中药活性成分诱导肿瘤细胞铁死亡的研究进展

铁死亡是一种不同于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型细胞程序性死亡方式,与多种生理和病理过程有密切的联系。铁介导的活性氧积累是铁死亡发生的主要原因,铁死亡的发生机制与细胞内脂质代谢、铁代谢和抗氧化防御系统途径相关,多条信号轴和众多调节因子联合调控铁死亡的发生和中断。研究发现铁死亡对肿瘤细胞的生长和增殖具有一定的调节作用,诱导肿瘤细胞铁死亡能够有效抑制肿瘤的生长、转移及多药耐药等,因此铁死亡针对各类肿瘤细胞的作用效果和机制途径成为抗癌研究的热点话题。与此同时,铁死亡诱导剂的研究迅速发展,已有多种铁死亡诱导剂应用于临床癌症化疗阶段,且疗效显著,因此铁死亡类抗癌药物的研究成为肿瘤治疗发展的新路线。中药活性成分如石蒜碱、齐墩果酸、双氢青蒿素、土槿皮乙酸、麦冬皂苷B等,能通过脂质代谢、铁代谢、胱氨酸/谷氨酸转运体系统或谷胱甘肽过氧化酶4/谷胱甘肽等途径诱导肿瘤细胞铁死亡,调控肿瘤疾病的发展进程,展现出巨大的临床治疗潜力。该文从信号通路和调节因子及作用特点等方面介绍铁死亡的代谢调控网络,并结合铁死亡发生机制的理论基础,对中药活性成分诱导肿瘤细胞铁死亡的研究进展进行综述,为中药活性成分抗肿瘤应用提供新策略。     

基于铁稳态代谢探讨铁死亡在心血管疾病中的作用及中医药治疗进展

心血管疾病是一类涉及心脏及血管病变的循环系统疾病,主要包括心律失常、高血压病、冠心病、心肌梗死、心力衰竭等。心血管疾病的发病机制复杂,病种繁多,迁延难愈严重威胁着人类的健康,因此寻找一种行之有效的治疗方法迫在眉睫。铁死亡是一种有别于细胞自噬、凋亡的具有铁依赖性且伴随脂质过氧化物堆积等特点的新型细胞死亡方式。铁死亡发生机制复杂,新近研究表明铁稳态代谢对铁死亡发生具有重要作用,其可能从铁摄入、利用及输出、铁相关蛋白合成等多方面诱导铁死亡发生。此外铁稳态代谢和铁死亡已被证实参与心血管疾病的病理过程,因此调节心肌细胞铁稳态、改善铁死亡可能成为未来心血管疾病研究的重要靶点。中医药疗法是我国特有的治疗方式,其独特的辨证体系、治疗方法等已广泛应用于心血管疾病的防治及临床诊疗当中,具有独特优势。研究表明中药复方、中药单体及活性成分可特异性调节心肌细胞铁稳态影响铁死亡,起到保护心肌细胞的效果。该文从铁稳态代谢出发探讨铁稳态代谢调控铁死亡的作用机制,并对铁稳态代谢介导的铁死亡对心血管疾病的影响进行系统综述,同时结合中医药调节铁稳态代谢介导铁死亡在心血管疾病的研究进展,以期从铁稳态调控铁死亡角度为中医药防治心血管疾病提供新思路和方法。     

中药基于铁死亡机制防治肝癌研究进展

肝癌是各种慢性肝脏疾病的终末阶段,在我国的发病率及病死率均较高。铁死亡是一种调节性细胞死亡(RCD)的现象,其机制与细胞内铁元素的代谢紊乱和过氧化物堆积有关。近年来对铁死亡相关通路的研究发现,铁死亡与肝癌的防治密切相关。中医认为“肝藏血”,而铁死亡发生的过程与血细胞中的铁存在相关性,积极探索中药调控铁死亡的机制,挖掘并提取传统中药的活性成分,对中药的现代化发展颇有裨益。现通过简单阐述铁死亡发生的机制,对中药如何通过各种通路调节干预肝癌细胞的活性和增殖、诱导肝癌细胞铁死亡进行综述,以期为中药防治该疾病开辟新思路。     

