基于PI3K/AKT信号通路的中药单体治疗肺癌的研究进展

肺癌是一种发病率较高的恶性肿瘤,是威胁人类生命健康的重大疾病.中药单体是从中药材中提取出的主要有效成分.近年来,有多篇文献报道中药单体通过调控PI3K/AKT信号通路抑制肺癌细胞增殖、侵袭和迁移,并诱导肺癌细胞凋亡.PI3K/AKT信号通路在肺癌发生和发展的过程中扮演着一个重要的角色,PI3K/AKT信号通路的异常激活...     

PI3K/AKT信号通路参与恶性肿瘤侵袭及转移的研究

有研究发现,PI3K/AKT信号通路在多种恶性肿瘤的发生发展过程中起到了调控作用,是判断患者肿瘤预后的重要指标,抑制该信号通路已成为预防和治疗恶性肿瘤的热点。因此,本文将对PI3K/AKT信号通路的分子结构、功能、与肿瘤关系作一综述。     

基于PI3K/AKT信号通路探讨中医药治疗肺癌研究进展

磷脂酰肌3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一,具有调节细胞生长、分化、凋亡等多种功能,与肺癌细胞的增殖、凋亡、自噬、侵袭转移、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transformation, EMT)等细胞活动密切相关。中医药可以通过干预PI3K/AKT通路及其相关靶点蛋白调节细胞周期蛋白与凋亡相关蛋白的表达,从而抑制增殖、诱导凋亡;通过上调自噬相关蛋白的表达,促进肺癌细胞自噬;通过下调基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinase, MMP)的表达,降低肺癌细胞侵袭转移能力;通过多靶点、多机制逆转EMT和耐药。但是,中医药基于PI3K/AKT信号通路治疗肺癌的研究也存在许多不足：(1)PI3K/AKT信号通路与多条通路纵横交错,许多研究发现,中医药可以同时影响多条信号通路的表达,但各条通路之间的相互影响与相互作用尚未阐明。(2)PI3K/AKT信号通路作用广泛,多数研究仅证实中医药的抗肺癌作用与通路...     

靶向抑制头颈部鳞状细胞癌PI3K/AKT/mTOR信号通路增加放射敏感性：单药或联合用药

<正>头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）常表现为高耐放疗，主要取决于肿瘤细胞内信号通路的改变及其与肿瘤微环境的动态相互作用。本文综述PI3K/AKT/m TOR信号通路在HNSCC放射抵抗中的作用机制，总结HNSCC中联合放疗的靶向PI3K/AKT/mTOR研究及联合靶向抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路用于HNSCC放射增敏的研究。通过靶向或联合靶向PI3K/AKT/mTOR通路治疗放射抵抗的HNSCC有很好的临床前研究结果，各种单用或联合应用正在研究中，以期用于放射增敏。1 HNSCC的放疗与PI3K/AKT/mTOR信号通路     

消癌解毒方通过调控PI3K/AKT通路抑制乳腺癌细胞株MDA-MB-231增殖的作用与机制探讨

研究消癌解毒方抗乳腺癌细胞的活性及作用机制。方法 显微镜观察MDA-MB-231细胞形态,MTT法考察细胞的增殖抑制率,流式细胞术观察细胞周期,Western blot检测PI3K/AKT信号通路相关蛋白P53、P21、Cyclin B1、CDK1的表达。结果 与对照组相比,消癌解毒方给药组细胞减少,排列疏松,体积变小,形态变圆;消癌解毒方可以提高MDA-MB-231细胞的增殖抑制率（P<0.05~0.01）,使肿瘤细胞的细胞周期阻滞于G₂/M期（P<0.05~0.01）,可以抑制与细胞周期相关的PI3K/AKT信号通路,上调P53、P21,下调Cyclin B1、CDK1蛋白的表达（P<0.05~0.01）。结论 消癌解毒方能阻滞MDA-MB-231细胞周期,抑制乳腺癌细胞的增殖,其机制可能与抑制PI3K/AKT信号通路有关。     

PI3K/AKT/NF-κB信号通路在白血病化疗中的变化及其临床意义

PI3K/AKT/NF-κB信号通路作为细胞内重要信号的转导通路,通过影响下游多种效应分子的活化状态,在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用,它与人类多种肿瘤的发生发展密切相关。本文主要论述PI3K/AKT/NF-κB信号通路在白血病化疗中的变化及其临床意义,以期能为临床诊疗提供参考。     

