全缘千里光碱脂质体及其凝胶剂的皮肤渗透研究与机制探讨

目的 阐明全缘千里光碱（integerrimine,INT）脂质体及其凝胶剂的离体皮肤渗透与滞留特性,探讨该制剂皮肤应用的作用机制。方法 制备INT脂质体、脂质体凝胶剂与普通凝胶剂;建立离体皮肤渗透接收液与皮肤中药物含量测定的HPLC方法;采用Franz扩散池法测定各种制剂与不同理化参数脂质体的药物离体皮肤渗透与滞留,并通过比较测定结果探讨制剂的作用机制。结果 成功制备并表征3种制剂。渗透接收液与皮肤中INT含量测定的HPLC法准确、精密。3种制剂的药物皮肤透过量均较小;应用12 h后皮肤滞留量：优化脂质体>脂质体凝胶剂>普通凝胶剂（2.59∶1.75∶1,P<0.01）,在角质层下皮肤滞留量：优化脂质体>脂质体凝胶剂>普通凝胶剂（2.54∶1.72∶1,P<0.01）,而角质层药物滞留量占全皮约为60%,且制剂间无显著性差异。包封率高的脂质体具有较高的角质层药物滞留。结论 脂质体通过与皮肤的相互作用可促进INT进入皮肤,是有毒药物皮肤局部作用的良好载体,而凝胶基质减小脂质体促进药物进入皮肤。     

脂质体对喷昔洛韦经小鼠皮肤渗透的影响

 目的　研究脂质体对喷昔洛韦经小鼠皮肤渗透的影响。方法　采用薄膜分散法制备喷昔洛韦脂质体,采用改进的Franz扩散池体外经皮渗透实验技术,以高效液相色谱法测定皮肤接收液中、血液和皮肤内药物浓度。结果　喷昔洛韦脂质体凝胶在皮肤中的渗透系数及药物滞留量明显大于喷昔洛韦乳膏;在体条件下,1%喷昔洛韦脂质体最大皮肤内浓度是 1%喷昔洛韦乳膏的1.51倍;18h后1%喷昔洛韦脂质体皮肤内浓度是1%喷昔洛韦乳膏的1.94倍。结论　脂质体对喷昔洛韦经小鼠皮肤的渗透具有显著影响。     

千里光碱普通凝胶剂和脂质体凝胶剂透皮特性的比较研究

目的：比较研究千里光碱普通凝胶剂(GG)和脂质体凝胶剂(LG)的离体和在体的透皮及皮肤滞留特性，为研制千里光碱LG提供依据。方法：离体改进的Franz扩散池法。结果：LG和GG经离体完整皮肤和去角质层皮肤药物渗透系数没有显著差别；而经完整皮肤时药物在皮肤的滞留量LG为GG的3．2倍。但皮肤去角质层后，LG为GG的0．198倍。结论：脂质体促进千里光碱在皮肤角质层内滞留，而不显著改变其皮肤透过量，脂质体凝胶剂是千里光碱外用高效低毒治疗皮肤癌的新制剂。     

8-甲氧补骨脂素脂质体凝胶成型工艺研究

8-甲氧补骨脂素（8-methoxypsoralen，8-MOP）是临床治疗白癜风和银屑病的药物，其外用治疗白癜风的机理可能与影响角质酪氨酸酶活性，激活酪氨酸酶促进黑素合成作用及促进黑素细胞的增殖、移行有关，也可能通过刺激角质形成细胞释放某些炎性介质，后者又可作为黑素细胞生长刺激因子增强黑素细胞的功能。目前8-MOP有口服和外用酊剂2种剂型上市，国内也有关于8-MOP脂质体凝胶的研究报道。作者以高压均质法制备了8-MOP脂质体，该脂质体平均粒径小于300nm，且粒径分布范围窄，室温下3个月放置稳定性良好。由于脂质体为混悬液，保湿、黏附性能差，不便于直接用于皮肤疾病的治疗，必须寻找适当的药物载体承载，文献报道的脂质体载体有凝胶。     

甘草酸单铵乙醇脂质体凝胶对小鼠湿疹的疗效

目的 制备甘草酸单铵乙醇脂质体凝胶,并研究其对小鼠湿疹疗效.方法 注入法制备甘草酸单铵乙醇脂质体,考察其形态、粒径分布、Zeta电位、包封率及其凝胶离体透皮试验;考察湿疹小鼠耳朵肿胀程度及质量变化,HE染色观察右耳病理变化.结果 甘草酸单铵乙醇脂质体为球状小囊泡,平均粒径为(134±11.8)nm,Zeta电位为-7.10 mV,包封率为( 79.59±7 06)％;甘草酸单铵乙醇脂质体凝胶能增加甘草酸单铵在小鼠皮肤渗透速率;甘草酸单铵乙醇脂质体凝胶能减弱小鼠右耳肿胀,减少炎性细胞数量.结论 甘草酸单铵乙醇脂质体凝胶对小鼠湿疹具有一定的治疗作用.     