铁死亡在心血管疾病中的作用及中药干预研究进展

在心血管疾病(CVDs)的发病机制中多种细胞死亡形式如凋亡、坏死、焦亡、自噬和铁死亡等在心脏发育和心血管稳态中是长期存在并且是必不可少的。铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡,由铁依赖性脂质过氧化物的积累引起。铁死亡已被证明参与了心血管疾病的发生和发展过程,在心肌病、心肌梗死(MI)、缺血/再灌注损伤(IRI)、心力衰竭(HF)和动脉粥样硬化(AS)中起着重要作用,调节细胞与铁死亡之间的平衡可能成为药物干预疾病的重要靶点。本文主要围绕铁死亡在心血管疾病中的调控机制及其中医药研究方面进行探讨,为靶向铁死亡作为心血管疾病的预防和治疗提供新的科学依据与策略。     

基于铁死亡理论的中医药防治肿瘤研究进展

铁死亡是指在铁离子的参与下,因铁依赖性活性氧的异常堆积而导致氧化还原平衡失调而引起的一种新型细胞死亡方式。近年来研究发现铁死亡与多种疾病的发生存在一定关联,尤其对于肿瘤的发生发展具有一定的调节作用。中医药在肿瘤的防治过程中具有独特优势,如何利用铁死亡理论指导中医药有效防治癌症等肿瘤类疾病是该领域新的研究热点。该文从铁死亡理论的提出、作用机制和信号通路,肿瘤治疗中的应用及基于铁死亡理论的中药活性研究等方面进行了整理和总结,发现铁死亡的发生与铁代谢、脂质活性氧代谢等多种信号通路及基因的表达有关,铁死亡在肿瘤的发生发展、治疗、以及肿瘤免疫中都发挥着重要的调控作用,这将为肿瘤的治疗和抗癌药物的研发提供了策略。同时对中药干预铁死亡发挥生物活性的整理发现,诸如黄芩、葛根、黄芪、银杏、淫羊藿、青蒿、丹参等多味中药,脑泰方、四君子汤、参麦注射液等中药复方,以及黄芩素、双氢青蒿素、葛根素、荜茇酰胺、木犀草素、槲皮素等多种中药有效成分,均能够通过调节铁死亡发挥抗肿瘤等生物活性。可见,中药在通过调控铁死亡防治肿瘤等疾病方面潜力巨大。该文为铁死亡理论的深入研究及指导中医药防治肿瘤类疾病等方面提供理论依据和研究思路。     

铁死亡研究现状＊

铁死亡概念是Dixon等在Cell杂志上首次提出，定义为铁依赖的，脂质过氧化物生成所致的一种新型细胞死亡方式。铁死亡是神经系统疾病如AD、PD等的损伤机制，癌症发病过程中出现铁离子聚集，诱导铁死亡是癌症治疗的新型靶点。本文系统介绍铁死亡机制及与疾病治疗的研究进展，为疾病发生机制研究和临床药物靶点提供新思路。     

铁死亡与中枢神经系统疾病的关联概述及中医药干预进展

中枢神经系统（CNS）是一个受复杂调控的精密系统,主导人体高级神经活动。CNS结构的复杂性,调控机制的精密性,涵盖病种的多样性导致其成为诸多慢性病、疑难病、罕见病产生的高地。神经细胞是构成CNS的基本单位,其功能障碍与死亡是造成CNS疾病的根本原因。铁死亡是近年来提出的新型程序性细胞死亡形式,已被证实与多种CNS疾病的产生与进展密切相关。中医药形式多样,包含中药、针灸、推拿等多个组成部分,长久以来在CNS疾病治疗中显示出独特优势。已有大量研究论证中医药通过铁死亡途径参与CNS疾病的调节,显示出良好的研究前景。该文概述铁死亡的机制与调解途径,探讨铁死亡与CNS疾病的病理机制关联,总结中医干预方式通过铁死亡途径对多种CNS疾病的调控的现状与进展,为日后中医药更好的参与CNS疾病治疗提供参考。     

铁死亡在脑卒中的作用及针刺干预机制

铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征且不同于细胞凋亡、坏死、自噬的新型程序性细胞死亡方式,近年来发现铁死亡在脑卒中的发生发展过程中发挥着重要作用。针刺治疗脑卒中的疗效确切,可能与调控铁死亡的进程密切相关。文中主要探讨了铁死亡的发生机制及其在脑卒中的作用,以及针刺抑制脑卒中神经细胞铁死亡的可能干预机制,以期为临床实践中针刺治疗脑卒中提供更有力的科学依据。     

中医药通过诱导铁死亡治疗肺癌的研究进展

铁死亡是一种以铁依赖性的脂质过氧化物堆积和线粒体形态改变为主要特征的细胞死亡形式,在多种疾病的发生发展中发挥重要作用。诱导铁死亡能够显著抑制肺癌的复发、转移、耐药等,是一种肺癌治疗的新型策略。中药复方及其活性成分能够通过介导铁死亡发挥抗肺癌的作用。本文首先探讨铁死亡机制,进而分析肺癌与铁死亡的关系,最后深入挖掘具有促进肺癌细胞铁死亡的潜在中药复方及其活性成分,以期为治疗肺癌提供更多选择,助力中医药的现代化研究。     