结肠腺瘤癌变过程中PI3K/AKT/mTOR信号通路表达谱的改变

目的探讨结肠腺瘤恶性转化过程中PI3K/AKT/mTOR信号通路分子表达谱的改变。方法采用表达谱PCR芯片技术对PI3K/AKT/mTOR信号通路的主要分子进行实时荧光PCR检测,分析其在结肠低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变及腺癌中的表达。结果 PI3K/AKT/mTOR信号通路在大肠腺瘤恶性转化中发生多位点基因mRNA表达改变,以3条子通路PI3K亚基P85与细胞迁徙调节因子、AKT/PI3K家族及调节因子、mTOR信号途径多基因表达改变为主。其中结肠癌变过程c-FOS和PTEN可能为PI3K/AKT/mTOR通路中关键基因改变,在癌变过程中发挥重要作用。结论 PI3K/AKT/mTOR信号通路分子在大肠腺瘤癌变过程中基因表达谱异常,该通路关键基因可望成为临床治疗的分子靶点。     

扶正健脾方联合化疗通过PI3K/AKT信号通路对肿瘤转移微环境的影响

目的:观察扶正健脾方对PI3K/AKT信号通路的影响,分析该方抑制肿瘤转移的作用机制及途径。方法:建立裸鼠结肠癌原位移植高转移模型,分为模型组、5-氟尿嘧啶组、奥沙利铂组、5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组、扶正健脾方+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组及谷氨酰胺+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组,每组10只;原位移植手术第3天开始,均按照0.01 mL·g~(-1)开始腹腔注射给药,第17天到第38天共21 d,连续灌胃处理。第39天仅提供水禁食,第40天处死取材。观察裸鼠体质量和肠道肿瘤的质量,采用免疫组织化学法、Real-Time PCR、Western Blot检测肠道肿瘤组织中AKT、PI3K的表达。结果:①裸鼠体质量和肠道肿瘤质量:各组裸鼠体质量比较,差异无统计学意义(P>0.05);各组肠道肿瘤质量比较,差异有统计学意义(P<0.05),与其他组比较,扶正健脾方+5-FU+奥沙利铂对肿瘤质量有影响,能使瘤体明显缩小(P<0.05),但与谷氨酰胺+5-FU+奥沙利铂组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。②PI3K/AKT表达:扶正健脾方+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组与模型组、5-氟尿嘧啶组、奥沙利铂组比较,明显下调PI3K、AKT表达(P<0.05);扶正健脾方+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组与谷氨酰胺+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组PI3K、AKT表达比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:健脾扶正方联合化疗能有效控制瘤体大小,有效降低PI3K、AKT的表达;与谷氨酰胺联合化疗疗效相当,证实中药扶正健脾方可通过PI3K/AKT信号通路抑制肿瘤转移产生。     

参白解毒方显著抑制小鼠结直肠腺瘤的形成及癌变： 基于PTEN/PI3K/AKT通路

目的 探讨参白解毒方（SBJDF）对结直肠腺瘤形成及癌变的影响及其对PTEN/PI3K/AKT信号通路的调控作用。方法 将4周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组（10只）、AOM/DSS模型组（20只）、参白解毒方低剂量组（14 g/kg,10只）和参白解毒方高剂量组（42 g/kg,10只）。除对照组外,其余各组采用AOM/DSS诱导小鼠结直肠腺瘤癌变模型,处理组于造模中给予参白解毒方灌胃干预。比较各组小鼠的生存率、体质量和生存状态,观察肠道组织腺瘤形成及癌变等病理情况,免疫组化检测肠道组织PTEN/PI3K/AKT信号通路相关分子的表达。结果 参白解毒方干预后小鼠的肿瘤发生率、数量和体积均显著低于AOM/DSS模型组,且高剂量的参白解毒方抑制效果更佳。HE病理切片结果显示模型组已形成腺癌,而参白解毒方可以抑制腺瘤的形成及癌变,参白解毒方低剂量组小鼠肠道同时存在腺瘤低级别瘤变和高级别瘤变,参白解毒方高剂量组小鼠肠道以正常粘膜组织为主,仅发现局部少量腺瘤低级别瘤变。机制研究发现模型组血浆中miRNA-222表达高于空白组（P<0.05）,用药各组miRNA-222的表达量较模型组下调（P<0.01）;小鼠肠道组织免疫组化结果显示,与AOM/DSS模型组相比,参白解毒方处理后PTEN、p-PTEN、GSK-3β表达上调,且在低剂量组、高剂量组表达有依次递增趋势;p-GSK-3β、PI3K、AKT、p-AKT、β-catenin、c-myc、CyclinD1、Survivin表达下调,且在低剂量组、高剂量组表达呈递减趋势。结论 参白解毒方可以显著抑制小鼠结直肠腺瘤形成及癌变,其作用机制可能与调控miRNA-222及影响PTEN/PI3K/AKT信号通路有关。     

