中药质量源于设计应用：工艺控制策略

在药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)框架下,工艺控制策略是用于确保产品质量和工艺性能符合预期目标的一套计划性控制方法和步骤的组合。工艺控制策略的先进程度取决于对药品和制药工艺的理解和相关知识水平的积累。目前,国内制药工艺控制正经历从质量源于检验(QbT)模式向QbD模式的转变。本文总结并比较了分别由美国FDA的Lawrance Yu和国际制药工程协会PQLI工作组提出的工艺控制策略等级模型。介绍了药物产品质量实时放行测试、工艺设计空间、工艺前馈控制和反馈控制、工艺闭环控制、工艺智能控制等先进工艺控制方法和策略,及其在中药和药品生产中的应用。     

基于质量源于设计理念的中成药二次开发研究进展

质量源于设计(quality by design,QbD)理念是先进药品质控理念。将QbD理念应用于中药制药工艺研发时的主要步骤包括:确定关键工艺及其评价指标,辨识关键工艺参数和关键物料属性,建立关键工艺单元数学模型,构建设计空间,实施控制策略并不断改进。QbD理念还能指导建立中药及生产中间体的稳健分析方法。该文综述了在中成药二次开发中QbD方法的研究进展,并提出了今后的发展方向:QbD理念指导下研发中药新药和中药配方颗粒,过程模型化,发展基于工业大数据的控制策略,加强中药工艺放大规律研究,研制新型制药设备。     

中药质量源于设计方法和应用：工艺建模

药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)强调对制药过程的透彻理解,即理解原料、工艺和产品质量之间的多维组合和相互作用关系。数学模型以函数关系的形式表征所研究工艺系统或过程"输入-输出"量对的集合,是解释制药质量传递规律,实现产品关键质量属性(CQAs)预测的重要工具。本文提出依据数学模型对终产品质量的影响程度将工艺模型分为高、中、低3类。为规范建模过程、提高建模效率,提出工艺建模质量管理规范(GMoP)。总结了机理建模、统计建模和混合建模方法,并介绍了数学模型在中药提取、干燥、制粒、粉体压缩、制药过程质量监控和工艺系统表征中的应用。     

中药质量源于设计方法和应用：连续制造

药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)鼓励采用创新制药工艺、技术和装备提高药品质量和生产效率。连续制造(Continuous Manufacturing)指在一段时间内不间断提供原料并生产出终产品的过程。与间歇(Batch)生产相比,连续制造具有占地面积少、生产周期缩短、智能化程度高、工艺易放大、产品质量一致性高等特点,符合未来药品生产发展趋势和需求。本文总结了连续制药过程关键技术和方法,包括连续喂料、连续混合、连续制粒等单元型连续制药过程,以及口服固体制剂、化学药合成和生物制品的全程型连续生产过程,介绍了停留时间分布分布(RTD)模型和过程分析技术(PAT)等先进控制方法在连续制药过程中的应用,以期对我国药品和中药生产的发展提供借鉴。     

高品质中药制剂“物料-工艺-装备”协同智能设计

在制药4.0(Pharma 4.0)的背景下，支撑药品质量源于设计(QbD)的设计工具加速朝向智能设计方向迭代。该文针对常规中药制剂研发多依赖经验、设计实验参数维度有限、工艺装备匹配度低，以及工艺放大试错成本高等局限，提出“物料-工艺-装备”协同智能设计解决方案，以中药口服固体制剂(OSD)为例，从设计模式、设计目标、设计工具和设计应用4个方面进行了介绍。在设计模式中，提出由关键物料属性、关键工艺参数、关键设备属性和关键质量属性构成的制剂设计四面体。通过市售药品评价，提出基于产品质量属性分类的高品质中药制剂设计目标。在设计工具中，描述了iTCM粉体物性数据库、工艺分类系统、系统建模与仿真，以及可靠性优化设计等中药制剂智能设计平台关键组件，以及不同平台模块在中药OSD共性关键环节规律性设计知识高效获取中的作用。最后，以中药高剪切湿法制粒工艺设计和中药配方颗粒溶化性设计为例，介绍了“物料-工艺-装备”协同智能设计应用。开展先进制剂设计理论与方法研究，将有助于提高中药制剂研发效率、可靠性和产品品质，推动中药高端制剂产品引领创新。     

论中药质量源于设计

药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产过程,优化提高于生命周期。该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提出中药QbD的"四全"模式,即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化,体现了中药质量设计的系统观和整体观。在全局设计中,构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问题空间和解决方案空间。全息分析中重视"析"的方法和技术,具备更高层次的中药质量理解和设计整合功能。提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药产品质量一致性和工艺系统可靠性。全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进。实施QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾,为中药质量和产业效益的提升提供保障。     

