基于药效团技术与专利检索的降脂中药发现研究

抑制HMG-CoA还原酶的他汀类药物与激动PPAR-α的贝特类药物联合应用相较于单纯应用能产生更好的降脂效果, 但同时也会产生较强的不良反应。中药与HMG-CoA还原酶抑制剂合用治疗高血脂疗效稳定、毒副作用小, 为药物联用提供了新的选择。该文利用药效团技术搜索中药化学成分, 追溯其来源中药, 确定潜在的具有PPAR-α激动活性的常用中药。由于现有中医经典中未涉及治疗高脂血症的相关用药方案以供参考, 为确保所选中药的联合应用具有较高的安全性和有效性, 该文选择世界传统药物专利数据库中已有临床验证的能与他汀类药物联合降脂之中药, 并据此分析药效团命中结果中的相应药物, 最终获得能作用于PPAR-α且能与他汀类药物联合使用的常用中药。其中, 药效团模型以PPAR-α的8个配体-受体结合物为研究对象, 利用DS程序中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模块建立, 并以Screen Library模块进行优化, 获得最优子药效团。最优子药效团模型由2个氢键受体、3个疏水基团以及19个排除体积组成, 辨识有效性指数N值2.82、综合评价指数CAI值1.84。采用该模型对TCMD数据库进行筛选, 命中5 235种化学成分、1 193种来源天然动植物, 最后确定常用中药62味。专利检索得到38味常用中药, 与虚拟筛选结果进行比对, 最终获得7味中药。     

基于网络药理学的大黄利胆片的作用机制研究北大核心CSCD

大黄利胆片由大黄、手掌参、余甘子组成,功效为清热利湿、解毒退黄,治疗酒精性脂肪肝、胆汁淤积、胆囊炎等病症疗效显著。3味中药分别是中药、蒙药、藏药的常用药,各自药性特点依附于不同的民族药体系,体现了不同的民族药特色,形成了一个独特的民族药的研究载体。该研究通过分子模拟技术预测了3味药的作用靶标,根据靶标蛋白相互信息构建了大黄利胆片的蛋白相互作用网络。采用分子复合物检测算法（MCODE）进行网络功能模块分析,并对模块功能进行注释。研究发现大黄、余甘子生物网络模块具有功能相似性,主要通过对炎症相关通路的协同调节作用发挥保肝护肝作用,而手掌参则通过调节营养物质代谢和机体生理状态,起到补益气血、调和全方的作用。该研究解释了大黄利胆片配伍发挥保肝护肝作用的作用机制,有助于大黄利胆片的进一步开发研究,为民族药的进一步开发利用提供了借鉴。     

基于受体药效团的CETP天然抑制剂的发现研究

胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)是HDL的重要调控因子,抑制其活性可有效提高HDL的含量。由于HDL通过胆固醇逆向转运对动脉粥样硬化发挥的重要遏制作用,CETP已成为治疗心血管疾病的热门靶点。该文以PDB数据库中编号为4F2A的CETP蛋白结构为研究对象,对其活性区域内的药效特征进行识别、聚类及筛选,建立了基于CETP蛋白结构的受体药效团。最优药效团由6个疏水特征、1个氢键供体特征及9个排除体积组成,其辨识有效性指数N为3.33,综合评价指数CAI为2.31。同时,利用该模型对TCMD进行虚拟筛选,获得来源于315味中药的629个化合物。最后,该研究基于分子对接技术探讨了活性区域的关键氨基酸残基以及中药活性化合物与受体的相互作用,进一步验证了研究结果的可靠性。其中枸杞子、五味子等部分含有潜在活性成分较多的中药已有文献报道确有降脂活性。该研究为从中药中发现CETP抑制剂、探讨中药降脂作用机制提供了数据支撑。     