甘草酸二铵磷脂复合物的体外经皮渗透研究

目的:考察甘草酸二铵及其磷脂复合物经皮渗透情况。方法:采用非质子传递溶剂法制备甘草酸二铵磷脂复合物;测定磷脂复合物的粒径和电位,透射电镜观察其形态;采用改良的Franz扩散池,以离体人皮进行经皮渗透实验;HPLC法测定接收液和皮肤组织中的药物浓度。结果:甘草酸二铵磷脂复合物水溶液在表皮层和真皮层的滞留量是甘草酸二铵水溶液的1.90倍和34.64倍,甘草酸二铵磷脂复合物凝胶在表皮层的滞留量是甘草酸二铵凝胶的5.43倍。结论:磷脂复合物能显著促进甘草酸二铵的经皮渗透,增加药物在皮肤中的蓄积。     

非那甾胺醇质体的体外经皮渗透研究

 目的考察醇质体作为非那甾胺经皮给药载体的渗透特性。方法分别采用注入法和薄膜分散法制备非那甾胺醇质体(ethosomes)和脂质体;用透射电镜观察所得醇质体和脂质体的形态;采用改良的TK-6A型Franz扩散池,用人皮进行体外经皮渗透实验;以HPLC测定一定时间点接受室中药物浓度,求算累积渗透量及稳态透皮速率,并测定药物在表皮层和真皮层中的滞留量。结果非那甾胺醇质体经皮渗透速率(134μg·cm^-2·h^-1)是其水饱和溶液的74倍,是脂质体的32倍,是30%乙醇溶液的26倍。24h时药物在皮肤中滞留量大小顺序为醇质体>30%乙醇溶液>脂质体>水饱和液。结论醇质体能显著促进脂溶性药物非那甾胺的经皮渗透,增加药物在皮肤中的蓄积,有望成为一类新型的皮肤给药制剂。     

丹皮酚阳离子脂质体凝胶剂的稳定性及离体皮肤渗透试验研究

目的:制备丹皮酚阳离子脂质体凝胶,并进行稳定性及离体皮肤渗透动力学研究。方法:采用薄膜分散-探头超声法结合研磨法制备丹皮酚阳离子脂质体凝胶,以单因素试验考察该制剂的稳定性,利用Franz扩散试验考察脂质体凝胶与普通凝胶的经皮渗透规律。结果:丹皮酚阳离子脂质体平均粒径为(132.7±14.1)nm,Zeta电位为(+33.54±1.95)mV,平均包封率为(73.04±1.24)%(n=3),药物含量(3.17±0.13)mg/g(n=3);室温下,丹皮酚阳离子脂质体凝胶为细腻半透明浅白色胶体,室温下稳定,但在光照和40℃、60℃下不稳定;体外透皮试验表明,丹皮酚阳离子脂质体凝胶的累积透过量显著大于普通凝胶剂(P0.05),药物透皮速率与皮肤蓄积量亦显著大于普通凝胶(P0.05)。结论:丹皮酚阳离子脂质体凝胶剂质量稳定,检测方法可靠,能促进药物的透皮渗透,并保证药物的持续释放。     