中药质量源于设计方法和应用：过程分析技术

过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)是实现药品质量源于设计(Qb D)的关键工具之一。在线(Online)和原位(In-line)等PAT技术的使用,为中药生产质量控制提供及时、准确的数据和决策支持,在稳定产品质量、优化工艺操作、提高生产效率和节能降耗等方面发挥了积极作用。本文从分析功能和属性角度,将PAT技术分为5个方面进行介绍:1)模拟视觉分析技术;2)模拟听觉分析技术;3)模拟味觉分析技术;4)模拟触觉分析技术和;5)多功能集成在线分析技术。同时综述了PAT在中药提取、浓缩、醇沉、柱层析、干燥、混合、制粒、包衣等制药过程中的应用。     

中药制剂生产工艺设计空间的建立

质量源于设计(quality by design,QbD)的理念正推动着药品生产模式的转变,即从传统的以检验为主的制药过程到以科学和风险为基础并经过详细研究和理解的生产过程.随着对工艺的认识和理解不断深入,“设计空间”将被确定,质量控制从质量标准转移到设计空间.因此,设计空间的建立是实施QbD的核心步骤,研究设计空间的构建方法具有重要的意义.该文提出在中药制剂生产工艺中建立设计空间的设想,系统介绍了设计空间的概念,分析了在中药制剂生产工艺中构建设计空间的可行性和意义,结合实例提出符合中药制剂特点的设计空间研究方法,以及未来的研究方向.     

基于临床价值和传承创新的中药复方制剂设计

中药复方是中医药文化的精髓,是中医临床用药的主要形式,是中药新药研究和申报的主要类别和方向,中药复方制剂是中医药传承创新的重要载体,但由于中药复方制剂具有成分复杂、基础研究薄弱、有效成分不明确、多靶点作用等特点,再加上对中药复方制剂研究方法、评价的局限,如何科学开展中药复方制剂设计工作成了一个难以确切回答的问题。从药品基本属性和要求,结合中药复方新药研发路径、研发规律、研发策略的讨论,提出中药复方制剂设计应该基于临床价值和传承创新,以制剂安全有效为基础、尊重传统用药经验、质量源于设计、整体质量评价、质量均一稳定等作为中药复方制剂设计的基本原则,并对中药复方制剂设计中有关前处理、剂量、工艺、剂型、制剂处方设计以及设备选择与工业化生产等工作进行了讨论。     

中药质量源于设计方法和应用：工艺放大

当制药工艺从实验室小试规模向生产规模放大时,工艺规模成为影响产品质量的新的变量。小试规模下工艺参数对产品质量的影响在中试规模或生产规模下可能呈现另外情况。在质量源于设计(QbD)框架下,加入工艺规模这个新的变量,势必对制药过程的理解提出了更高要求。本文总结了常用制药工艺放大的方法,并重点介绍了数学模拟放大。以高速剪切湿法制粒过程为例,通过采用量纲分析,保持各规模间颗粒增长微环境的动力学和热力学相似,建立非规模依赖型工艺动态设计空间,扩展了设计空间的边界和范围,提高了工艺对变化因素的容忍性,产品可变性得到有效控制。     

高职院校传统康复治疗技术课程教学改革与实践

传统康复治疗技术是高职院校康复治疗技术专业的核心课程，本着以康复治疗师岗位职业需求为出发点，对课程内容及教学方法进行改革与实践，力求提高教学质量，符合职业需要。     

秘方茶调散抗菌作用的处方优化研究

采用二次回归正交设计筛选出秘方茶调散的以指示成分为投料标准的抗菌优化组方，表明中药复方的作用是整体优势的体现，依赖于各药的最佳相配。     

均匀设计在针灸学研究中的应用

论述均匀试验设计的应用现状及与正交设计的异同,并根据目前针灸科研领域中的多因素问题,论述了均匀设计在针灸科研领域中的可行性和应注意的问题;对均匀设计在针灸研究中应用的前景进行了展望。     

均匀设计在针灸学研究中的应用

论述均匀试验设计的应用现状及与正交设计的异同，并根据目前针灸科研领域中的多因素问题。论述了均匀设计在针灸科研领域中的可行性和应注意的问题；对均匀设计在针灸研究中应用的前景进行了展望。     

各种实验设计方法在元胡止痛分散片处方优化中的应用研究

目的:探讨3种实验设计方法在元胡止痛分散片处方优化中的优势。方法:以崩解时间为评价指标,分别采用混料设计、中心组合设计、正交设计对元胡止痛分散片处方中药粉、填充剂、崩解剂的配比进行优化。结果:经处方优化的分散片均符合制剂要求,且3种实验方法各有优点,但混料设计更为适宜处方配比的优化。结论:混料设计不仅可以减少分散片工艺处方优化的试验次数,而且其结果直观、可靠,值得在中药研究中推广应用。     

