上市后中药临床安全性循证证据体评价研究

早期循证医学所倡导的证据分类和分级体系多基于不同研究设计类型针对干预效力的评价。这些体系给临床研究,给医学实践带来了巨大影响。随着时间推移,这些体系的应用逐渐出现了弊端。特别是在引入到现今真实世界研究和中药上市后安全性评价研究领域时,遇到了许多无法兼容的问题。国内外有关上市后药品安全性证据分级和分类研究尚不多见,研究者们发现系统地收集和评价有关上市后药品安全性证据有重要意义。借鉴循证医学有效性证据分类、分级的成功经验,探索对上市后中药安全性证据评价、分类和分级标准并形成安全性证据评价的基本框架,从点、线、面等多个角度出发,综合不同证据源,构建上市后中药安全性评价证据体,为今后该领域证据体系的研究提供方向和技术支持。     

构建中药上市后安全性评价证据体的思考

中药上市后安全性评价关乎用药患者在临床应用中的生命安全,关系着国家医疗卫生政策的导向,以及药厂对药品开发规划设计。上市后药品的安全监测无疑是所有上市后药品的重要内容,而监测主要关注药品在上市前未曾发现的那些潜在的不良反应/事件。既往,上市后药物监测习惯以被动监测模式或者是四期的临床试验或者是大型的流行病学调查,这些统被称之为安全性监测或药物警戒研究。现今,研究者们发现这些方法或方式远远不能满足当下对于上市后药品安全性评价的证据需求。为此,为了能够弥补这些证据积累的不足,目前亟需发展新的证据研究模式,比如转向大样本大范围的主动监测,采用队列观察性研究方法,基于真实世界医疗电子数据库等等。本文基于上市后中药的特点,从循证医学证据理念出发,提出构建中药上市后安全性评价证据体的设想来对未来中药上市后安全性评价研究提供参考。     

疏血通注射液安全性证据体的构建

证据体是由多种研究方法、多种来源的证据构成。疏血通注射液作为中药注射剂的一种,与其他中药注射剂相同,其安全性倍受医务人员关注,而目前关于疏血通安全性的证据较为零散、缺乏系统性。为构建疏血通注射液安全性证据体,继而为临床及科研提供数据支持。该文通过检索疏血通安全性相关的期刊文献的方式,收集疏血通注射液安全性相关证据并予以分类。结果长期、大样本、前瞻性的医院集中监测研究证据强度较大,医院信息系统数据分析、国家自发呈报系统数据分析的证据强度次之,系统评价报告的不良反应、不良反应个案分析的证据强度较弱。因此,基于现有证据,证明疏血通注射液具有较好的安全性,其不良反应多为过敏反应,且好发于老年人,而未将证据分级是本研究的局限。     

构建苦碟子注射液再评价证据体的研究

文献中散在报道了有关该注射液有效性或安全性的各种研究,但是鲜有全面系统将其上市前和上市后的研究资料相结合进行分析的报告。该文将从安全性循证证据研究角度出发,系统收集多个源头的证据,如药品质量控制、非临床安全性、成分提取研究、注射液配伍研究、上市后临床有效性和安全性研究、以及文献评价等7个方面,系统分析该药的药理作用、疗效、以及安全性问题等,发掘有关苦碟子安全性评价的证据体,为其临床安全用药以及进一步的品种开发提供有用信息。     

基于证据体的中医药临床证据分级标准建议

证据是循证医学的重要组成部分,而临床研究是证据的最重要来源。国际上证据分级体系不断发展并完善,其中认可度较高的是GRADE体系,但其在应用于中医学领域时仍存在一定局限性。本文在2007年的"基于证据体的中医药证据分级建议"的基础上进行了更新和完善,对中医药有效性和安全性的现代临床研究证据的质量分级标准提出了思路和构想,并借鉴国际公认的证据质量评价标准,综合考虑中医药临床研究的特点,详细描述了影响证据质量的因素,并按照不同的研究设计类型,分别提出了升降级的参考标准,以帮助研究者科学合理地整合评价中医临床证据,从而使指南更科学合理地用于指导临床实践,增加中医临床诊疗方案的科学性和实用性。     

构建注射用丹参多酚酸盐再评价证据体的研究

该文围绕着中药注射剂创新药"注射用丹参多酚酸盐"上市后的再评价进行了系统的证据综合:药品质量控制;上市后药理学文献评价研究、临床疗效文献评价研究、临床安全性报道文献评价;非临床安全性如毒性实验研究、群体药代动力学再评价;有效性和安全性的多中心Ⅳ期临床试验;来自20家医院共14191例医院HIS数据的分析;739份ADR病例来自国家SRS系统中的报告分析;目前正在开展的上市后临床安全性监测注册登记研究等7个方面进行了全面阐述,使得"注射用丹参多酚酸盐"从研发到上市后的临床有效性和安全性研究拥有一套较为完整的证据链,能为该药规范性地开展再评价工作提供有利依据和信息。     