雷公藤甲素阿魏酸醇质体凝胶的制备与经皮渗透性研究

采用改良后的Franz扩散池法,以小鼠腹部皮肤为模型进行体外透皮扩散,收集不同时间点的接收液,用HPLC测定其中阿魏酸的浓度、用LC-MS/MS测定雷公藤甲素的浓度,比较醇质体凝胶、普通凝胶、乳膏3种剂型的透皮速度、透皮量与皮肤储量的差别,以探索雷公藤甲素阿魏酸醇质体凝胶中阿魏酸、雷公藤甲素的体外透皮特性并与普通凝胶组和乳膏组比较。结果,雷公藤甲素阿魏酸醇质体凝胶、普通凝胶和乳膏中阿魏酸稳态透皮速率分别为5.268 5,8.990 9,12.042 0μg·cm~(-2)·h~(-1),皮肤滞留量分别(30.234 8±1.525 4),(20.402 6±0.402 6),(7.635 3±1.094 2)μg·cm~(-2);雷公藤甲素阿魏酸醇质体凝胶中雷公藤甲素的稳态透皮速率为67.238 0 ng·cm~(-2)·h~(-1)约为乳膏的1.24倍,普通凝胶的3.28倍,皮肤滞留量为(371.351 4±35.317 1)ng·cm~(-2)约为乳膏的3.35倍,普通凝胶的5.25倍。故雷公藤甲素阿魏酸醇质体凝胶透皮效果良好,有助于临床安全给药。     

补骨脂素及醋酸地塞米松脂质体凝胶的研制

 目的 制备含有补骨脂素及醋酸地塞米松的脂质体凝胶并研究其经皮吸收后体内分布,为临床新制剂的开发打下基础。方法 用均匀设计优选该脂质体凝胶的处方及制备工艺,并用扫描电镜观测其外观、大小及分布,用分子筛法结合HPLC测定其包封率,初步考察该制剂的稳定性,并以家兔为试验对象研究其皮肤刺激性,用豚鼠研究其经皮传递后主药体内分布情况。结果 由优选出的处方及工艺制备的脂质体凝胶外观圆整,分布较均匀,包封率理想,稳定性良好,与对照品相比对家兔皮肤有明显的保护作用,在豚鼠皮肤内的滞留量显著增加,是对照品的4.2倍（P＜0.01）,而全身吸收量明显降低（P＜0.05）。结论 含有补骨脂素及醋酸地塞米松的脂质体凝胶高效低毒,可望成为临床治疗白癫疯的新型外用制剂。     

鬼臼毒素醇质体的体外经皮渗透特性研究

目的研究鬼臼毒素醇质体经皮渗透特性。方法通过体外经皮渗透试验,比较鬼臼毒素在大鼠皮肤中的稳态透皮速率和皮肤滞留量,分别考察以醇质体、酊剂、脂质体、30%乙醇混悬液以及鬼臼毒素与空白醇质体物理混合物作为载体,鬼臼毒素经皮渗透特性。结果鬼臼毒素醇质体的12 h皮肤滞留量为8.17μg/cm2,高于其他各组;稳态透皮速率小于鬼臼毒素载药量为0.5%的脂质体组及乙醇混悬液组(P<0.05),与其他对照组无显著差异。结论醇质体具有较大的皮肤滞留量及较小的透皮速率。     

尼美舒利脂质体凝胶的研制及体外经皮渗透动力学考察

 目的研制尼美舒利(nimesulide,NIM)脂质体凝胶,并进行体外经皮渗透动力学研究。方法通过均匀实验设计筛选NIM脂质体的最佳处方,采用薄膜分散法制备NIM脂质体,再以泊洛沙姆-407为基质制成脂质体凝胶;以影响因素试验考察该制剂的稳定性,并用Franz扩散池研究NIM脂质体凝胶与NIM凝胶的经皮渗透规律。结果NIM脂质体平均粒径为(856.6±14.3)nm,Zeta电位为(-13.87±5.3)mV,平均包封率为(77.7±1.4)%(n=3);室温下,NIM脂质体凝胶为黄色细腻黏稠胶体,对湿度及室温条件稳定,但对光照和40℃与60℃不稳定;体外透皮试验表明,NIM脂质体凝胶的累积透过量显著大于NIM凝胶(P<0.05),药物透皮速率与皮肤蓄积量非常显著地大于NIM凝胶(P<0.01)。结论NIM脂质体凝胶制备工艺可行,质量稳定,检测方法可靠,能促进药物透皮渗透,值得进一步研究。     

人参皂甙脂质体（GSL）的研制

 为增强人参皂甙在体内的靶向性以提高其抗癌疗效，同时提高其生物利用度，对人参皂甙脂质体（ＧＳＬ）的制备进行了初步研究。采用薄膜分散法制备了６８Ｌ并对其理化性质进行了考察。显微及电镜鉴别结果显示，所制得的ＧＳＬ以复层脂质体为主，单层脂质体少数，碎片很少；采用标准品对照法测得其包封率为５１．４％；用热差分析法测相变温度为７０Ｃ；使用多功能图象仪测得粒径大多在０．７～１．２μｍ之间。研究结果表明，用所报道的薄膜分散法制备的ＧＳＬ有较理想的包装率和较适宜的粒径范围，人参皂甙完全可能做成载药脂质体。这一结论对人参皂甙的进一步开发和利用，尤其是在人参皂甙对肿瘤的治疗方面将有十分重要的作用。     

