抗高血压候选药物ATPT在比格犬体内的药代动力学

采用LC-MS/MS方法对ATPT在比格犬体内的药代动力学特征进行了研究。结果表明,比格犬单次灌胃给予ATPT混悬液后,ATPT在比格犬体内的药代动力学行为符合二房室模型特征;ATPT在比格犬体内吸收迅速,并且达峰后消除迅速,3个剂量组（7.5,15,30 mg/kg)的t_max和t_1/2分别为0.7～1.0 h和3.5～4.3 h;3个剂量组的AUC_0-∞分别为(5 465.9±1 748.7)、(7 846.2±3 547.4)和(15 490.9±8 292.4) ng·h/mL,AUC_0-∞与剂量间呈良好的线性关系,呈线性动力学过程;经过剂量校正,求得ATPT在比格犬体内的绝对生物利用度分别为39.7%、28.5%和28.1%。     

硝苯地平骨架型缓释微丸在大鼠体内药代动力学及其与CYP3A4代谢酶活性的关系

考察自制硝苯地平骨架型缓释微丸在大鼠体内药代动力学行为,并研究其与CYP3A4代谢酶活性的关系。首先建立用于CYP3A4活性测定的梯度洗脱高效液相色谱法,同时测定大鼠尿中的6β-羟基氢化可的松(6β-OHF)和氢化可的松(FC)含量;以尿液中6β-OHF和FC之比作为活性指标。以FC为探针,测定10只大鼠体内的CYP3A4酶活性;然后建立硝苯地平大鼠体内的分析测定方法,以市售硝苯地平片为参比制剂进行大鼠体内药物动力学研究;同时研究CYP3A4酶活性与硝苯地平大鼠体内药代动力学性质的关系。研究结果显示,10只大鼠CYP3A4酶活性为0.271±0.129;自制硝苯地平骨架型缓释微丸c_max显著降低约70%,t_max显著增加约400%、t_1/2和MRT增加约230%,AUC_0-∞无显著差异。硝苯地平缓释微丸与市售制剂相比,在大鼠体内具有明显的缓释效果,且CYP3A4酶活性会影响其药代动力学行为。     

左旋奥硝唑及磷酸左奥硝唑酯二钠在大鼠体内药代动力学比较研究

采用手性色谱LC-MS/MS法同时检测左旋和右旋奥硝唑,比较研究左旋奥硝唑［(S)-ONZ］及磷酸左奥硝唑酯二钠［(S)-ONZ-P］在大鼠体内的药代动力学差异,并监测是否发生手性转化。结果表明,大鼠单次iv给予25,50,100 mg/kg(S)-ONZ及等物质的量(S)-ONZ-P后,(S)-ONZ-P在SD大鼠体内迅速转化为(S)-ONZ,平均转化时间介于1.57~3.86 min。两组大鼠血浆中(S)-ONZ的t_1/2分别为2.04~2.31 h;2.02~2.51 h;AUC_0-∞与剂量间呈良好的线性关系,呈线性动力学过程。(S)-ONZ,(S)-ONZ-P在大鼠体内药代动力学行为无显著差异,且二者均不转化生成(R)-ONZ。     

LC-MS法研究科罗索酸在正常及糖尿病模型大鼠血浆中的药代动力学

建立科罗索酸在正常及糖尿病大鼠血浆中LC-MS检测方法,同时比较其药代动力学差异。采用高脂饮食结合低剂量链脲佐菌素诱发大鼠糖尿病模型,灌胃给予两组大鼠科罗索酸(170 mg/kg),于给药前后不同时间点从眼底静脉丛取血,测定血药浓度计算药代动力学参数。科罗索酸在正常及糖尿病大鼠体内的吸收均呈现双峰形式,大鼠在糖尿病病理状态下科罗索酸的c_max、AUC_{0-24 h}明显增加,t_1/2显著延长,CL/F显著减小,提示糖尿病会明显改变科罗索酸在大鼠体内的药代动力学行为,可为科罗索酸的临床应用提供参考。     

