IL-28 B基因多态性与新疆维吾尔族HCV易感性研究

目的：探讨白介素-28B( IL-28B)基因的多态性与新疆维吾尔族慢性丙型肝炎感染易感性的关联。方法选取180例新疆维吾尔族慢性丙肝患者作为HCV组,150例维族健康体检者作为健康对照组,通过PCR产物测序法检测两组受试者IL-28B rs8099917、rs12979860基因型和等位基因分布频率,对两组基因型和等位基因差异进行分析;同时在HCV组中,对不同IL-28B基因型人群的HCV-RNA载量、肝功能、血脂等进行分析。结果①rs8099917在HCV组和健康对照组中TT和TG/GG基因型频率差异有统计学意义(χ2=11．627,P=0．001,OR=1．363,95%CI：1．107~1．591);G等位基因率在两组间差异明显,HCV组中占10．6%,健康对照组0．17%(χ2=7．011, P =0．008, OR =0．658,95%CI：0．512~0．905);② rs12979860在两组间的基因型和等位基因频率差异无统计学意义;③rs12979860 TT型患者的HCV-RNA高于TG/GG型,差异有统计学意义( P=0．032);患者肝功血脂差异与IL-28B基因多态性中无关。结论新疆维吾尔族人群中HCV的易感性与IL-28B rs8099917基因多态性有关联,rs8099917中等位基因G是新疆维族HCV患者的易感基因。     

宿主白介素28B基因多态性与慢性丙型肝炎抗病毒疗效的研究分析

【摘要】 目的 分析我国四川地区慢性丙型肝炎(丙肝)患者白介素28B(IL28B) rs12979860位点基因多态性的特点,并探讨其对聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)治疗慢性丙肝的疗效的预测价值。 方法 对56例慢性丙肝患者进行PEG-IFN α-2a联合RBV治疗48周, 治疗结束随访24周, 同时对宿主IL28B rs12979860位点进行基因测序,分别分析不同IL28B基因多态性、丙肝病毒(HCV)的基因型、基线病毒载量患者的慢性丙肝抗病毒治疗疗效。结果 56例慢性丙肝患者的IL28B rs12979860位点基因型以CC型为主,占76.8%(43/56),CT型占23.2%(13/56),未发现TT型。患者性别、年龄、体质量、感染时间、治疗前基线谷丙转氨酶(ALT)水平、基线HCV RNA载量以及感染的HCV基因型在不同IL28B rs12979860位点基因型间的差异均没有统计学意义（P>0.05）。PEG-IFN联合RBV治疗慢性丙肝疗效显著,其持续病毒学应答（SVR）率可达82.1％。CC型患者的SVR率高于CT型（90.7% vs. 53.8%, P=0.009）。高病毒载量组（≥6×105 IU/mL）与低载量组（＜6×105 IU/mL）的SVR率分别为79.5％和88.2％,差异无统计学意义（P=0.684）;感染HCV基因1型和非基因1型组的患者SVR率分别为76.9%和92.9%,差异无统计学意义(P=0.363)。但是在高病毒载量组和感染HCV基因1型组的患者中, CC型患者的SVR率仍高于CT型（87.5% vs. 42.9%, P=0.033; 89.7% vs. 50.0%, P=0.025）。结论 我国四川地区慢性丙肝患者的IL28B rs12979860位点基因型以CC型为主,CC型患者抗HCV疗效优于CT型,宿主IL28B的基因型较HCV的基因型以及基线病毒载量对疗效的预测更有价值。     