马黄酊复方提取物凝胶的制备与抗炎活性

目的:制备马黄酊复方提取物凝胶并研究其抗炎活性。方法:利用减压干燥法制备马黄酊复方提取物;分别取0.5%、1.0%、1.5%用量的卡波姆来制备凝胶基质,以确定具有最佳涂布性能的凝胶基质中卡波姆的用量;将马黄酊复方提取物、尼泊金甲酯等加入空白凝胶基质中,搅拌均匀,制备复方凝胶剂;以耳肿胀和足跖肿胀试验初步测定马黄酊凝胶的抗炎活性。结果:通过观察凝胶均匀性、细腻度、黏稠度、舒适度等,发现质量百分比浓度1%卡波姆空白凝胶较为适宜作为凝胶基质,制备的马黄酊复方提取物凝胶外观颜色均匀,涂布性能良好;5%与10%马黄酊复方提取物凝胶显示出较好的抗炎活性。结论:马黄酊复方提取物凝胶处方和制备工艺可行,质量稳定,具有较好的抗炎活性。     

全缘千里光碱脂质体凝胶剂制备工艺的研究

 目的制备具有高包封率和良好稳定性的全缘千里光碱(INT)脂质体,并将其制成凝胶剂。方法以离心-超滤法测定脂质体的包封率。以包封率为主要指标筛选脂质体制备工艺、主要辅料磷脂与处方中磷脂-胆固醇比例;通过均匀设计法优选制备脂质体的工艺条件;考察药脂比包封率;通过pH梯度主动载药法提高脂质体的包封率;确定脂质体及其凝胶剂的处方工艺,并进行质量与稳定性评价。结果制备INT脂质体的最适方法为薄膜分散法,最适的磷脂为注射级大豆磷脂,处方中磷脂-胆固醇的最佳比例为4∶1;药脂比为1∶10时,薄膜分散法制备INT脂质体的最佳工艺参数为:成膜温度46.3℃,水化液用pH4.0柠檬酸缓冲液(CBS4.0),体积为15.0mL,包封率可达57.45%;药脂比由1∶20增加1∶2,包封率均在60%左右;pH梯度主动载药可显著提高脂质体的药物包封率,主动载药中较合适的水化液为CBS4.0。优选的脂质体包封率为75.21%,平均粒径为284nm,Zeta电位为2.23mV,稳定性实验证明,该脂质体及其凝胶剂稳定性良好。结论薄膜分散法结合pH梯度载药可以制备稳定且高包封率的INT脂质体凝胶剂。     

芍药苷凝胶剂与醇质体凝胶剂透皮性能比较

目的:比较芍药苷凝胶剂与芍药苷醇质体凝胶剂的体外透皮性能,判断芍药苷的透皮形式。方法:采用改良Franz扩散池法,以大鼠腹皮为体外模型,考察芍药苷凝胶剂与芍药苷醇质体凝胶剂中芍药苷的透皮速率及滞留量。运用HPLC测定透皮液中芍药苷含量,流动相乙腈-0.4%冰乙酸溶液(14∶86),检测波长230 nm。结果:芍药苷醇质体凝胶剂中芍药苷的累计透过量(361.67±69.98)μg·cm-2,14 h累计透过率(17.42±3.34)%,分别为芍药苷凝胶剂的1.76倍和2.03倍。芍药苷在凝胶剂和醇质体凝胶剂中的透过方式均符合零级方程;在透皮时部分醇质体以完整形式透过皮肤。结论:醇质体载药体系通过变形性及与皮肤的融合性提高了芍药苷的经皮渗透性。     