布南色林片在中国健康志愿者体内的药代动力学

为了研究布南色林片单次给药后的中国健康志愿者体内的药代动力学,30例健康志愿者单次口服4 mg、8 mg和12 mg布南色林片后,采集60 h内动态血标本,采用LC-MS/MS测定血浆中布南色林的浓度,并用DAS 3.2.4软件对试验数据进行处理,计算药代动力学参数。单次口服4 mg、8 mg和12 mg布南色林片的主要药代动力学参数c_max分别为(539.61±388.74)、(1 190.39±736.51)和(1 637.34±481.45)ng/L,t_max分别为(1.00±0.47)、(1.38±0.79)和(1.43±0.94)h,t_1/2分别为(12.05±3.49)、(14.76±3.78)和(13.68±3.92)h,AUC_{0-60 h}分别为(4 692.21±3 041.75)、(7 964.42±3 988.07)和(9 648.22±2 565.07)ng·h/L,AUC_0-∞分别为(5 060.91±3 146.10)、(8 547.61±4 209.87)和(9 986.15±2 659.51)ng·h/L。可见,在4~12 mg给药剂量范围内,布南色林片的主要药代动力学参数的c_max、AUC_{0-60 h}、AUC_0-∞与剂量呈正相关。     

五味子乙素对阿霉素在大鼠体内的药代动力学影响

考察五味子乙素和阿霉素联合用药后对SD大鼠体内阿霉素药代动力学行为的影响。建立了LC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中阿霉素及其主要代谢产物阿霉素醇,采用Agilent Eclipse XDB-C₁₈色谱柱(100 mm×2.1 mm,3.5 μm),流动相为0.1%甲酸水溶液和乙腈,梯度洗脱方式,电喷雾离子化正离子扫描模式下,离子对分别为m/z 544.2→397.3(阿霉素)、m/z 546.2→399.2(阿霉素醇)、m/z 528.2→381.2(柔红霉素,内标)。阿霉素在0.500~500 ng/mL,阿霉素醇在0.200~50.0 ng/mL范围内线性关系良好,精密度和准确度均符合要求,各浓度提取回收率和基质效应的变异系数均小于15%。阿霉素在单独给药和联合给药组的AUC_0-t分别为(605.69±145.84)和(564.53±23.99)ng·h/mL,阿霉素醇的AUC_0-t分别为(26.69±13.41)和(29.00±2.78)ng·h/mL。结果表明五味子乙素不影响阿霉素在SD大鼠体内的药代动力学行为。     

射干提取物在大鼠体内的药动学研究

目的 研究射干提取物中鸢尾苷及鸢尾黄素在大鼠体内的药动学。方法 Wistar 大鼠一次性 ig 给予相当于 32 倍临床等效剂量即 10.8 g/kg 射干提取物 (每 1 g 提取物相当于 5 g 生药量),采用高效液相色谱法对血浆中鸢尾苷和鸢尾黄素进行定量测定,应用 DAS 软件计算主要药动学参数。结果 鸢尾苷及鸢尾黄素在大鼠体内的药时过程符合二室模型,t_max均为 1.5 h,C_max 分别为 0.89、3.35 μg/mL,AUC_0-t 分别为 0.983、19.769 mg·L^-1·h,AUC_0-∞ 分别为 1.034、23.927 mg·L^-1·h;鸢尾苷及鸢尾黄素的 t_1/2 分别为 1.05、8.863 h。结论 鸢尾黄素与鸢尾苷的达峰时间相同,但鸢尾黄素的消除半衰期比鸢尾苷消除半衰期长,说明鸢尾黄素在体内的药效有可能发挥得更持久。     