白细胞介素-28B的基因多态性与干扰素抗丙型肝炎病毒治疗应答的关系

目的探讨IL-28B基因多态性与慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗应答的关系。方法采用分子生物学方法提取基因组DNA,PCR扩增后直接测序,对我院感染科门诊和住院的63例应答组(SVR)和34例无应答组(NVR)的HCV 1型患者的SNPs rs8099917和rs12980275位点进行检测分析。结果 (1)rs12980275只检测到AA、AG,rs8099917只检测到TT、TG,二者均未发现GG型。(2)rs12980275、rs8099917基因型分布在SVR组和NVR组之间差异均具有统计学意义(OR=3.288,95%CI=[1.171～9.234],χ2=5.416,P=0.020;OR=2.865,95%CI=[1.006～8.154],χ2=4.081,P=0.043)。(3)rs12980275等位基因频率在SVR组和NVR组之间差异具有统计学意义(OR=2.846,95%CI=[1.086～7.464],χ2=4.828,P=0.028);rs8099917等位基因频率在SVR组和NVR组之间差异无统计学意义(OR=2.543,95%CI=[0.953～6.785],χ2=3.664,P=0.056)。(4)rs12980275、rs8099917的基因型及等位基因频率在SVR、NVR组中的相关性分析r均大于0(r=0.236,r=0.205,r=0.158,r=0.137),均呈正相关。结论 rs12980275和rs8099917多态性对干扰素抗丙型肝炎病毒治疗应答有重要影响,可以预测抗病毒疗效,为实现个体化治疗提供依据。     

IL-28B基因多态性对老年丙型肝炎抗病毒的治疗应答影响分析

目的 探讨IL-28B基因的多态性对老年丙型肝炎抗病毒治疗的应答影响.方法 选取106例老年慢性丙型肝炎患者,其中53例获得持续病毒学应答(sustained virological response,SVR),53例为无病毒学应答(null virological response,NVR).利用分子生物学方法提取研究对象的DNA并进行PCR扩增,对DNA及其PCR扩增产物进行测序分析.结果 rs12980275只检测到AA、AG两种基因型,rs8099917只检测到TT、TG两种基因型,且二者均为检测到GG型的出现;SVR组和NVR组之间rs12980275、rs8099917基因型分布和其等位基因频率的差异均具有统计学意义(P<0.05).结论 IL-28B基因的多态性对干扰素治疗老年慢性丙型肝炎有重要临床意义,它能预测干扰素的治疗效果,并可以作为慢性丙型肝炎个体化治疗的依据,值得在临床上进一步推广应用.     

Relationship of interleukin 28B polymorphisms and response to interferon treatment in patients with hepatitis C infection

目的 探讨IL-28B基因多态性与慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗应答的关系.方法 采用分子生物学方法提取基因组DNA,PCR扩增后直接测序,对我院感染科门诊和住院的63例应答组(SVR)和34例无应答组(NVR)的HCV 1型患者的SNPs rs8099917和rs12980275位点进行检测分析.结果 (1)rs12980275只检测到AA、AG,rs8099917只检测到TT、TG,二者均未发现GG型.(2)rs 12980275、rs8099917基因型分布在SVR组和NVR组之间差异均具有统计学意义(OR =3.288,95％CI=[1.171 ～ 9.234],x2=5.416,P =0.020;0R=2.865,95％CI=[1.006～8.154],x2=4 081,P =0.043).(3) rs12980275等位基因频率在SVR组和NVR组之间差异具有统计学意义(OR=2.846,95％ CI=[1.086～7.464],x2=4.828,P=0.028);rs8099917等位基因频率在SVR组和NVR组之间差异无统计学意义(OR=2 543,95％CI=[0.953 ～ 6.785],x2=3.664,P=0.056).(4)rs 12980275、rs8099917的基因型及等位基因频率在SVR、NVR组中的相关性分析r均大于0(r =0.236,r=0 205,r=0.158,r =0.137),均呈正相关.结论 rs12980275和rs8099917多态性对干扰素抗丙型肝炎病毒治疗应答有重要影响,可以预测抗病毒疗效,为实现个体化治疗提供依据.     