扶正健脾方联合化疗通过PI3K/AKT信号通路对肿瘤转移微环境的影响

目的:观察扶正健脾方对PI3K/AKT信号通路的影响,分析该方抑制肿瘤转移的作用机制及途径。方法:建立裸鼠结肠癌原位移植高转移模型,分为模型组、5-氟尿嘧啶组、奥沙利铂组、5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组、扶正健脾方+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组及谷氨酰胺+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组,每组10只;原位移植手术第3天开始,均按照0.01 mL·g~(-1)开始腹腔注射给药,第17天到第38天共21 d,连续灌胃处理。第39天仅提供水禁食,第40天处死取材。观察裸鼠体质量和肠道肿瘤的质量,采用免疫组织化学法、Real-Time PCR、Western Blot检测肠道肿瘤组织中AKT、PI3K的表达。结果:①裸鼠体质量和肠道肿瘤质量:各组裸鼠体质量比较,差异无统计学意义(P0.05);各组肠道肿瘤质量比较,差异有统计学意义(P0.05),与其他组比较,扶正健脾方+5-FU+奥沙利铂对肿瘤质量有影响,能使瘤体明显缩小(P0.05),但与谷氨酰胺+5-FU+奥沙利铂组比较,差异无统计学意义(P0.05)。②PI3K/AKT表达:扶正健脾方+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组与模型组、5-氟尿嘧啶组、奥沙利铂组比较,明显下调PI3K、AKT表达(P0.05);扶正健脾方+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组与谷氨酰胺+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂组PI3K、AKT表达比较,差异无统计学意义(P0.05)。结论:健脾扶正方联合化疗能有效控制瘤体大小,有效降低PI3K、AKT的表达;与谷氨酰胺联合化疗疗效相当,证实中药扶正健脾方可通过PI3K/AKT信号通路抑制肿瘤转移产生。     

益气祛痰解毒方通过调控FRMD6 抑制非小细胞肺癌进展的作用机制研究

探究益气祛痰解毒方对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancers,NSCLC）细胞的抑制作用和相关分子机制。方法 构建FRMD6（FERM domain-containing protein 6, FRMD6）敲低PC9细胞株。将PC9细胞分为对照组,shNC组,shFRMD6组,益气祛痰解毒方+shNC组,益气祛痰解毒方+shFRMD6组。采用实时定量PCR（qRT-PCR）检测各组PC9细胞的FRMD6表达水平变化;应用CCK-8法检测各组PC9细胞增殖率;采用Annexin V-FITC/PI法检测试各组PC9细胞凋亡情况;利用Transwell实验检测各组PC9细胞侵袭能力;利用Western blot检测各组FRMD6, c-MET, p-PI3K, PI3K, p-Akt和Akt蛋白表达的变化。结果 CCK8检测结果表明,与对照组相比,益气祛痰解毒方对PC9细胞增殖具有显著抑制效果（P < 0.05）;qRT-PCR和Western blot结果显示,发现益气祛痰解毒方可以上调FRMD6表达。进一步进行qRT-PCR和Western blot结果表明FRMD6敲低PC9细胞株构建成功;益气祛痰解毒方处理能够抑制PC9细胞增殖、侵袭,并促进细胞凋亡;同时,与shNC组相比,益气祛痰解毒方+shNC组均可显著抑制PC9细胞增殖、侵袭并促进细胞凋亡（P < 0.05）。Western blot结果发现,益气祛痰解毒方+shNC组相较于shNC组的c-MET、p-PI3K和p-Akt表达明显降低,说明使用益气祛痰解毒方处理可抑制c-MET/PI3K/AKT通路;此外,与shFRMD6组相比,益气祛痰解毒方+shFRMD6组c-MET、p-PI3K和p-Akt表达显著下调,敲低FRMD6表达会显著减弱益气祛痰解毒方对c-MET/PI3K/AKT通路的抑制作用。结论 益气祛痰解毒方能够抑制肺癌PC9细胞增殖、降低侵袭能力和促进细胞凋亡,其分子机制可能通过FRMD6调控c-MET/PI3K/AKT通路来实现。     