人血浆中阿戈美拉汀浓度的测定及其药代动力学

建立测定人血浆中阿戈美拉汀浓度的LC-MS/MS方法,测定单剂量口服25 mg阿戈美拉汀片后其在中国健康受试者体内的血药浓度,利用Phoenix WinNonlin 6.3.0软件计算药代动力学参数。该方法中阿戈美拉汀浓度的线性范围为0.051 3~10.38 ng/mL(r=0.999 4),最低检测浓度为0.051 3 ng/mL。日内、日间精密度测定RSD均小于15%。单次口服给药后,阿戈美拉汀的c_max为(13.25±15.78)ng/mL,t_max为(0.68±0.41)h,AUC_last为(14.00±19.26)ng/mL·h,AUC_inf为(14.14±19.35)ng/mL·h,t_1/2为(0.78±0.44)h。本方法简便、准确、重现性好,可用于阿戈美拉汀血药浓度的测定及其人体药代动力学研究。     

Effect of simvastatin on the metabolism and pharmacokinetics of felodipine in rats

非洛地平和辛伐他汀在临床上广泛被联合使用,然而并未见关于二者相互作用的研究报道,本研究旨在从体内和体外两方面研究辛伐他汀对非洛地平的代谢和口服药代动力学的影响。非洛地平和辛伐他汀在大鼠肝微粒体中共温孵,结果表明辛伐他汀是非洛地平的非竞争性抑制剂,抑制常数K_i=(9.86±0.27)μmol/L。12只大鼠随机分为两组,Ⅰ组灌服非洛地平;Ⅱ组灌服非洛地平和辛伐他汀。大鼠同时灌服非洛地平和辛伐他汀后,测得非洛地平的c_max和AUC_0-∞显著增加,清除率(CL_z/F)显著降低,而平均驻留时间(MRT_0-∞)和半衰期(t_1/2)无显著性变化。结果表明辛伐他汀促进了非洛地平在大鼠体内的吸收。该实验为非洛地平和辛伐他汀可能存在的药物相互作用提供了理论参考。     

杠柳毒苷在大鼠体内的药动学研究

目的 考察杠柳毒苷iv给药在大鼠体内的药动学过程。方法 大鼠iv给予低、中、高剂量（0.37、0.74、1.48 mg/kg）杠柳毒苷后于不同时间点采血,血浆样品经甲醇沉淀蛋白-C₁₈固相萃取处理,HPLC-UV法测定不同时间点大鼠血浆中杠柳毒苷药物浓度。用DAS药动学数据软件计算药动学参数。结果 低、中、高剂量组杠柳毒苷的分布相半衰期t_1/2α分别为1.49、2.32、3.48 min,消除相半衰期t_1/2β分别为14.00、12.37、15.44 min,无显著性差异。AUC_0-60分别为8.581、19.782、50.615 mg/L?min,与剂量呈线性相关。结论 杠柳毒苷iv给药在大鼠体内分布及消除迅速,其体内过程符合二房室模型,在0.37～1.48 mg/kg符合线性动力学过程。     

UPLC/MS/MS法同时测定人血浆中人参皂苷Re和Rg1含量及对参附冻干粉针剂的药代动力学评价

目的 在人血浆中建立一种快速灵敏的同时测定人参皂苷Re和Rg1含量的超高效液相色谱串联质谱(UPLC/MS/MS)检测方法.方法 采用Acquity UPLCTM BEH C18分析柱(1.7 μm, 2.1×100 mm),三重四级杆质谱检测器,在多反应检测模式(MRM)下分别选择质荷比(m/z) 969.6 →789.3、 m/z 823.5→643.2 和m/z 803.5 →387.1对Re、Rg1和内标地高辛进行检测.18名健康志愿者提供的324份血浆样品用该方法进行检测,并进行参附冻干粉针剂的药代动力学研究.结果 每个样品仅需要50 μL的血浆,洗脱时间仅需4 min.Re和Rg1的最低检测限均为0.025 ng/mL.在0.1～200 ng/mL内线性关系良好(r2>0.999).人参皂苷Re及Rg1在人血浆中的药动学参数均符合三室开放模型.结论 本法具有灵敏、快速的特点,适用于人参皂苷Re、Rg1血药浓度的同时测定以及静脉滴注参附冻干粉针剂药代动力学的研究.     