朝鲜族与汉族丙型肝炎病毒RNA阳性者白细胞介素28B SNP rs12979860表型分布的比较研究

[目的]比较朝鲜族与汉族丙型肝炎病毒RNA(HCV-RNA)阳性者白细胞介素(IL)28BSNP rs12979860的表型分布,探讨延边朝鲜族易感HCV的可能机制.[方法]选择HCV-RNA阳性的朝鲜族98例、汉族92例及检查证实为肝炎病毒指标阴性的健康朝鲜族53例与汉族50例列入研究对象.应用焦磷酸测序法对IL-28B基因多态性SNP rs12979860位点进行检测,分析朝鲜族与汉族HCV-RNA阳性者及健康人群的C等位基因频率和基因型比例,并对基因型与HCV亚型、HCV-RNA定量、肝功能及血象间的相关性进行分析.[结果]朝鲜族HCV-RNA阳性者中CC型89例、TC+TT型9例,汉族HCV-RNA阳性者中CC型83例、TC+TT型9例;健康人群中CC型92例、TC型11例;朝鲜族与汉族HCV-RNA阳性者及健康组基因频率间无明显差异,基因型与HCV亚型、HCV-RNA定量、肝脏生物化学指标间差异亦均无统计学意义(P>0.05).[结论]延边地区朝鲜族与汉族IL-28BSNP rs12979860位点主要表现为CC型,提示IL-28BSNP rs12979860位点C等位基因频率为优势基因表型,但它不能解释朝鲜族易感HCV的原因.     

白细胞介素28B基因多态性以及表达水平对慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗效果的影响研究

目的:探索白细胞介素28B(interleukin-28B,IL-28B)在慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者抗病毒治疗中的作用。方法:收集到46例CHC患者的抗凝全血,采用多重高温连接酶检测反应检测IL-28B单核甘酸多态性位点rs8099917。同时收集12例健康者血清,46例CHC患者初治时的血清及治疗后12周时其中44例CHC患者的血清,采用ELISA法检测IL-28B水平,并与肝功能进行相关分析。结果:1在46例CHC患者中,rs8099917 TT基因型约占87.0%(40/46),rs8099917 GT基因型约占13.0%(6/46)。血清IL-28B水平在CHC组与健康组,基因1b型与非1b型CHC患者组,高病毒载量与低病毒载量组及rs8099917 TT基因型组与GT基因型组间差别无统计学意义(P均>0.05),与丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、血小板之间无相关性。2血清IL-28B在44例CHC治疗后12周达到早期病毒学应答(early virological response,EVR)组比未达到EVR组高,差别有统计学意义(P=0.000)。结论:重庆地区的CHC患者rs8099917基因型以TT型为主。血清IL-28B在rs8099917 TT基因型组与GT基因型组表达虽无差别,但对CHC患者的EVR有重要影响。     

IL-28B基因多态性与丙型肝炎抗病毒治疗的应答相关性

干扰素(IFN)联合利巴韦林(RBV)是目前治疗HCV感染比较有效的方法。宿主IL-28B的基因多态性与抗HCV的应答有关,也与HCV的自发清除有关,IL-28B基因的变异决定慢性丙型肝炎患者的治疗效果。宿主IL-28B基因型有助于抗HCV疗效的预测,对临床抗HCV治疗决策的制定有指导作用。现就IL-28B的基因多态性与丙型肝炎抗病毒治疗的应答相关性进行综述。     

宿主IL28B基因型联合病毒基因型对慢性丙型肝炎抗病毒疗效的预测

目的综合分析宿主IL28B基因型和丙型肝炎病毒（HCV）基因型对慢性丙型肝炎患者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗疗效的影响。方法对120例慢性丙型肝炎患者进行全程联合治疗,其中92例患者完成了治疗后24周随访,同时分析HCV基因型及宿主IL28B基因型对治疗结束时应答（ETR）及持续病毒学应答（SVR）的影响。结果 IL28B基因CC型在这组慢性丙型肝炎患者中占89%。在HCV基因1b型患者中,IL28B基因CC型患者可以获得比非CC（N-CC）型更高的ETR率（P=0.001 4）和SVR率（P=0.000 7）,但在HCV基因非1b（N-1b）型患者中,CC型与N-CC型患者间的抗病毒疗效差异无统计学意义;在IL28B基因N-CC型患者中,HCV基因N-1b可以获得比1b型更高的ETR率（P=0.035 0）和SVR率（P=0.022 2）,但在CC型患者中,HCV基因N-1b与1b型间的疗效差异无统计学意义。结论 HCV基因型及宿主IL28B基因型对我国慢性丙型肝炎患者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗疗效具有重要影响。联合检测宿主IL28B基因型和病毒基因型可以更加科学、准确地预测抗病毒疗效,为真正实现个体化治疗提供依据。     

