利用重定位策略从中药中发现L-型钙离子通道作用降压药

该文以来源于NCBI数据库中对新西兰兔心脏L-型钙离子通道具有抑制作用的12个化合物为研究对象,利用HipHop定性药效团模型构建方法,建立L-型钙离子通道拮抗剂的药效团模型,利用数据库搜索方法对药效团模型进行优劣评价,同时,以所得的最优药效团模型对Drugbank和TCMD进行筛选,通过匹配程度和文献验证分别对从Drugbank中筛选所得的已上市药物进行降压作用重定位和从TCMD中筛选所得中药有效成分进行降压作用评价。结果获得最优药效团模型具有2个氢键受体和4个疏水基团,其综合评价指数CAI为2.78,从Drugbank中筛选的已上市药物93个,从TCMD筛选的中药有效成分285个。该文所构建的定性药效团具有一定的可靠性,可用于活性化合物筛选;Drugbank中筛得化合物,如普伐他汀,具有潜在的L-型钙离子通道抑制作用;TCMD筛选的中药化学成分,如白花前胡素Ⅲ、牛蒡苷元是潜在的降压药物。该策略有助于从中药中开展L-型钙离子通道的药物重定位研究。     

内皮素受体A 拮抗剂药效团模型的建立

目的：构建内皮素受体A（Endothelins A Receptor,ETA）的拮抗剂药效团模型,用以搜索中草药数据库,寻找中药ETA 受体拮抗剂。方法：以对鼠主动脉平滑肌细胞的内皮素受体A 有抑制作用的36 个化合物为研究对象,分别利用HipHop 定性药效团模型和HypoGen 定量药效团模型构建方法,建立ETA 受体拮抗剂药效团模型,利用数据库搜索方法对药效团模型进行优劣评判。并用所获得的最优定性和定量药效团模型对中药化学成分数据库进行筛选。结果：获得最优定性药效团模型具有以下6 个特征：1 个芳环基团、1 个负离子基团、3 个疏水基团及1 个氢键受体,其综合评判指数CAI 值为103.94。最优定量药效团模型具有以下6 个特征：1 个芳环基团、1 个负离子基团、2 个疏水基团、1个氢键受体以及1 个排除体积,其综合评判指数CAI 值为45.96,表明所构建动物模型具有一定的可靠性,且利用定量药效团模型筛选中药化学成分数据库命中16 个化学成分。结论:本文所构建的定性和定量药效团模型筛选效率较高,可分别开展活性化合物筛选和活性预测研究,有助于指导发现中药ETA 受体拮抗剂。     

基于药效团技术与专利检索的降脂中药发现研究

抑制HMG-CoA还原酶的他汀类药物与激动PPAR-α的贝特类药物联合应用相较于单纯应用能产生更好的降脂效果, 但同时也会产生较强的不良反应。中药与HMG-CoA还原酶抑制剂合用治疗高血脂疗效稳定、毒副作用小, 为药物联用提供了新的选择。该文利用药效团技术搜索中药化学成分, 追溯其来源中药, 确定潜在的具有PPAR-α激动活性的常用中药。由于现有中医经典中未涉及治疗高脂血症的相关用药方案以供参考, 为确保所选中药的联合应用具有较高的安全性和有效性, 该文选择世界传统药物专利数据库中已有临床验证的能与他汀类药物联合降脂之中药, 并据此分析药效团命中结果中的相应药物, 最终获得能作用于PPAR-α且能与他汀类药物联合使用的常用中药。其中, 药效团模型以PPAR-α的8个配体-受体结合物为研究对象, 利用DS程序中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模块建立, 并以Screen Library模块进行优化, 获得最优子药效团。最优子药效团模型由2个氢键受体、3个疏水基团以及19个排除体积组成, 辨识有效性指数N值2.82、综合评价指数CAI值1.84。采用该模型对TCMD数据库进行筛选, 命中5 235种化学成分、1 193种来源天然动植物, 最后确定常用中药62味。专利检索得到38味常用中药, 与虚拟筛选结果进行比对, 最终获得7味中药。     