双氯芬酸钠脂质体凝胶的制备及其药动学和刺激性评价

 目的制备双氯芬酸钠(DS)脂质体凝胶,考察其肌注后家兔体内的血药浓度经-时过程及对肌肉的刺激性。方法醋酸钙梯度法制备DS脂质体,再以泊洛沙姆407为基质制成脂质体凝胶剂;家兔分别肌注DS溶液、DS凝胶、DS脂质体及DS脂质体凝胶后,HPLC检测血药浓度;并以血浆肌酸激酶(CPK)变化和给药部位的组织病理改变对肌肉刺激性进行评价。结果制得DS脂质体粒径为40.2nm,平均包封率为81.2%;与DS溶液剂相比,肌注DS凝胶、DS脂质体及DS脂质体凝胶后t_max推迟,ρ_max降低,MRT,t_1/2延长,AUC增加,其中肌注DS脂质体凝胶后的t_max,MRT,t_1/2和AUC相应延长了11.76,3.86,3.02和1.40倍,而ρ_max仅为溶液组的36.2%,且该制剂能显著降低DS肌注后所致的CPK活性升高和病理性损伤。结论脂质体凝胶制剂是DS肌注给药的优良载体。     

雷公藤甲素经皮给药制剂的研究与筛选

目的 为降低雷公藤甲素经皮给药刺激性、提高经皮渗透性,筛选雷公藤甲素经皮给药载体,为雷公藤甲素经皮给药新型给药系统的开发奠定基础。方法 制备雷公藤甲素立方液晶、醇质体、胶束、凝胶等制剂,采用动态透析释药法考察雷公藤甲素不同剂型的体外释药特性;采用改良的Franz扩散池法考察雷公藤甲素不同剂型体外经皮渗透性能;通过皮肤刺激性实验评价雷公藤甲素不同剂型皮肤刺激性减毒效果。结果 雷公藤甲素立方液晶、醇质体、胶束、凝胶8 h累积释放度分别为（51.40±1.19）%、（100.67±1.37）%、（89.25±4.27）%、（42.61±4.27）%,24 h累积渗透量分别为（0.46±0.02）、（0.48±0.04）、（0.44±0.03）、（0.27±0.02）mg/cm2。皮肤刺激性结果表明,雷公藤甲素立方液晶、醇质体、胶束均呈轻度刺激性,而凝胶为中等刺激性。结论 雷公藤甲素不同剂型有着不同特性,相较醇质体、胶束、凝胶而言,雷公藤甲素立方液晶有良好的缓控释作用和经皮渗透效果,同时能显著降低雷公藤甲素的皮肤刺激性,是雷公藤甲素经皮给药最佳剂型。     

盐酸利多卡因脂质体凝胶剂的制备及经皮渗透动力学

 目的研制盐酸利多卡因(lidocaine hydrochloride,LDH)脂质体凝胶剂,并进行质量评价。方法通过均匀实验设计优化利多卡因脂质体的处方和制备工艺,以逆相蒸发-超声法制备LDH脂质体,再用卡波普为基质制成凝胶剂;以体外经皮渗透释药法,比较LDH脂质体凝胶剂及LDH凝胶剂中的经皮渗透规律。结果LDH脂质体平均粒径为88.31 nm,平均包封率为(66.21±4.8)%;LDH从凝胶剂的渗透符合Higuchi方程,其中脂质体凝胶剂24 h内药物渗透速率为761.49 μg·h^-1,明显高于游离药物凝胶渗透率275.08μg·h^-1。结论载药脂质体凝胶剂可显著促进药物经皮吸收,为经皮吸收药物的理想载体。     

利用微透析技术进行青藤碱贴剂的 生物等效性研究

目的：研究不同制剂工艺的青藤碱凝胶贴剂的生物等效性，探讨微透析技术在生物等效性研究中的可行性和优越性。方法：以不同工艺制备青藤碱的普通凝胶贴剂和脂质体凝胶贴剂，以裸鼠为实验动物进行经皮给药后，分别采用组织匀浆法及微透析法对青藤碱的体内药量的进行测定。结果：组织匀浆法的测定结果显示出经过20 h以上的时间后，脂质体凝胶贴剂比普通凝胶贴剂具有更高的皮肤局部剩余药量；而微透析法的检测结果则显示出在整个测定过程中，脂质体凝胶贴剂比普通凝胶贴剂具有更高的皮肤局部瞬间药量，且皮肤局部药时曲线与国际上报道的大多数经皮吸收情况相符。结论：青藤碱的脂质体凝胶贴剂比普通凝胶贴剂具有更高的局部生物利用度，且脂质体可能存在贮库效应；微透析技术可用于制剂的生物利用度及生物等效性研究。