丙型肝炎治疗进展(一)直接抗病毒小分子化合物

自1989年丙型病毒性肝炎被正式确认以来,其治疗方法经历了普通干扰素治疗、普通干扰素联合利巴韦林(RBV)治疗和聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)联合RBV治疗等阶段,后者又被称为标准治疗方案(standard of care,SOC).丙型肝炎的疗效与丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)的基因型密切相关,HCV基因1/4型对SOC的持续病毒学应答(SVR)约为50％,基因2/3型约为85％.丙型肝炎的疗效还与宿主的基因有关,主要与IL-28B rs12979860的等位基因类型相关,其中CC型等位基因疗效最好.而国人主要是CC型,因此,我国丙型肝炎患者采用SOC的疗效优于欧美白人和黑人.近几年丙型肝炎的治疗研究进展迅速,出现了一大批具有良好应用前景的新型药物,其中部分已被批准上市,但大多数还处在临床研究阶段(Ⅱ期或Ⅲ期临床试验).     

Gene polymorphisms of interleukin-28, p21-activated protein kinases 4, and response to interferon-α based therapy in Chinese patients with chronic hepatitis B

Background  Peg-Interferon-α treatment is expensive and associated with considerable adverse effects, selection of patients with the highest probability of response is essential for clinical practice. The objective of this study was to assess the relationship between the gene polymorphisms of interleukin-28 (IL-28), p21-activated protein kinase 4 (PAK4) and the response to interferon treatment in chronic hepatitis B patients.

Methods  Two hundred and forty interferon-naive treatment HBeAg seropositive chronic hepatitis B patients were enrolled in the present prospective nested case-control study. Peripheral blood samples were collected, including 92 with favorable response and 148 without response to the interferon treatment. Rs8099917, rs12980602, and rs9676717 SNP was genotyped using matrix assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS).

Results  IL-28 genotype was not associated with response to interferon treatment (OR for GT/GG vs. TT, 0.881 (95% CI 0.388-2.002); P=0.762; OR for CT/CC vs. TT, 0.902 (95% CI 0.458–1.778); P=0.766). Rs9676717 in PAK4 genotype was independently associated with the response (OR for CT/CC vs. TT, 0.524 (95% CI 0.310–0.888); P=0.016). When adjusting for age, gender, smoking, drinking, levels of hepatitis B virus DNA, and alanine aminotransferase (ALT), rs9676717 genotype TT appeared to be associated with a higher probability of response for interferon treatment (OR, 0.155 (95% CI 0.034-0.700); P=0.015).

Conclusion  Genotype TT for rs9676717 in PAK4 gene and no drinking may be predictive of the interferon-α treatment success.

     

白细胞介素18基因多态性与不明原因复发性流产的关系

目的：探讨人白细胞介素18（IL-18）基因位点多态性与不明原因复发性流产（URSA）的关系。方法：选取207例URSA患者和144例健康妊娠妇女进行研究。通过PCR联合DNA测序技术分析两组人群IL-18基因rs187238（-137G/C）、rs360718（-119A/C）、rs360717（-105G/A）位点多态性分布情况。 结果：URSA组rs187238（-137G/C）位点GG、GC+CC 基因型分布频率分别为77.3%、22.7%,与对照组GG、GC+CC 基因型分布频率（95.8%、4.2%） 比较, 差异有统计学意义（χ2=22.767, P<0.001） ;URSA组rs187238（-137G/C）位点C 等位基因频率为13.04%, 与对照组C 等位基因频率2.1%比较,差异亦有统计学意义（χ2=26.102,P <0.001） ;等位基因频率相对风险率分析发现,C等位基因携带者其自然流产的风险是G等位基因携带者的7.050倍（OR=7.050,95%CI: 2.990 ～16.622） 。rs360718、rs360717位点基因型分布与对照组差异均无统计学意义（χ2=1.497、0.858,P=0.221、0.354）;两组间rs360718、rs360717位点等位基因分布频率的差异亦均无统计学意义（均P>0.05）。 结论：IL-18基因启动子rs187238（-137G/C）位点GC+CC基因型可能是复发性流产易感基因型, C等位基因可能是URSA发病的遗传易感基因之一;IL-18 基因rs360718、rs360717 位点多态性与URSA可能无相关性。     

