patients with dialytic en-cephalopathy(1).The aluminuminduced syndrome ofdialytic encephalopathy is mainly characterized byparaphasia , aphasia , and decline in psychologicalperformancetest(2 ,3).As to ani mals ,aluminumseri-ously worsened rats learning accompanied with theincrease of acetylcholinesterase ( AChE) activityand decreased acetylcholinetransferase activity(4 ,5…     

盐酸柯诺拉赞的胚胎-胎仔发育毒性

柯诺拉赞为新型质子泵抑制剂沃诺拉赞-的结构类似物,具有相似的作用机制,但其用于孕期的安全性尚不明确。针对此,考察灌胃给予盐酸柯诺拉赞对大鼠胚胎-胎仔发育的影响及进行伴随的毒代动力学研究。将孕鼠随机分为溶剂对照组、阳性对照组(3.8 mg/kg注射用环磷酰胺)和盐酸柯诺拉赞低、中、高剂量组(20,60,200 mg/kg),在妊娠期(gestation day,GD)6~15时经口给药,GD 20时处死大鼠。观察并记录大鼠母体在孕期体重、增重及耗食量,有孕的子宫、胎盘总重、黄体数、着床数、活胎数、死胎和吸收胎数等,活胎的外观、身长、体重以及其骨骼和内脏的发育情况。同时检测盐酸柯诺拉赞在卫星组孕鼠血浆中原形和代谢产物的浓度及其在孕鼠和胎鼠体内的组织分布。结果发现,高剂量(200 mg/kg)组动物GD 10~16的耗食量、体重及体重增加值均小于溶剂对照组(P<0.05);同期,中剂量(60 mg/kg)组动物体重及增重方面也有相似变化(P<0.05)。高剂量组胎鼠顶臀长度明显较溶剂对照组短(P<0.05),高、中剂量组胎鼠产生的骨骼发育变异情况也较溶剂对照有明显增加(P<0.05)。在20~200 mg/kg剂量范围内,单次给予盐酸柯诺拉赞后的原形药物在孕鼠血浆内c_max呈线性动力学特征。此外,盐酸柯诺拉赞及其代谢产物均可透过胎盘屏障,且胎鼠体内的脏器分布趋势与母体相近。原形药物和代谢产物在胎鼠体内均以肝脏含量最高。在本试验条件下,20 mg/kg的盐酸柯诺拉赞未对母体和胎鼠发育产生明显毒性。而60和200 mg/kg剂量下所产生的致畸作用可能与药物可透过胎盘屏障有关。     

纳米二氧化钛与葡萄糖亚慢性联合经口暴露对幼年大鼠血清叶酸和维生素B12水平的影响

目的 探讨纳米二氧化钛与葡萄糖亚慢性联合暴露对幼年大鼠血清叶酸和维生素B₁₂的影响。方法 对实验所用纳米二氧化钛的粒径、形状、晶型和溶液体系中的团聚程度等物理化学性质进行详细表征。80只4周龄清洁级SD大鼠按体质量随机分为8组(每组10只,雌雄各半)。每天灌胃给予0、2、10、50 mg/kg纳米二氧化钛,分别加或不加1.8 g/kg葡萄糖。染毒90 d后进行血清叶酸和维生素B₁₂含量检测。结果 纳米二氧化钛晶型为锐钛矿,近球形,平均粒径为(24±5) nm。在雄性幼年大鼠中,与对照组相比,纳米二氧化钛(10 mg/kg)加葡萄糖染毒可导致血清叶酸浓度明显增加,差异具有统计学意义(P<0.05)。在雌性和雄性幼年大鼠中,与单纯葡萄糖(1.8 g/kg)染毒组相比,高剂量纳米二氧化钛(50 mg/kg)加葡萄糖可导致血清叶酸浓度明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。经过联合作用分析,纳米二氧化钛与葡萄糖联合暴露对雌性幼年SD大鼠血清叶酸浓度的影响存在明显拮抗作用。纳米二氧化钛与葡萄糖联合暴露对幼年SD大鼠血清维生素B₁₂浓度的影响较小,未见明显交互作用。仅发现与单纯葡萄糖(1.8 g/kg)染毒组相比,雄性大鼠低剂量(2 mg/kg)纳米二氧化钛加葡萄糖染毒组血清维生素B₁₂浓度明显上升,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 纳米二氧化钛和葡萄糖亚慢性联合经口暴露可以对幼年SD大鼠血清叶酸浓度产生影响,两者存在拮抗作用。     

甲状腺素诱导的心脏病大鼠血浆脑钠素水平及缬沙坦的干预作用

目的：探讨甲状腺素诱导的心脏病大鼠左室心肌重构和血浆脑钠素水平的变化,并采用药物缬沙坦进行干预,观察缬沙坦对甲亢性心脏病大鼠的心脏保护作用。方法：Sprage-Dawley (SD)大鼠40只,按随机分组原则分为对照组、L-甲状腺素组、缬沙坦小剂量组（L-甲状腺素＋10mg/kg缬沙坦）、缬沙坦大剂量组（L-甲状腺素＋30mg/kg缬沙坦）。甲状腺素组和缬沙坦干预组予L-甲状腺素0.5mg/kg/d腹腔注射28天建立甲亢模型,缬沙坦小剂量组在建模同时予缬沙坦10mg/kg/d灌胃治疗,缬沙坦大剂量组每天灌服缬沙坦30mg/kg/d。造模前后分别采取静脉血,用化学发光法检测血清T3、T4水平;酶联免疫法测血浆脑钠素（brain natriuretic peptide,BNP）水平;第28天行超声心动图检测左室舒张末期内径( LVDD) 、左室后壁(LVPW)、室间隔( IVS) 厚度。完成心脏超声检查后解剖动物测定各组大鼠心肌肥厚指数;收集左室心肌组织分别行HE染色和Masson染色观察左心室心肌组织形态结构、测定左心室细胞直径和胶原容积分数(collagen volume fraction, CVF)。结果：L-甲状腺素腹腔注射4周可成功制备甲亢性心脏病模型,与对照组相比,L-甲状腺素组大鼠左室腔扩大,室壁增厚,心指数、心肌细胞直径、胶原容积分数增大,血浆BNP水平明显高于对照组（776.61±193.99 vs 47.11±23.19）pg/ml（P<0.01）,而缬沙坦大、小剂量干预组大鼠血浆BNP（大小剂量组分别为340.16±139.55和371.64±164.49 pg/ml）水平均较未干预组明显减低（P<0.01）,缬沙坦大、小剂量干预组大鼠之间以上指标无统计学差异。结论：甲状腺素可诱导大鼠左室心肌细胞肥大,基质纤维组织增生,心室腔扩大及血浆BNP水平升高。缬沙坦具有抑制其心肌重构,降低血浆BNP水平的作用,血浆BNP水平可能为早期诊断甲亢性心脏病和评价缬沙坦治疗效果的指标之一。