PI_3K/AKT信号转导通路在乳腺癌转移和耐药中的研究

磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)信号转导通路作为细胞生长增殖的重要转导通路,在维持细胞恶性生物学特性中起重要作用。细胞在一系列内外因素的作用下,通过启动PI3K/AKT信号转导通路,诱导细胞的增殖、分化,避免细胞发生凋亡。近年来研究表明,PI3K/AKT信号转导通路在肿瘤细胞恶性增殖、血管新生和转移以及对放化疗的拮抗中起着重要作用。文章主要综述PI3K/AKT信号转导通路的结构特点,及其在乳腺癌转移与耐药中的作用。     

基于系统药理学探讨消癌解毒方防治结直肠腺瘤性息肉癌变机制

目的:探讨消癌解毒方防治结直肠腺瘤性息肉癌变的潜在机制。方法:运用中药系统药理学数据库收集消癌解毒方所含化合物对应的相关靶点;使用OMIM、TTD、PharmGkb、DiGSeE数据库,分别检索与肠腺瘤(Colorectal Adenoma)、肠癌(Colorectal cancer)相关的疾病靶点;使用Cytoscape 3.2.1软件进行"消癌解毒方-化合物-关键靶点"网络关联,并通过Enrichr数据库,进行关键靶点的基因本体(gene ontology,GO)和基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析。结果:消癌解毒方所含化合物对应靶点243个、肠腺瘤对应靶点3279个、肠癌对应靶点4119个,三者交集的关键靶点110个。关键靶点的GO富集条目有2522条,其中生物过程相关的条目2033条,细胞组成相关的条目132条,分子功能相关的条目357条;关键靶点的KEGG富集通路涉及PI3K-Akt信号通路、IL-17信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、细胞衰老、细胞凋亡等。结论:消癌解毒方防治结直肠腺瘤性息肉癌变的潜在作用机制可能与调控免疫炎症反应、细胞增殖及凋亡、机体衰老及体内激酶活性等过程有关,具有多靶点、多途径、多系统的机制特点。     

SAHA联合厄洛替尼对EGFR-TKI耐药肺癌细胞株H1975的生长抑制作用及机制

目的 探讨SAHA单独及联合厄洛替尼对表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药细肺癌胞株H1975的生长抑制及可能的机制研究.方法 通过CCK-8、平板克隆及Transwell小室侵袭实验评判SAHA、厄洛替尼单药及联合作用于H1975细胞后对细胞的抑制作用,Western blot法分析用药后细胞内磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶( AKT)、磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶( p-AKT)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mTOR)、磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)蛋白的表达量.结果 SAHA、厄洛替尼对H1975 细胞的生长抑制呈浓度依赖型,两药联合具有协同效果.联合用药对肿瘤细胞的克隆形成及侵袭抑制作用明显强于单药;且联合用药对PI3K/AKT/mTOR信号通路有较强的抑制作用.结论 SAHA联合厄洛替尼对EG-FR-TKI耐药肺癌细胞株H1975的生长、克隆、侵袭具有协同抑制作用,可能与对PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制作用有关.     