RETN、LEPR和ADIPOQ基因多态性与中国汉族人群2型糖尿病风险及血脂代谢的关系

目的：探讨中国汉族人群中编码脂肪因子的抵抗素（RETN）、瘦素受体（LEPR）和脂联素（ADIPOQ）基因多态性与2型糖尿病（T2DM）的相关性及其对血脂代谢的影响。方法：入组526例T2DM患者和344例无糖尿病对照者,采用竞争性等位基因特异性PCR（KASP）技术检测RETN（rs1862513、rs3745367）,LEPR（rs1137101、rs13306519、rs1805096）和ADIPOQ（rs1501299、rs2241766）的单核苷酸多态性（SNP）;并对RETN、LEPR和ADIPOQ基因多态性与T2DM发病风险间的关系以及各SNP基因型与血脂代谢间的关系进行统计学分析。结果：T2DM组中RETN rs1862513 GG基因型和G变异等位基因的频率均高于对照组,差异有统计学意义（42.0% vs. 30.0%,P=0.003;65.0% vs. 57.1%,P=0.001,OR=1.397,95%CI=1.140～1.712）;进一步将总研究人群按不同BMI分析发现,在BMI＜25 kg/m2中,T2DM组中RETN rs1862513 GG基因型频率明显高于对照组（42.8% vs. 31.0%,P=0.015）;进一步分析各基因型与血脂的关系发现,RETN rs3745367在BMI＜25 kg/m2时GG或AG基因型具有更低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平（P=0.018）;LEPR rs13306519在BMI≥25 kg/m2时CC或CG基因型具有更低的HDL水平（P=0.016）;ADIPOQ rs1501299在总研究人群中CC或AC基因型的甘油三酯（TG）水平显著高于AA基因型（P=0.044）。结论：RETN rs1862513 G等位基因可能与中国汉族人群T2DM的发病风险相关;ADIPOQ rs1501299 CC或AC基因型可能与高TG水平有关,RETN rs3745367 GG或AG基因型在非肥胖人群,LEPR rs13306519 CC或CG基因型在肥胖人群中可能与低HDL水平相关。     

巨细胞病毒肝炎患儿IL-12p403’非翻译区基因多态性研究

目的研究巨细胞病毒（CMV）肝炎患儿IL-12p403＇非翻译区rs3212227位点的基因型分布,探讨该位点的单核苷酸多态性与婴儿CMV肝炎发生的关系。方法应用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）技术和基因测序方法测定105例健康儿童及122例CMV肝炎患儿IL-12p403＇非翻译区rs3212227位点基因型,采用双抗体夹心ELISA法、速率法和实时荧光定量聚合酶链反应（FQ—PCIR）分别测定CMV肝炎患儿血清IL-12p40水平、ALT活性及尿HCMVDNA载量。结果CNV肝炎组IL-12p40rs3212227位点AA、AC、CC基因型分布频率分别为34．4％、41．8％、23．8％,正常对照组分另q为47．6％、40．0％、12．4％,两组间cc基因型和非cc基因型之间频率分布差异有统计学意义（x2=4．855,P〈0．05,ORcc=2．207,95％cI：1．080～4．510）。CMV肝炎组IL一12p40rs3212227位点等位基因A、c分布频率分别55．3％、44．7％,对照组分别为67．6％、32．4％,两组等位基因频率比较差异有统计学意义（x2=7．168,P〈0．01;ORA=0．593,95％CI：0．404～0．871;ORc：1．686,95％CI：1．149—2．475）。rs3212227位点不同基因型的CMV肝炎患儿之间血清IL-12p40水平、尿HCMVDNA载量（拷贝／毫升,lg）差异均有统计学意义（H=7．385、F=9．325,P均〈0．05）,CC基因型患儿血清IL-12p40水平低于AA基因型,尿液HcMVDNA载量高于AA基因型,不剐基因型患儿之间血清ALT活性差异无统计学意义（P〉0．05）。结论IL—12p403’非翻译区rs3212227位点单核苷酸多态性与婴儿cMV肝炎的发生具有相关性,其中c等位基因可能是其遗传易感基因,携带c等位基因的个体可能更利于cMV病毒的复制。     