抗新型冠状病毒方剂基于花生四烯酸代谢通路防治“细胞因子风暴”的研究

新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎疫情暴发以来,发展迅速,形势严峻,受到国内外广泛关注。发表在《柳叶刀》杂志的研究指出新型冠状病毒的感染与"细胞因子风暴"(cytokine storm)存在密切联系。"细胞因子风暴"是机体对病毒、细菌等外界刺激产生的一种过度免疫反应。当病毒攻击机体时,刺激分泌产生大量的炎症因子,如白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)、趋化因子(C-X-C motif chemokine,CXCL)等,进而引发细胞因子级联反应。随着炎症因子渗出,多种细胞因子在组织、器官中异常升高,干扰免疫系统,造成机体过度免疫应答反应,引起肺部细胞的弥漫性损伤,肺部出现纤维化,且导致多器官损伤,严重则可能导致死亡。花生四烯酸(arachidonic acid,AA)代谢通路主要用于合成炎症介质,可介导多种炎症因子的产生,如单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL、IFN等,与炎症的发生发展及消退均有密切联系。因此抑制花生四烯酸代谢通路,有助于抑制机体炎症因子的释放,缓解"细胞因子风暴"。该研究基于花生四烯酸代谢通路关键靶点抑制剂的药效团模型,筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD 2009)。选择匹配值(fit value)大于0.7的成分作为潜在活性成分,对活性成分来源中药进行频数统计,结合《国家新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中的中药方剂进行分析,获取对"细胞因子风暴"具有潜在治疗作用的方剂。结果显示,对花生四烯酸代谢通路具有抑制作用的成分为厚朴木脂体Ⅰ、忍冬苦苷、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等,中药为厚朴、生姜、金银花、大黄、丹参、黄芩、栀子、人参、牛蒡子、绵马贯众、赤芍、山药。结合新型冠状病毒治疗方剂进行分析,发现藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、清肺排毒汤、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液对花生四烯酸通路具有潜在抑制作用,可能通过缓解"细胞因子风暴"抑制新型冠状病毒引起的肺炎。该研究旨在为新型冠状病毒临床用药提供指导,并为探索治疗新型冠状病毒中药及方剂的治疗机制和临床用药提供参考。     

基于网络药理学的大黄利胆片的作用机制研究

大黄利胆片由大黄、手掌参、余甘子组成,功效为清热利湿、解毒退黄,治疗酒精性脂肪肝、胆汁淤积、胆囊炎等病症疗效显著。3味中药分别是中药、蒙药、藏药的常用药,各自药性特点依附于不同的民族药体系,体现了不同的民族药特色,形成了一个独特的民族药的研究载体。该研究通过分子模拟技术预测了3味药的作用靶标,根据靶标蛋白相互信息构建了大黄利胆片的蛋白相互作用网络。采用分子复合物检测算法(MCODE)进行网络功能模块分析,并对模块功能进行注释。研究发现大黄、余甘子生物网络模块具有功能相似性,主要通过对炎症相关通路的协同调节作用发挥保肝护肝作用,而手掌参则通过调节营养物质代谢和机体生理状态,起到补益气血、调和全方的作用。该研究解释了大黄利胆片配伍发挥保肝护肝作用的作用机制,有助于大黄利胆片的进一步开发研究,为民族药的进一步开发利用提供了借鉴。     

基于计算机辅助水解和蛋白互作网络的珍珠母寡肽作用机制解析

珍珠母蛋白及活性肽是珍珠母发挥疗效的主要成分之一,解析其药效物质及作用机制具有重要研究意义。该研究利用计算机辅助水解和蛋白互作网络等模拟技术,获得珍珠母的活性寡肽成分,预测其潜在的作用靶标并解析珍珠母寡肽的作用机制。通过收集珍珠母的主要珍珠层蛋白序列,采用计算机辅助水解方法进行蛋白的模拟消化水解,构建了包含458条珍珠母水解寡肽的三维结构数据库。随后利用反向找靶技术预测珍珠母寡肽的作用靶点,并通过网络富集技术法对排名前20的关键靶点及其蛋白互作关系进行分析,获得12个功能模块。从系统角度理解各种生物学过程,发现珍珠母寡肽的作用靶点与神经系统相关疾病有密切关系,提示珍珠母寡肽具有能治疗中枢神经类相关疾病的功效。计算机辅助水解方法可以高效地对已知序列结构的珍珠母蛋白进行模拟水解,并结合蛋白互作网络,解析珍珠母寡肽治疗神经类疾病的作用机制。该研究为探讨中药寡肽类药效物质发现及作用机制解析的提供研究思路,为开展寡肽类中药设计研究提供了重要的技术支撑。     