铁死亡在动脉粥样硬化中的作用及中医药干预研究进展

动脉粥样硬化（As）是脂质沉积于血管壁引起的一种慢性血管疾病,以脂质代谢紊乱、氧化应激和炎症为主要特征,为冠心病、心力衰竭和中风等心脑血管疾病的病理基础。铁死亡是一种新型调节性细胞死亡方式,其本质为铁依赖性脂质过氧化物累积引起的细胞死亡,在形态学、生物化学和遗传学方面与其他类型的细胞死亡不同。铁死亡发病机制复杂,其机制主要与谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化酶4抗氧化系统活性、铁代谢、铁自噬、脂质过氧化程度等多个途径有关。铁死亡在As过程中起着重要作用,参与As血管内皮细胞损伤、巨噬细胞炎症、泡沫细胞形成及血管平滑肌细胞增殖迁移等多个病理过程,已成为As研究的新靶点。中医药是我国独有且富有价值的医学科学,具有深厚的理论沉淀和实践积累。研究表明中药复方、中药单体及活性成分可调控血管相关细胞铁死亡,对As的防治具有独特优势。该文主要对铁死亡在As各病理环节中的作用及相关中医药干预进行综述,旨在从铁死亡角度为中医药防治As提供新方向。     

中药治疗阿尔茨海默病分子作用机制的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种常见的进行性神经系统退行性疾病,起病隐匿,发病机制复杂,发病人数逐年上升,严重危害我国老年人的身心健康,因此疾病的早期预防与治疗至关重要。目前临床治疗AD药物尚不能有效阻止和显著延缓病程进展,近年中药防治AD作用逐步得到验证,已成为科学研究的热点问题。主要阐述了AD的发病机制,从错误蛋白的沉积及级联反应、神经炎症微环境、线粒体功能障碍、神经递质、铁死亡等层面总结了近年中药抗AD的分子机制等,有助于临床治疗策略的优化,为中药的开发及应用提供新的思路。     

铁死亡相关肌肉骨骼系统疾病的概述及中医药干预进展

铁死亡是一种新型的细胞死亡形式,与铁过载和脂质过氧化有关,在许多疾病的发展中具有重要作用。骨质疏松症、骨关节炎、类风湿关节炎、骨肉瘤、脊髓损伤、肌少症等肌肉骨骼系统疾病严重影响患者生活质量,已成为全球公共卫生系统的主要负担。铁死亡与上述肌肉骨骼系统疾病的发生发展密切相关,表明铁死亡可能成为肌肉骨骼系统疾病的治疗的新靶点。中医药在肌肉骨骼系统疾病治疗中有其独特的优势,已有大量研究证实中医药通过铁死亡途径参与肌肉骨骼系统疾病的调节,显示出良好的研究前景。通过探讨铁死亡与肌肉骨骼系统疾病的关联,总结中医药通过介导铁死亡防治肌肉骨骼系统疾病研究进展,为开发新的治疗策略及中医药更好的治疗肌肉骨骼系统疾病治疗提供思路。     

槲皮素通过诱导铁死亡抑制A549细胞增殖的作用及机制研究

目的 基于铁死亡信号通路探究槲皮素对人非小细胞肺癌A549细胞增殖的影响及其作用机制。方法 CCK-8法筛选槲皮素作用于A549细胞的实验浓度;平板克隆法检测槲皮素对A549细胞集落形成能力的影响;利用试剂盒检测槲皮素对A549细胞内谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平的影响;采用Western blotting检测槲皮素对A549细胞铁死亡相关蛋白及线粒体凋亡蛋白表达的影响;采用流式细胞仪检测槲皮素对A549细胞内线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)、脂质过氧化物水平及细胞凋亡的影响。联合铁死亡抑制剂(Ferrostatin-1)或ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(Nacetylcysteine,NAC)检测槲皮素对A549细胞内GSH水平及铁死亡相关蛋白表达的影响。结果 与对照组比较,槲皮素显著抑制A549细胞存活率,且呈时间和剂量相关性(P<0.01);槲皮素呈剂量相关性地抑制A549细胞集落形成(P<0.01),显著降低A549细胞内GSH水平(P<0.01),上调细胞内mtROS及脂质过氧化物水平(P<0.05、0.01),诱导细胞凋亡(P<0.01);显著促进铁死亡相关蛋白p53表达(P<0.05、0.01),并抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(recombinant glutathione peroxidase 4,GPX4)及胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)蛋白表达(P<0.01);显著促进线粒体凋亡相关蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cystein-asparate protease-3,Caspase-3)、Caspase-9、细胞色素C(cytochrome C,CytC)和B淋巴细胞瘤-2(B cell lymphoma-2,Bcl-2)相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)蛋白表达(P<0.05、0.01),并抑制抗凋亡因子Bcl-2蛋白表达(P<0.01)。与槲皮素组比较,槲皮素+NAC组与槲皮素+Ferrostatin-1组均不同程度恢复槲皮素引起的细胞存活率下降(P<0.05、0.001),Ferrostatin-1可显著上调GPX4及SLC7A11蛋白表达水平(P<0.05),并回调GSH水平(P<0.05)。结论 槲皮素能够抑制A549细胞增殖并诱导铁死亡,进而导致细胞凋亡,具有诱导A549细胞铁死亡的生物学效应。     