基于质量源于设计(QbD)理念优化穿心莲内酯固体脂质纳米粒

目的基于质量源于设计(Qb D)理念优化穿心莲内酯(And)固体脂质纳米粒(And-SLNs)。方法采用热熔乳化-高压均质法制备And-SLNs。以And-SLNs的包封率、粒径分布为评价指标,首先应用Plackett-Burman实验设计筛选出对And-SLNs性质影响显著的处方和工艺变量,然后对筛选出的变量应用Box-Behnken效应面法进一步优化。采用Malvern粒度仪测定And-SLNs的粒径分布和Zeta电位,透射电镜考察其形态;并考察And-SLNs的体外释药行为。结果 And-SLNs的包封率为(91.4±3.7)%,粒径为(258.4±42.1)nm,Zeta电位为(-36.1±3.4)m V,透射电镜显示And-SLNs粒径均一,呈球状分布,48 h累积释放度为52.4%。结论在And-SLNs开发过程中应用Qb D理念优化是可行的。     

基于传统丸、散剂特点的中药粒子设计技术研究

丸、散剂作为传统中药的主流剂型,具有鲜明的剂型特色,对疾病的选择、方药的加工以及在体内的释放都有其自身的规律与特点,但因制剂工艺粗糙、服用量大、质量难以控制、品相差等缺点导致患者顺应性降低,制约了其发展。结合传统丸、散剂的特点,通过实践提出了一种中药制剂新技术——中药粒子设计技术。着重对中药粒子设计技术的基本概念及特点、基本原理、实施方式、用途等方面进行了详细论述,为传统丸、散剂的品质提升与产业升级提供新的研究思路。     

基于质量源于设计理念的风咳颗粒喷雾干燥工艺研究

目的应用质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立风咳颗粒喷雾干燥工艺的设计空间并验证。方法以风咳颗粒处方提取浓缩液为模型药,采用风险评估和Plackeet-Burmann设计对影响因素进行筛选,运用中心点复合设计(CCD)试验优化关键工艺参数,建立工艺设计空间。最后选取4个实验点,用来检验已建立模型的预测能力。结果风险评估和Plackeet-Burmann设计试验确定了进料速度和雾化压力为关键工艺参数;CCD试验方差分析结果显示回归模型的P值均小于0.01,表明所建模型具有较好的预测性,并确定关键工艺参数进料速度和雾化压力的最佳范围分别为11%～14%和41.3～45.0 mm Hg(1 mm Hg=133.322 Pa),在这范围内的工艺参数均可以满足目标要求。结论基于QbD理念建立风咳颗粒喷雾干燥工艺的设计空间,可以提高喷雾干燥过程的灵活性和稳定性,可为今后中试放大研究提供参考。     

正交实验联用星点设计-效应面法优化紫草素脂质体处方

目的:用乙醇注入法制备紫草素脂质体,使用正交设计并结合星点设计/效应面法优选最佳处方。方法:以紫草素与脂质比,豆磷脂与胆固醇比,乙醇量与水量比,豆磷脂浓度和甘露醇浓度5个影响因子进行正交实验;进一步采用星点设计优化处方,实验结果进行多元线性和二项式、三项式非线性方程拟合,效应面法确定最佳处方配比。结果:三次多项式是描述各指标与因素之间的最佳模型。优化处方制备脂质体的包封率为85.4%、载药量为5.16%,理论预测值与实测值偏差较小,模型具有良好的预测性。结论:正交设计联用星点设计-效应面优化法筛选脂质体处方是一种简便、可行的实验设计方法。     

多变量建模评估高剪切制粒工艺对颗粒产品性能的影响

目的：为了研究高剪切制粒应用于一种可食用中草药山楂叶的提取物颗粒物的制备过程的可行性,及进一步通过响应曲面、偏最小二乘、多层感知神经网络探究制粒过程参数对颗粒关键质量属性的影响。方法：采用山楂叶提取物作为制粒的粉体,通过实验设计方法结合响应曲面、偏最小二乘、多层感知神经网络考察了高剪切制粒过程中制粒时间、叶轮转速和粘合剂用量对颗粒产物的影响。最后通过响应曲面方法建立了山楂叶提取物在高剪切制粒工艺的设计空间。结果：实验结果表明通过响应曲面、偏最小二乘、多层感知神经网络技术均能够增进制粒过程的理解并同时控制颗粒产物的质量。颗粒物的关键质量属性主要受制粒时间、叶轮转速和粘合剂加入量的影响。响应曲面的重叠图表明在越长的制粒时间内,叶轮转速和粘合剂加入量所构建的设计空间的操作范围最小。结论：研究表明通过不同的模型有助于表征高剪切制粒过程,同时能够深入理解制粒行为。