伊曲康唑分散片人体药动学及生物等效性研究

目的 研究伊曲康唑分散片受试制剂与参比制剂在健康志愿者体内的药代动力学和生物等效性. 方法 20名健康男性受试者随机双周期交叉单剂量口服伊曲康唑分散片受试制剂和参比制剂200mg,采用液相色谱-质谱-质谱联用测定不同时刻血浆中伊曲康唑的药物浓度,求出主要药物动力学参数.结果 伊曲康唑分散片受试制剂和参比制剂主要药代动力学参数TMAX 分别为(4.55±0.83)和(4.25±1.02)h,C MAX分别为(170.7±70.8)和(155.5± 73.3)ng/ml,tl/2分别为(19.3±4.6)和(20.4±11.4)h, AUCo-t分别为(2385±1281)和(2257±1168)ng h/mL,A 0-∞分别为(2496±1334)和(2371±1207) ng. h/mL.伊曲康唑分散片的相对生物利用度为(112.5±39.2) % .结论 伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊为生物等效制剂.     

LC/MS/MS法测定兔血浆中的盐酸伪麻黄碱及美敏伪麻溶液的药动学研究

目的建立兔灌胃美敏伪麻溶液后血浆中的盐酸伪麻黄碱的LC/MS/MS测定方法,并研究该制剂的药动学。方法兔灌胃给药后采集各时点血样,经甲醇沉淀蛋白法处理,应用HPLC-ESI-三级四极杆串联质谱测定盐酸伪麻黄碱的浓度,采用统计矩分析方法计算药动学参数。结果盐酸伪麻黄碱的线性范围为1～300 ng.mL-1（r=0.995 5）,回收率为97.5%～108.5%,RSD均小于10%;药动学参数：t1/2为（1.8±0.4）h,Cm ax为（26.6±9.6）μg.L-1,Tm ax为（0.6±0.3）h,AUC0-t为（82.8±24.6）μg.h.L-1。结论建立的方法灵敏、准确、快速、特异性强,适用于盐酸伪麻黄碱的血药浓度测定和药动学研究。     

国产米氮平片人体生物等效性研究

目的:评价国产米氮平片人体生物利用度和生物等效性。方法:22名健康男性受试者随机交叉口服国产和进口米氮平片,采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定血浆中米氮平的浓度,结果:受试药物和参比药物的药代动力学主要参数分别为:Tmax:1.43±0.72和1.43±0.71 h;Cmax:69.1±34.8和65.4±35.3 ng/ml;t?:24.5±6.1和23.8±6.1h;AUC0-t:842±387和814±419 ng·h/ml;AUCO-∞:885±103和857±436 ng·h/ml。以AUCO-t计算,米氮平片的相对生物利用度平均为107.3±19.2%。结论:国产与进口米氮平片生物等效。     

固相萃取-UPLC-MS/MS法建立大鼠血浆中蒜氨酸含量测定方法

目的建立基于UPLC-MS/MS与固相萃取(SPE)相结合的大鼠血浆中蒜氨酸的分析方法。方法用强阳离子基质的SPE柱提取大鼠血浆中的蒜氨酸和降低基质效应,UPLC-MS/MS法进行测定。结果对SPE方法中淋洗液和洗脱液进行优化,选择水为淋洗液,甲醇-氨水(95∶5)为洗脱液,回收率>68%;蒜氨酸的标准曲线相关系数r2>0.99;蒜氨酸测定的日内精密度和日间精密度良好,相对标准偏差(RSD%)分别低于2.1和8.2。结论本方法可有效降低复杂生物样品中的基质效应,测定方法准确、可靠,具有很好的应用前景。     

伊曲康唑分散片人体生物等效性研究

目的:评价国产伊曲康唑片人体生物利用度和生物等效性。方法:22名健康男性受试者随机交叉口服伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊,采用液相色谱-质谱-质谱联用法测定血浆中伊曲康唑的浓度,结果:受试药物和参比药物的药代动力学主要参数分别为:Tmax:4.55±0.83和4.25±1.02h;Cmax:170.7±70.8和155.5±73.3ng/ml;t1/2:19.3±4.6和20.4±11.4h;AUC0-t:2385±1281和2257±1168ng.h/ml,AUC0-∞:2496±1334和2371±1207ng.h/ml。以AUC0-t计算,伊曲康唑分散片的相对生物利用度平均为112.5±39.2%。结论:伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊生物等效。     