Oridonin induces ferroptosis by inhibiting gamma‐glutamyl cycle in TE1 cells

Oridonin (Ori) is a natural tetracyclic diterpenoid active compound with excellent antitumor activity, but the mechanism of Ori on esophageal cancer cell, TE1, remains unclear. In this study, we examined the levels of intracellular iron, malondialdehyde, and reactive oxygen species after Ori treatment, while interfering with the effects of Ori with ferroptosis inhibitor, demonstrating that Ori's inhibition of TE1 cell proliferation is associated with ferroptosis. To understand the molecular mechanism of Ori, we performed UPLC–MS/MS metabolomics profiling on TE1 cells, which show that gamma‐glutamyl amino acids (gamma‐glutamylleucine, gamma‐glutamylvaline), 5‐oxoproline, glutamate, GSH, and GSSG are changed significantly after Ori treatment. Meanwhile, the activity of gamma‐glutamyl transpeptidase 1 (GGT1) decreased. This revealed that Ori inhibited the gamma‐glutamyl cycle in TE1 cells. Furthermore, we found that Ori can covalently bind to cysteine to form the conjugate oridonin‐cysteine (Ori‐Cys), resulting in the inhibition of glutathione synthesis, which is consistent with the decrease in the enzymatic activity of glutamate cysteine ligase catalytic subunit (GCLC). Eventually, the value of intracellular GSH/GSSG was reduced, and the enzymatic activity of the glutathione peroxidase 4 (GPX4) was significantly decreased. In conclusion, our experiments indicated that Ori can inhibit the gamma‐glutamyl cycle, thereby inducing ferroptosis to exert anti‐cancer activity.     

中药调控铁死亡抑制脑缺血再灌注损伤的研究进展

脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI)是缺血性脑卒中的关键病理过程,是临床患者恢复亟须解决的问题。近年来研究发现,铁死亡的病理机制和CIRI密切相关,成为治疗CIRI的新兴靶点。中药治疗卒中具有独特优势,可通过减轻铁超载、减少活性氧产生、激活铁死亡防御通路、调节脂质合成等关键环节抑制铁死亡,减轻CIRI,保护神经功能,促进损伤恢复。通过对中药调控铁死亡治疗CIRI的最新研究进行综述,为中医药治疗CIRI和药物研发提供新思路与新途径。     

高血压阴虚证大鼠主动脉铁死亡相关基因表达研究

目的探究高血压阴虚证大鼠主动脉铁死亡的潜在机制。方法 10只SPF级WKY大鼠作为对照组。将20只SPF级SHR大鼠随机分为两组,每组10只,分别为高血压组、高血压阴虚证组。高血压阴虚证组采用温燥伤阴法复制阴虚证模型,造模药物由淡附片、肉桂、吴茱萸组成,3种药物按照1∶1∶1比例混合,煎煮浓缩,每毫升药液含生药1 g,按照1 mL/100 g灌胃,灌胃30 d。实验结束后,HE染色观察大鼠主动脉组织形态,RT-qPCR法观察主动脉组织铁死亡相关因子p53、GPX4及xCT/SLC7A11 mRNA水平,WB法观察主动脉组织铁死亡相关因子p53、GPX4及xCT/SLC7A11蛋白表达情况。结果 HE染色显示高血压组和高血压阴虚证组血管内皮细胞肿胀,高血压阴虚证组损伤更显著。与对照组相比,高血压组和高血压阴虚证组主动脉组织p53 mRNA和蛋白表达水平显著上升,GPX4、xCT/SLC7A11 mRNA和蛋白表达水平显著下降。与高血压组相比,高血压阴虚证组主动脉组织p53 mRNA和蛋白表达水平显著上升,GPX4、xCT/SLC7A11 mRNA和蛋白表达水平显著下降。结论高血压阴虚证大鼠主动脉铁死亡程度更显著,血管内皮损伤更严重。     