上市后中成药说明书安全性信息修订证据体的构建：以消渴安胶囊为例

目的 以消渴安胶囊说明书安全性信息修订为例,构建上市后说明书安全性信息修订证据体,为上市后中药说明书修改提供参考与借鉴。方法 证据体构建以中医理论与《已上市后中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则》为指导,以八大类、25个具体项目为证据体主体,进行信息纳入、整合、筛选、完善,并进行专家论证,最后根据药品审评中心意见进行修改,完成消渴安胶囊说明书的安全项信息修订。结果 消渴安胶囊【不良反应】修订为“监测数据显示,本品可见以下不良反应：个例低血糖反应报告”。【禁忌】修订为“对本品及所含成份过敏者禁用”。【注意事项】修订为“（1）孕妇慎用。（2）老年人用药,请咨询医师。（3）脾虚湿滞、脾胃虚寒或食少泻泄者慎用。（4）本品含有人参,不宜与含有藜芦、五灵脂的中药方剂或成药同时服用。（5）用药期间注意进行监测血糖。（6）服药期间出现其他不适,应及时就诊”。警示语修订为“孕妇慎用。注意定期监测血糖”。结论 按照说明书安全性信息修订证据体构建内容与流程,完成了消渴安胶囊说明书安全性信息的修订工作,为临床合理安全用药提供有力依据。     

传统医学证据体的构成及证据分级的建议

系统地介绍了循证医学有关证据的概念、当前国际上主要的证据分级体系,分析了传统医学评价中的方法学问题与挑战,并针对中医药的特点及临床研究的现状提出有关证据分级和推荐意见的建议方案,为传统医学临床实践指南的制定提供参考依据。     

喜炎平注射液上市前后药品循证证据研究

此文基于文献数据,较为系统地总结了喜炎平注射液非临床安全性研究、药理研究和上市后安全性研究,包括幼年和成年动物的急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、主动被动过敏试验、疗效机制研究、上市后的有效性临床实验研究、安全性主动监测、被动监测的SRS数据分析、真实世界的HIS数据分析、文献分析等研究,讨论了其研究证据的互补性,以点带面,总结其研究思路,为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。     

基于牛津证据等级评价中药治疗脑卒中的证据质量研究

目的：应用2001牛津循证医学中心临床证据分级评价2011-2015年中医类双核心期刊杂志文章中药治疗脑卒中的证据等级分布情况,对临床应用中药治疗脑卒中临床研究证据进行详细评价,以期为临床治疗脑卒中循证用药提供依据。方法：选择2014年最新北大图书馆中国中文核心期刊目录和最新2015-2016年CSCD目录共有的双核心中医类期刊共计19种为目标期刊,以电子检索和手工检索的形式检索,包括中国知网数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库网络版、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库和中国中医药期刊文献数据库在内的国内各大中文数据库,交叉检索以防漏检或误检。全部数据库检索时间从2011年1月1日至2015年12月31日。由2位研究员依照纳入与排除标准筛选文献,按照2001牛津循证医学中心临床证据水平分级进行证据分级评价,独立评价完成后,进行交叉核对,对有分歧者通过讨论或者第三者协调最终达成共识。最后分别计算各证据等级文章数目、百分比。结果：研究所纳入的目前中药治疗脑卒中临床研究证据主要集中在Ⅱb类、Ⅲb类,分别占36.4%和51.6%,而证据等级级别最高的Ⅰ类证据仅占9%,包括Ⅰa类6%,Ⅰb类3%,此外还包括少量Ⅳ类证据,占3%。所有纳入文献中干预措施使用补阳还五汤加减的文章有7篇,使用益气活血类中药的文章有5篇,使用凉血通瘀方的文章有7篇。结论：基于2001牛津证据等级分级分析可以发现目前中药治疗脑卒中临床研究证据等级级别仍然有待于进一步提高。活血化瘀仍然是治疗脑卒中不可忽视的方法。     

中医临床证据分级和推荐体系发展现状

证据分级和推荐体系在中医药循证医学发展中不可或缺。中医药理论及临床独具特色,照搬西方医学分级体系不合实际,国内众多学者对中医药领域证据分级和推荐体系进行了多年的探索。本文回顾国际临床证据和推荐体系的发展,总结分析目前国内较有代表性的中医药证据分级体系,阐述中医证据特点及发展趋势,为中医临床证据分级体系的成熟与完善提供参考,进而推动中医证据评价的研究。     

纵览循证医学证据质量评价标准

循证医学证据质量评价标准包括2个方面的内容,即方法学质量评价与报告质量评价。该文就目前循证医学领域里有关证据评价的工具进行较为系统的综述,以供国内研究者在进行不同类型研究实践时有所参考和借鉴,同时促进国内研究者遵照国际标准规范进行研究,从而提升医学研究质量。     