PI3K-AKT 信号通路在胃癌中的作用机制及研究进展

胃癌的发生和发展是一个多步骤、多因素的复杂过程,主要涉及DNA 突变、遗传因素的改变、多种细胞信号传导的异常变化。磷脂酰肌醇3- 蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-protein kinase,PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B,AKT）信号通路参与肿瘤细胞的恶性进程,该通路紊乱可引起多种疾病。近年来,由于对肿瘤分子基础的深入研究,发现该通路的激活与胃癌细胞的增殖、侵袭、转移、凋亡、血管生成紧密相关。目前,靶向该信号通路已经成为抗肿瘤研究的新趋势,该文就PI3K/AKT 信号通路与胃癌研究进展综述。     

PI3K／AKT及MEK／ERK信号通路在肿瘤血管内皮细胞迁移中的作用

目的：研究磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）／丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（AKT）及丝裂原细胞外信号调节激酶（MEK）／细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路在肿瘤血管内皮细胞迁移中的作用及机制。方法用不同浓度的PI3K／AKT信号通路抑制剂LY294002（2．50、7．50、15．00μmol／L）;MEK／ERK信号通路抑制剂PD98059（2．50、7．50、15．00μmol／L）分别处理肿瘤血管内皮细胞,以DMEM‐F12培养基,加入0．10％二甲基亚砜（DMSO）的培养基分别作为对照,通过细胞划痕试验,定向迁移试验和Transwell试验来检测不同的信号通路抑制剂对肿瘤血管内皮细胞的水平、垂直和定向迁移能力的影响。结果0．1％DMSO对内皮细胞的迁移无明显影响,其作用后内皮细胞的迁移能力与DMEM‐F12单独作用无明显区别,说明小剂量DMSO作为LY294002、PD98059的溶剂不影响肿瘤血管内皮细胞的迁移功能;应用信号通路抑制剂LY294002、PD98059处理后,内皮细胞迁移能力受抑制,且随着抑制剂浓度增高而增大;LY294002与PD98059组比较,前者迁移距离更小,细胞迁移数较后者少,二者比较差异有统计学意义（P＜0．05）。结论抑制PI3K／AKT和MEK／ERK信号通路均能抑制肿瘤血管内皮细胞的水平、垂直和定向迁移,且与抑制剂浓度呈正相关;PI3K／AKT信号通路对内皮细胞迁移的影响比MEK／ERK信号通路明显。     

PI3K/AKT信号转导通路与肿瘤转移及其机制的研究进展

PI3K/AKT信号转导通路与肿瘤的发生发展关系密切,本文概述PI3K、AKT的结构特征、PI3K/AKT信号转导通路的活化及其与恶性肿瘤转移的关系及机制。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在肾细胞癌中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一,在多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用。近年来,随着肿瘤分子生物学的发展,恶性肿瘤靶向生物治疗逐渐成为研究的热点。由于肾细胞癌发病率较高,并且对放化疗具有明显的耐受性,PI3K/Akt/mTOR信号通路与肾细胞癌的关系成为研究热点之一。研究表明,PI3K/Akt/mTOR信号通路与肾细胞癌发生、发展关系密切,采用多种抑制剂联合治疗及新一代的信号通路抑制剂治疗效果比较显著。PI3K、mTOR双重抑制剂正处于临床试验阶段,并且双重抑制剂在肾癌治疗的研究中表现出高度活跃性。     

益气解毒法对胃癌术后辅助化疗患者生存质量的影响

目的：观察益气解毒法对胃癌术后辅助化疗患者生存质量的影响。方法50例胃癌术后采用替吉奥和奥利沙铂（SOX方案）进行辅助化疗患者（观察组）,配以益气解毒法中医治疗2个化疗周期,观察化疗药物的毒副反应、Karnofsky评分和QLQ-30评分,并与50例胃癌术后单用SOX方案进行辅助化疗患者（对照组）进行比较。结果毒副反应：在贫血、恶心呕吐、周围神经毒性、口腔黏膜损害和肝功能损害方面,观察组级别明显低于对照组（P＜0.05）;Karnofsky评分：观察组Karnofsky评分优于对照组（P＜0.05）;QLQ-30评分：对照组治疗前后疲乏无力、恶心呕吐和食欲减退的评分较治疗前显著升高（P＜0.05）,观察组治疗后情绪功能和整体生活质量评分较治疗前显著升高（P＜0.05）,其余各项目治疗前后评分差异无统计学意义（P＞0.05）。结论益气解毒法可减轻胃癌术后辅助化疗毒副反应,提高患者生存质量。