盐酸格拉司琼胶囊健康人体药代动力学研究

目的:建立测定人血浆中格拉司琼浓度的LC/MS/MS法,并应用于健康人体药代动力学研究.方法:12例健康受试者单剂量口服2 mg盐酸格拉司琼胶囊,LC/MS/MS法测定血浆中格拉司琼浓度,采用非房室模型统计矩法计算药代动力学参数.结果:单剂量口服2 mg盐酸格拉司琼胶囊后,主要的药代动力学参数Cmax、tmax 、t1/2、MRT、Cl/F、AUC0 24和AUC0-∞分别为(6.93±1.90)ng/ml,(1.35±0.29)h,(5.59±1.87)h,(8.05±1.84)h,(54.23±16.08)L/h,(36.61±8.87)ng·h·ml-1和(39.32±9.36)ng·h·ml-1.结论:本分析方法的准确度、灵敏度、专属性及定量线性范围等均符合生物样品的分析要求,适用于盐酸格拉司琼胶囊的人体药代动力学研究.     

用高效液相色谱-质谱-质谱法测定小鼠血浆和大脑中的石杉碱甲及药动学

目的建立小鼠血浆和大脑中石杉碱甲的液质联用测定法,测定灌胃给药后小鼠血浆和大脑中石杉碱甲浓度的动态变化以及药动学参数。方法小鼠血浆及大脑样品经液液萃取,用高效液相色谱-质谱-质谱(LC-MS-MS)联用法检测。色谱柱:PHENOMENEX C18柱,100mm×2mm,5micron;流动相为甲醇∶水(1%甲酸溶液)=60∶40;用于定量的离子为m/z243→154(石杉碱甲)和m/z278→203(内标:克仑特罗)。结果所建立的血浆的方法线性范围为1~1 000ng/mL,脑的方法线性范围为1~1 000ng/mL,它们最低检测限为1ng/mL,(r=0.999 0),RSD<7%,可以检测小鼠灌胃后石杉碱甲在血和脑中的浓度;血浆石杉碱甲浓度-时间变化可用一室模型拟合,主要药动学参数分别为Tmax=6min,Cmax=281ng/mL,AUC(0→tn)=35 266ng.L-1.min-1,AUC(0→∞)=38 056ng.L-1.min-1,t1/2=99min;在大脑中的药物浓度-时间变化用非房室模型拟合,主要药动学参数分别为Tmax=60min,Cmax=224ng/mL,AUC(0→tn)=44 344ng.L-1.min-1,AUC(0→∞)=58 571ng.L-1.min-1。结论该方法灵敏度高,简便快速,可用于药代动力学及相关研究;石杉碱甲在小鼠大脑中的消除速度比血浆缓慢。     

HPLC/MS/MS同时测定血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、可的松和氢化可的松的方法建立

目的 建立高效液相色谱-质谱-质谱联用 （HPLC/MS/MS）同时测定血浆中的肾上腺素、去甲肾上腺素、可的松和氢化可的松的方法。方法 样品经乙腈沉淀蛋白和萃取后,15 000 r/min 离心5 min,取上清液进样分析。电喷雾离子源 (ESI), 正离子检测, 多反应监测 (MRM) 方式定量分析。 结果 肾上腺素、去甲肾上腺素、可的松和氢化可的松在0.02～200.00 ng/mL浓度范围内线性良好 （相关系数均≥0.999）,检出限分别为4.13 pg/mL、4.64 pg/mL、4.29 pg/mL和4.52 pg/mL,日内和日间精密度分别为1.19%~5.42%和2.16%~6.04%;将所建立的方法用于空白人血浆样品分析,加标回收率为80.0%~109.0%,样品测定精密度为3.93%~7.57%。结论 本研究所建立的方法快速灵敏,适合血浆样品的批量分析。