基于钾离子通道开放的中药降压成分发现研究

该文以降压靶标膜ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)为研究对象,构建其基于配体和基于受体结构的药效团模型,并分别筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD),利用分子对接评价筛选结果,发现具有潜在KATP开放作用的中药降压活性成分。其中,基于配体的药效团模型(ligand based pharmacophore,LBP)以对人源KATP具有开放活性的48个化合物为研究对象,利用Hypogen模块进行构建,最优模型由1个氢键受体、1个氢键供体、1个疏水基团、1个芳香环和5个排除体积组成,预测训练集化合物活性相关系数为0.876 4,测试集相关系数为0.705 8,辨识有效性指数N为3.304,综合评价指数CAI为2.616;以KATP同源模建模型(PM0079770)为研究对象,构建基于受体的药效团模型(structure-based pharmacophore,SBP),最优模型具有6个氢键受体、8个氢键供体、7个疏水基团和18个排除体积,辨识有效性指数N为2.200,综合评价指数CAI为2.017。分别用2个最优模型对TCMD数据库进行筛选,对候选化合物进行Lipinski五规则及ADMET性质预测研究,LBP模型命中171个化合物,SBP模型命中178个化合物。利用分子对接技术分别对上述2组潜在中药活性成分进行评价,按照打分值由大到小的排序,分别选取对接pose个数的前3%为潜在活性化合物。得到由LBP模型虚拟筛选得到的10个化合物、由SBP模型虚拟筛选得到的2个化合物,共12个具有潜在KATP开放活性的中药成分。该研究为发现新的KATP开放剂提供了思路。     

多药效团组合筛选PDE4B抑制剂研究

本文以17个PDE4B受体-抑制剂复合物为研究对象,应用LigandScout构建17个药效团模型,并以多药效团组合筛选方法开展中药中具有PDE4B亚型选择性抑制活性成分的辨识研究。经过配体再匹配和已知活性化合物数据库筛选两种评价方法,评价并保留了17个药效团模型;以分子被命中频次作为多药效团组合筛选方法的综合性评价指标,结合MDDR数据库筛选结果,确定了PDE4B抑制剂被命中大于或等于8次的分子为多药效团组合筛选目标。比较了最优药效团筛选方法与多药效团组合筛选方法的筛选效率,结果多药效团组合筛选方法的富集度和活性化合物有效命中率都比最优药效团筛选方法高,分别为38.017、47.44%,表明基于受体的多药效团组合筛选方法具有一定的可靠性,有助于开展中药中有效成分的辨识研究。     

基于分子模拟技术筛选LXRβ中药激动剂

肝X受体β(liver X receptorβ,LXRβ)与体内胆固醇代谢密切相关,是治疗高脂血症的药物新靶点。该文以LXRβ激动剂为载体,利用3D-QSAR pharmacophore(Hypogen)模块构建定量药效团,得到最优的药效团模型包含1个氢键受体,1个芳环基团和2个疏水基团,药效团的5项评价指标分别为:训练集化合物的预测活性值和实验活性值的相关系数(correlation)为0.95、模型的费用函数(Δcost值)为128.65、活性化合物有效命中率(HRA)为84.44%、辨识有效性指数(IEI)为2.58、综合评价指数(CAI)为2.18。利用最优药效团模型筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD),初步获得309个潜在的中药活性成分。随后利用Libdock分子对接方法进一步精制筛选结果,基于原配体的打分值以及关键氨基酸建立筛选规则,最终得到去甲氧基姜黄素、异甘草黄酮醇、胀果甘草查尔酮E、水飞蓟宁4个化合物为潜在的LXRβ激动剂。该研究可以高效、低耗的筛选潜在的LXRβ中药激动剂,为抗高血脂新药研发提供助力。     

基于PepT1-PPARα靶标组合的中药协同机制解析

协同效应是中药发挥药效的主要作用机制,结合关键靶标组合探讨中药的协同效应是阐释中药协同机制的有效方法之一。寡肽转运蛋白(peptide transporter 1,PepT1)是药物吸收入血的关键靶标之一,约占总转运蛋白含量的50%。过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receprorα,PPARα)是贝特类降脂药物的作用靶点,其激动剂具有良好的降血脂药效。研究表明PPARα可反式激活PepT1的基因表达,PPARα激动剂可促进PepT1底物的吸收,从而共同发挥协同作用。因此,本研究拟基于PepT1和PPARα的靶标组合,发现中药活性成分中的PepT1底物和PPARα激动剂,并在一定程度上探讨中药活性成分吸收入血与降低血脂的协同机制。该研究基于前期实验室已构建的PPARα激动剂的融合药效团模型,筛选潜在的具有PPARα激动效应的中药活性成分,并追溯其来源中药。同时构建PepT1底物的支持向量机模型,预测中药中潜在的PepT1底物。通过分析2组筛选结果,发现三七-灵芝、三七-丹参组合可能通过PepT1和PPARα协同机制发挥降脂药效。该研究基于PepT1-PPARα的靶标组合,探索中药活性成分吸收与降脂药效的协同机制,为基于靶标组合探讨中药药代动力学参与的协同机制研究提供了一条新思路。     

基于药效团与分子对接筛选丹参药材中凝血酶抑制活性成分(英文)