基于Mpro和PLP筛选潜在抗新型冠状病毒中药研究

新型冠状病毒感染疫情发展迅速,中药在这场防治疫情的战争中发挥着积极作用,已有大量确有疗效的方剂应用于临床。然而由于中药具有多成分、多靶点、多途径协同作用的特点,传统的抗病毒中药筛选研究受限于实验室条件和实验周期,极大地限制了筛选速度。该文基于分子对接进行潜在抗新型冠状病毒中药的筛选,通过获取2019-nCoV冠状病毒3CL水解酶(3CL protease,Mpro)和冠状病毒木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLP)的晶体结构,对中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD 2009)进行基于分子对接的虚拟筛选,选择打分值排名前100的成分作为潜在抗新型冠状病毒活性的中药成分,并对成分来源中药进行频数统计,挑选命中成分数目较多的中药作为潜在抗新型冠状病毒活性的中药。研究结果显示,基于Mpro靶点筛选获得潜在抗新型冠状病毒活性成分12322个,代表性活性成分有紫菀五肽A、川芎嗪、丹酚酸B等,筛选得到的中药为生姜、紫菀、三七、川芎、丹参、干姜、瞿麦、大黄、肉苁蓉等;基于PLP靶点筛选获得潜在抗新型冠状病毒活性成分11294个,代表性活性成分有姜酮酚、白果醇、阿魏酸等,筛选得到的中药为党参、羌活、生姜、白果、川芎、瓜蒌、白芍、补骨脂、苦参、三七、当归等。结合文献报道的基于分子对接筛选的血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)靶点抑制活性候选中药,该文在湖南省新型冠状病毒肺炎中医药诊疗方案的基础上,将Mpro抑制、PLP抑制和ACE2抑制候选中药针对该疫情的合理应用进行了探讨,分析结果表明,PLP抑制活性筛选获得的瓜蒌及ACE2筛选获得的贝母包含于桑贝止嗽散、小陷胸汤之中,有清化热痰之功效,主治痰热壅肺所致的痰多咳喘或燥痰犯肺、干咳少痰、咯痰不爽,可应用于病毒作用初期外邪闭肺所致的咳嗽微喘等证型;Mpro抑制活性筛选获得的中药大黄佐以PLP筛选获得的瓜蒌,清泻腑气,二者包含于麻杏石甘汤、宣白承气汤中,可应用于疾病重症期邪热壅肺、疫毒闭肺以致腑实里结等证型;ACE2抑制活性筛选获得的中药桑叶、金银花及连翘包含于桑菊饮和银翘散中,轻清宣透,可应用于疾病初期温邪犯肺及咳嗽微喘等证型。研究结果旨在为进一步开展中医药应对新型冠状病毒疫情的治疗方案提供参考。     

基于化学成分群加和性分子描述符的中药浸膏粉溶化性预测研究

目的 基于化学成分群加和性分子描述符建立中药浸膏粉溶化性预测模型,并进行验证。方法 采用原位浊度传感器评价中药浸膏粉溶化性,对测试方法条件进行优化并进行验证;以13种代表性中药(广藿香、当归、薄荷、瞿麦、银柴胡、乌梅、葛根、细辛、益母草、苦参、熟地黄、荆芥和川芎)浸膏粉为研究对象,检索每种中药所含化学成分,根据成分的分子描述符计算出每种中药化学成分群平均性质,进而采用偏最小二乘(partial least squares,PLS)法建立该平均性质与对应中药溶液浊度值的关联预测模型并验证。结果 中药浸膏粉溶化性客观评价方法的重复性和耐用性良好;对从13种中药中检索得到的1840种成分分子描述符进行主成分分析后,由得分图和载荷图结果可知分子描述符可以区分出溶解度有差异的化学成分类别;随机划分校正集和验证集后,基于化学成分群加和性分子描述符预测溶液浊度值的PLS预测模型的R²_Xcum=0.873,R²_Ycum=0.998,Q²cum=0.869;川芎、荆芥和益母草的浊度预测误差分别为3.4%、9.3%、23.8%。结论 基于化学成分群加和性分子描述符的中药浸膏粉溶化性预测模型具有一定的预测能力,研究结果为从中药整体成分层面预测宏观物性提供参考。