帕金森病理机制常谈常新：多巴胺能神经的氧化性死亡——ferroptosis和oxytosis

黑质致密部多巴胺能神经元的丢失和多巴胺神经递质的释放减少,是临床上导致帕金森病 （Parkinson’s disease,PD）的主要病理机制。在基因和环境的共同影响下,存在多种多巴胺能神经元的死亡机制。目前的研究认为凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）和自噬性死亡（autophagic death）都参与了多巴胺能神经元的死亡,但是这些死亡方式还不足以解释其病理进程和机制。铁死亡（ferroptosis）是一种新近发现的铁依赖性程序性细胞死亡途径,其主要特征为铁离子的负荷增多和大量脂质过氧化物的堆积,这些特征与临床上PD 病人的大脑分子生物学特征高度吻合。此外,有证据显示ferroptosis和三十年前在神经细胞中发现的氧化凋亡（oxytosis）死亡途径在信号调节等方面具有高度相似性,它们都由氧化应激诱导,可能代表着同种形式的程序性细胞死亡。本综述讨论了目前ferroptosis死亡途径在PD中的研究进展,并简述了关于ferroptosis和oxytosis作为同种细胞死亡方式的可能性。阐明多巴胺能神经元死亡方式及其机制可为抗PD药物的研发提供重要的理论依据。     

Pretreatment with rosavin attenuates PM2.5-induced lung injury in rats through antiferroptosis via PI3K/Akt/Nrf2 signaling pathway

Inflammation and oxidative stress caused by fine particulate matter (PM2.5) increase the incidence and mortality rates of respiratory disorders. Rosavin is the main chemical component of Rhodiola plants, which exerts anti-oxidative and antiinflammatory effects. In this research, the potential therapeutic effect of rosavin was investigated by the PM2.5-induced lung injury rat model. Rats were instilled with PM2.5 (7.5 mg/kg) suspension intratracheally, while rosavin (50 mg/kg, 100 mg/kg) was delivered by intraperitoneal injection before the PM2.5 injection. It was observed that rosavin could prevent lung injury caused by PM2.5. PM2.5 showed obvious ferroptosis-related ultrastructural alterations, which were significantly corrected by rosavin. The pretreatment with rosavin downregulated the levels of tissue iron, malondialdehyde, and 4-hydroxynonenal, and increased the levels of glutathione. The expression of nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) was upregulated by rosavin, together with other ferroptosis-related proteins. RSL3, a specific ferroptosis agonist, reversed the beneficial impact of rosavin. The network pharmacology approach predicted the activation of rosavin on the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt) signaling pathway. LY294002, a potent PI3K inhibitor, decreased the upregulation of Nrf2 induced by rosavin. In conclusion, rosavin prevented lung injury induced by PM2.5 stimulation and suppressed ferroptosis via upregulating PI3K/Akt/Nrf2 signaling pathway.     

中药成分改善动脉粥样硬化及其机制研究进展

动脉粥样硬化已成为导致全球人类死亡的主要原因，且发病率呈上升和年轻化趋势。中药在我国用药历史悠久、底蕴深厚，但作用机制研究仍不明晰。明确动脉粥样硬化的发生机制及中药对其的防治作用对后续有针对性的研究中药改善动脉粥样硬化具有重要作用。通过从炎症、氧化应激、细胞焦亡、自噬、铁死亡等方面综合阐述动脉粥样硬化的发病机制及中药成分在各相关机制的具体应用研究，为充分发挥传统中医药在医学领域的作用，提升传统中医药的国际地位，更好的防治动脉粥样硬化夯实理论基础。     

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??Recently, a new manner of cell death named ferroptosis is gradually accepted by researchers. It is characterized by cell death accompanied by a large accumulation of iron and lipid peroxidation. Numerous studies have shown that the manner of death are closely related to neurotoxicity, cancer, ischemia reperfusion injury, renal injury and iron metabolism related diseases,so the research of the mechanisms and regulative drugs for ferroptosis is particularly important. This paper reviewed the mechanisms, inducers, and inhibitors of ferroptosis and summarized the diseases related to ferroptosis, so that providing evidence for study the further mechanisms and development of new drugs for the ferroptosis-related diseases.