目的:辨识丹参药材中抑制凝血酶的活性成分。方法:从中药化学成分数据库(TCMD)收集丹参药材已知的化学成分群。分别采用基于药效团与基于分子对接的方法,筛选丹参药材的化学成分群以辨识凝血酶抑制剂。结果:所建凝血酶抑制剂药效团包含7个药效特征:4个疏水基团,2个氢键给体和1个正氮中心。将所建药效团筛选丹参化学成分数据库,命中14个匹配度(QFIT)在9.0以上的化合物。分子对接结果显示,17个化合物对接得分(docking score)在6.0及以上。2种方法筛选结果相比,有8个共有化合物,部分命中化合物的凝血酶抑制活性已被相关文献所佐证。结论:基于药效团与分子对接的虚拟筛选方法可用来鉴别丹参药材中凝血酶抑制活性成分,丹参的抗凝血机制与其凝血酶抑制活性有关,该结果为进一步研究丹参作用分子机制提供参考和依据。     

基于计算机辅助水解的中药大豆寡肽的ETA拮抗活性预测

中药寡肽是中药发挥药效的关键组分之一,系统地研究中药寡肽的组成及其药效是中药物质基础及作用机制研究的关键。该研究拟基于计算机辅助水解和分子对接等模拟技术,以中药大豆为研究载体,解析其降压寡肽成分,并预测其潜在的内皮素受体A(endothelin receptor A,ETA)拮抗活性。该文通过收集大豆中的储存蛋白序列,基于计算机辅助水解方法进行蛋白的模拟消化水解,并将水解获得的寡肽构建虚拟结构数据库。随后该研究构建了ETA肽类拮抗剂的药效团模型,包括1个疏水特征、1个负电中心、1个芳环特征和5个排除体积。同时,利用同源模建方法构建ETA的蛋白三维结构模型,并将其用于分子对接研究,采用一致性打分评价化合物的ETA拮抗活性。通过构建ETA肽类拮抗剂的药效团模型、同源模建的三维蛋白结构以及分子对接模型,共预测获得27条可能具有潜在ETA拮抗活性的寡肽分子。该文进一步分析关键氨基酸GLN165,并结合文献,说明其对拮抗剂活性的重要性。计算机辅助水解方法可以高效地对已知序列结构的中药蛋白进行模拟水解,结合分子模拟模型,能进一步辨识中药寡肽潜在的生物学活性。该研究为快速、高效开展中药来源的肽类物质的活性机制研究提供了方法学依据。     

中草药中天然黄嘌呤氧化酶抑制剂的虚拟筛选

目的 采用药效团及文献挖掘技术,筛选中草药中天然黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor,XOI）,并研究其分布情况。方法 采用基于药效团的虚拟筛选和数据挖掘技术,在23 033个中药天然产物中筛选潜在的XOI。通过吸收、分布、代谢和排泄性质及药效团初步筛选具有潜在黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）抑制活性的化合物;使用分子对接技术进一步筛选XOI并选取打分较高的化合物,分析作用机制;采用数据挖掘方法分析潜在XOI化合物在中草药中的分布规律。结果 通过HypoGen方法构建了XOI药效团模型,筛选得到165个潜在活性化合物。通过分子对接技术进一步筛选,得到化合物102个,结果显示这些化合物主要是萜类,分布在见霜黄、慈竹、佩兰等中草药中,这些中草药以菊科药用植物为主,药味以辛、苦为主,药性多寒、温,多归于肝、肺经。选取排名前5的化合物进行作用模式分析,结果显示其与受体XO有较强的亲和作用,有进一步实验验证的价值。结论 在菊科植物及其亲缘关系比较接近的药用植物当中,可能发现潜在的天然XOI化合物,为探索新型XOI先导化合物提供参考。     

基于分子模拟技术筛选大黄、羌活、秦艽的5-LOX、LTA4H抑制剂

5-LOX(5-lipoxygenase)和LTA4H(leukotriene A4 Hydrolase)作为花生四烯酸代谢途径中生成炎症介质白三烯(LTs)的重要支路,是抗炎药物研究的关键靶点。大黄、羌活、秦艽3味中药具有明确的抗炎活性。该文以5-LOX,LTA4H靶点为研究载体,利用DS4.0(discovery studio)中的Hiphop模块构建靶标抑制剂药效团初步筛选3味中药的成分数据库,获得5-LOX和LTA4H潜在活性成分。利用CDOCKER模块进行进一步筛选药效团初筛所得成分,基于原配体的打分值以及关键氨基酸建立筛选规则,最终得到5-LOX潜在活性抑制剂12个,包括原矢车菊素B2-3,3'-O-双没食子酸酯、revandchinone 2在内的大黄成分6个,包括二十二烷酸在内的羌活成分4个以及褐煤酸甲酯、N-二十二烷酮-O-氨基苯甲酸乙酯2个秦艽成分;得到LTA4H潜在活性抑制剂7个,包括大黄中的revandchinone 1,revandchinone 4,羌活中的二十三烷酸、二十四烷酸以及二十烷酸甲酯,秦艽中的褐煤酸甲酯、N-二十二烷酮-O-氨基苯甲酸乙酯。该研究能够高效、低耗的筛选3味中药的5-LOX、LTA4H潜在抑制剂,为发现3味中药中发挥抗炎药效的化学质量指标提供助力,以推动对于3味中药的全程质量控制。     