IL-18基因启动子单核苷酸多态性及血清水平与宫颈癌相关性

目的 研究细胞因子白介素-18(IL-18)基因多态性位点以及相应血清IL-18含量与宫颈癌(cervical cancer,CC)的相关性.方法 选择50例宫颈癌患者和50例健康对照作为研究对象,采集外周静脉血,用直接测序法对IL-18基因启动子区rs5744224、rs1946519、rs1946518、rs5744225、rs5744226等5个SNP位点的多态性进行检测,并用双抗体夹心酶联免疫吸附实验(ELISA)法检测血清IL-18含量.结果 ①5个SNP中有rs1946519(T/G)、rs1946518(A/C)2个SNP位点呈多态性并有连锁关系,以三种基因型存在:TT-AA、GG-CC、TG-AC.患者组3种基凶型频率分别为56％(28/50)、10％(5/50)、34％(17/50),对照组3种基因型频率分别18％(9/50)、34％(17/50)、48％(17/50).两组研究对象基因型的分布频率差异有统计学意义(x2=17.497,P=0.000).宫颈癌患者与对照组之间等位基因T(A)、G(C)频率差异有统计学意义(x2=19.662,P=0.000).②采用析因设计方差分析,结果显示两组之间血清IL-18平均浓度比较差异有统计学意义(F=14.445,P=0.000);按照2个SNP位点TT-AA、GG-CC、TG-AC三个基因型分为3组,3组的血清IL-18平均浓度差异有统计学意义(F=11.307,P=0.000);宫颈癌患病与否与不同IL-18基因型之间交互效应显著(P=4.223,P=0.018).结论 IL-18基因启动子位点多态性及其血清含量都与宫颈癌相关,rs1946519、rs1946518两个SNP位点多态性影响可能是控制宫颈癌发生发展的重要遗传因素.     

HLA-DPB1基因rs9277542多态性与乙型肝炎病毒感染的关系

目的 探讨成都地区汉族人群中HLA-DPB1基因rs9277542位点多态性与HBV感染导致不同临床结局的关系.方法 收集成都地区非相关汉族人群的慢性HBV感染者579例（慢性HBV携带者222例,慢性乙型肝炎231例,乙肝肝硬化126例）和HBV自限感染者344例的外周血标本,应用SNapshot技术检测rs9277542位点基因型.结果 慢性HBV感染组与HBV自限性感染组rs9277542位点CC、CT、TT基因型和C、T等位基因频率分别为55.1％vs36.9％、38.3％vs48.0％、6.6％vs15.1％及74.3％vs60.9％、25.7％vs39.1％,两组比较差异有统计学意义（P＜0.0001）;以CC基因型和C等位基因为参照,CT、TT基因型和T等位基因比值比（OR）及95％可信区间（95％CI）分别为0.53（0.39-0.71）、0.28（0.18-0.46）、0.54（0.44-0.66）;乙肝肝硬化组与慢性HBV携带者组和慢性乙型肝炎组比较,CT＋ TT基因型频率分布差异有统计学意义（P=0.016,P=0.018）.结论 HLA-DPB1基因rs9277542多态性影响HBV感染后结局,其中T等位基因、TT基因型与HBV感染后自发清除相关,而携带XT基因型的慢性HBV感染者进展到乙肝肝硬化的风险更高.