谈在中医药院校硕士研究生中开设循证医学课程的必要性

循证医学在中医药学中的应用处于起始阶段。在中医药院校硕士研究生中开设循证医学课程将会培养相关人才,提高中医药临床疗效和科研水平,使他们掌握终身学习的方法。同时适应医学模式的改变,促进建立中医药疗效评价体系,为中医药现代化,走向世界奠定坚实基础。     

基于原位质谱技术的中药质量评价策略的构建

中药质量是保障中医药临床安全有效的基础,中药质量准确评价是中医药标准化、现代化发展的桥梁。伴随国家大力推动中药质量提升和加强中药质量安全监管,复杂中药样品质量的快速、精准评价依然是目前中药研究的瓶颈问题。笔者结合近年来在原位质谱技术开发及其在复杂中药体系质量评价应用中的体会,构建了系列基于原位质谱技术的多场景中药质量评价策略。在复杂中药煎煮体系质量实时监测、复方中成药快速毒性分级及中成药原料药追踪评价等具体领域形成了较为系统的方法体系,有效解决了传统分析技术难以实现的多场景复杂中药分析难题,以期为实现快速、精准的中药质量评价提供普适性的研究思路与技术方法,助力中药产业高质量发展。     

我国临床研究发展现状及中医临床研究存在的问题、策略和实践

临床研究是医学科学研究的重要组成部分,随着国家临床医学研究中心的建设,我国的临床研究 取得了较大的进展,但中医领域仍存在较多的问题,需加强研究目标、研究方法、过程监管、结果报告及证据转 化等环节的设计、优化和实施,切实提高中医临床研究的证据质量。团队通过建立中医群体、个体相结合的研 究评价方法、报告标准和质控技术,以及单病例随机对照试验和贝叶斯分析等个体化研究方法,整合了中医临 床研究的多来源证据体,并应用药症关联网络方法研究并阐释中医临床多途径微效应的特色机制,逐步形成全 面整体验证中医临床疗效的方法和技术体系,为中医临床研究的良性发展提供方法学支撑。     

循证医学在中医药国际化中的应用研究

目的：系统综述循证医学在中医药国际化中的应用。方法：本文综述了中医药和循证医学研究两方面的特点、定位、吻合度,循证医学推动中医药国际化的基本形式和基本情况,已开展的中医药应用循证医学研究工作,目前中医药循证医学研究取得的结果,存在的问题与挑战。结果：在推进中医药国际化的循证医学研究组织建构,国家立项支持开展的安全性、有效性评价研究,中医药科学评价体系的建立,中医中药系统评价、教育、人才培养及发表论文、获得成果方面取得了很大成绩。结论：中医药国际化的关键是临床疗效的肯定,倡导参照循证医学评价方法,建立反映中医药“整体调节”优势的复杂、多维的终点指标评价体系。     

循证医学在中医药国际化中的应用研究

目的：系统综述循证医学在中医药国际化中的应用。方法：本文综述了中医药和循证医学研究两方面的特点、定位、吻合度，循证医学推动中医药国际化的基本形式和基本情况，已开展的中医药应用循证医学研究工作，目前中医药循证医学研究取得的结果，存在的问题与挑战。结果：在推进中医药国际化的循证医学研究组织建构，国家立项支持开展的安全性、有效性评价研究，中医药科学评价体系的建立，中医中药系统评价、教育、人才培养及发表论文、获得成果方面取得了很大成绩。结论：中医药国际化的关键是临床疗效的肯定，倡导参照循证医学评价方法，建立反映中医药“整体调节”优势的复杂、多维的终点指标评价体系。     

中成药上市后临床安全性评价研究模式的探索建立

中药安全性问题已经成为社会关注的热点,中成药上市后临床安全性评价亟需开展。然而,关于如何开展相关研究,具体操作步骤尚无标准可循,故此,急需建立一种临床安全性评价研究模式和方法以指导实践。笔者根据课题组前期开展的一系列研究,提出在中成药上市后临床安全性评价工作中的几点看法,包括明确临床安全性评价的目的与内容,确定评价工作的流程,制定安全性评估项目清单,并提出三级风险分类控制,最终探索性的形成临床安全性评价研究模式。该评价模式根据前期研究基础,通过项目清单评估的方式对中成药目标品种进行风险分级,并分别针对不同风险级别的品种采取相应措施,目的是使药品从高风险级别降到低风险级别,最后进入五步骤循环无端的常态化风险管理,即广泛收集风险信号,通过数据挖掘等技术对风险进行识别,以过程质量控制进行风险评估,采取风险最小化措施的风险管理,再次应用于临床进行后效评估。希望该文提出的评价模式和方法能够为将来开展的研究提供参考。