人羧酸酯酶2抑制剂药效团模型的构建及应用

该文通过收集文献中已报道的人羧酸酯酶2(human carboxylesterase 2,hCE2)小分子抑制剂,选择其中活性较强的化合物作为训练集,利用HipHop方法建立hCE2抑制剂的三维药效团模型。结果表明最优药效团具有2个疏水中心、1个氢键受体和1个芳环中心。利用测试集对其进行验证,准确率达95%以上。在此基础上,将该预测模型用于hCE2天然抑制剂的虚拟筛选,从赤芍化学成分中发现了5个hCE2的天然抑制剂,并对其hCE2抑制能力进行了实验验证。结果显示5个赤芍化学成分(CS-1,CS-2,CS-3,CS-6和CS-8)对hCE2的IC50分别5.04,5.21,5.95,6.64,7.94μmol·L-1,提示该研究构建的药效团模型具有较好的预测能力,有助于发现新型的hCE2抑制剂。     

小青龙汤治疗咳喘的有效成分预测

目的：通过一种基于通路模式的方法,对传统中药名方小青龙汤治疗咳喘的有效成分进行预测。方法：首先搜索TCM中医药资料库与CTD数据库来整理出小青龙汤已知的各种化合物成分与相关基因,再通过DAVID生物分析系统与KEGG数据库挖掘出与咳喘相关的通路模式。然后利用该通路模式对候选基因打分,筛选出相关性高的基因,并据此推测出治疗咳喘的有效成分。结果：根据上述的计算方式,我们将相关基因根据得分进行排序,得到相关性最好的三种基因分别为MAPK1、MAPK3与RELA。最终预测出的有效成分中效能最高的三种分别是Paeonol（丹皮酚）、Glycyrol（甘草醇）、Geraniin（老鹳草素）。结论：此种基于通路模式的方法可以较好的预测出小青龙汤治疗咳喘的有效成分,加以推广更有利于中药基础药理研究的标准化。     

药效团技术在中药药效成分研究中的应用

中药药效物质基础及作用机制研究一直是中药研究的重点和难点,随着药效团虚拟筛选技术在先导化合物的发现、优化与药物分子设计等方面应用的成熟,该技术在现代中药研究中的应用也逐渐受到关注。本文对药效团技术的研究进展及其在中药有效成分辨识、靶标搜寻、中药对代谢酶作用及中药药性研究中的应用进行了综述,并对目前存在问题、对策及应用前景进行了探讨和展望。     

TRPV1离子通道与中药辛味药性的关系研究

中药五味理论及味效发生机制一直是中药药性研究领域的重点和难点。该文利用基于药效团的虚拟筛选技术,通过研究中药成分对TRPV1离子通道的调节作用探讨TRPV1与中药辛味药性之间的关系。结果发现TRPV1激动剂药效团模型与中药化学成分之间的匹配关系揭示了辛味中药的药效成分。因此,提出TRPV1离子通道是辛味药性发挥药效的潜在靶点之一。中药辛味药性是由其化学成分决定的,且在不同层次上符合继承性和加和性等特点。     

支持向量机在构建白介素-1β转化酶抑制剂药效团模型中的应用

以24个作用于人体外围血单核细胞药理模型的白介素-1β转化酶抑制剂作为研究对象,计算了其表征分子的拓扑、电子、几何结构等物理化学性质的1209个分子描述符,用CfsSubsetEval评价方法和BestFirst-D1-N5搜索方法筛选描述符,用Kennard-Stone方法选择训练集和测试集.分别采用支持向量机、决策树、贝叶斯网络、人工神经网络等机器学习方法建立分类预测模型并使用Catalyst/HipHop系统建立药效团模型.结果表明支持向量机优于其他分类模型,正、负样本的预测正确率均达到100%.最优药效团模型具有5个特征:2个疏水基团、2个脂性氢键受体、1个氢键给体;以此药效团进行中药数据库筛选得到384个候选白介素-1β转化酶抑制剂.利用支持向量机建立的分类预测模型对候选化合物的活性进行了预测,其中高活性化合物占96.6%,表明白介素-1β转化酶抑制剂药效团模型较准确地反映了高活性化合物的公共特征.该模型的建立有助于从中草药筛选新型白介素-1β转化酶抑制剂