德拉马尼治疗特殊人群耐药结核病的安全性与有效性的研究进展

耐药结核分枝杆菌的出现对全球结核病防控构成严重威胁。贝达喹啉和德拉马尼是过去40年来专门开发用于治疗耐多药结核病的2种新药物。德拉马尼在成人耐多药结核病和广泛耐药结核病患者中取得了较好的疗效, 而关于德拉马尼在青少年、人类免疫缺陷病毒感染患者和肺外结核等特殊耐药结核病人群中的研究较少, 本文旨在对德拉马尼治疗耐药结核病特殊人群的有效性及安全性进行综述。     

耐药结核病治疗药物研究进展

目前结核病仍然是全球十大死因之一,全球耐药结核病的疫情不容乐观。由于抗结核新药的匮乏,耐药结核病治疗非常困难,治疗时间长,成功率低,因此新型抗结核药物的研发非常迫切。近期除了已被世界卫生组织推荐的治疗耐多药肺结核的新药如利奈唑胺、贝达喹啉及德拉马尼外,还有针对结核分枝杆菌的约17种新化合物正处于不同的临床试验阶段。本文将耐药结核病治疗药物研究进展综述如下。     

贝达喹啉治疗耐多药和利福平耐药结核病的现状与展望

耐多药和利福平耐药结核病的流行情况依然严峻, 贝达喹啉是治疗该病的核心药物之一, 可以提高治疗成功率和降低病死率。该药在组成全口服短程治疗方案、与其他抗结核新药联合使用、特殊人群中的使用等方面具有很好的应用前景, 但目前仍处于探索阶段。本专题探讨贝达喹啉的临床应用现状和展望, 旨在为医务工作者提供借鉴。     

世界卫生组织《关于在儿童和青少年耐多药/利福平耐药结核病患者中使用贝达喹啉和德拉马尼的公告》解读

世界卫生组织(WHO)于2023年6月28日在日内瓦发布了《关于在儿童和青少年耐多药/利福平耐药结核病患者中使用贝达喹啉的公告》和《关于在儿童和青少年耐多药/利福平耐药结核病患者中使用德拉马尼的公告》(简称"两大公告"), 该"两大公告"是WHO于2022年9月21日发布的《WHO 2022儿童与青少年结核处理指南》《WHO 2022儿童与青少年结核处理操作手册》《WHO 2022耐药结核病治疗操作手册》等内容的补充。"两大公告"阐述了关于贝达喹啉和德拉马尼在儿童和青少年患者中使用的推荐意见、药品的临床价值、应用疗程、特殊情况下的处理、用法、不良事件的临床监测和处理等六方面内容, 有助于指导临床医师及相关人员规范地使用贝达喹啉和德拉马尼用于耐多药/利福平耐药结核病儿童和青少年患者的治疗。本文对其具体内容进行解读, 供同道借鉴。     

贝达喹啉耐药分子机制研究进展

耐药性结核病已逐渐成为全球性公共卫生问题并引起全世界广泛重视。贝达喹啉作为一种新型抗结核药物, 对耐药性结核病具有显著的治疗效果。然而, 自2014年德国报告了首例贝达喹啉耐药患者后, 其耐药情况逐渐增多。本文综述了贝达喹啉的抗菌特性、作用机制和耐药性分子机制, 并探讨如何避免贝达喹啉耐药性的发生、延缓贝达喹啉耐药性的进展。     

Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议CSCD

耐多药结核病治疗疗程长达18~24个月、药物不良反应重、患者治疗依从性差,部分患者因耐药谱广泛,不能选择二线抗结核药物组成有效的治疗方案,导致死亡率高。因此,耐多药结核病治疗新药的研究是全球结核病控制的重要问题,也是我国改变耐多药结核病防治现状亟待解决的问题。全球结核病药物研发联盟研发的pretomanid(PA-824)与贝达喹啉和利奈唑胺组成的BPaL方案,针对严重耐多药结核病的治疗,具有疗程短、全程口服、治疗依从性高、治愈率高等优势,为严重耐多药结核病患者的治疗带来了新的希望。该方案于2020年被世界卫生组织在全球推荐使用。目前,贝达喹啉和利奈唑胺两种药品已经在我国上市,并作为二线抗结核药物用于耐多药结核病治疗。因此,亟待PA-824能早日在我国获批使用,以挽救更多耐多药结核病患者的生命。为此,中国防痨协会联合中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心组织全国结核病防治、临床和基础研究等领域的专家,经反复讨论撰写了《Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议》,以期为加快PA-824及BPaL方案在我国的注册使用提供参考。     

Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议

耐多药结核病治疗疗程长达18~24个月、药物不良反应重、患者治疗依从性差,部分患者因耐药谱广泛,不能选择二线抗结核药物组成有效的治疗方案,导致死亡率高。因此,耐多药结核病治疗新药的研究是全球结核病控制的重要问题,也是我国改变耐多药结核病防治现状亟待解决的问题。全球结核病药物研发联盟研发的pretomanid(PA-824)与贝达喹啉和利奈唑胺组成的BPaL方案,针对严重耐多药结核病的治疗,具有疗程短、全程口服、治疗依从性高、治愈率高等优势,为严重耐多药结核病患者的治疗带来了新的希望。该方案于2020年被世界卫生组织在全球推荐使用。目前,贝达喹啉和利奈唑胺两种药品已经在我国上市,并作为二线抗结核药物用于耐多药结核病治疗。因此,亟待PA-824能早日在我国获批使用,以挽救更多耐多药结核病患者的生命。为此,中国防痨协会联合中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心组织全国结核病防治、临床和基础研究等领域的专家,经反复讨论撰写了《Pretomanid(PA-824)治疗耐多药结核病的应用建议》,以期为加快PA-824及BPaL方案在我国的注册使用提供参考。     

贝达喹啉治疗结核病的研究进展

结核病依然是全球重大公共卫生问题。耐多药和广泛耐药结核病的出现与蔓延是结核病控制面临的一大挑战。目前WHO推荐用于治疗耐药结核病的化疗药物存在种类少、疗效欠佳、不良反应多、疗程长等不足,因此,开发新型作用机制的抗结核药势在必行。贝达喹啉,靶点为分枝杆菌ATP合成酶,具有作用机制新颖、耐药率、半衰期长、特异性高、抗菌活性强、缩短耐多药结核病疗程,安全性良好等优点,但是同时也存在难以解释的高致死率等缺陷。本文主要从抗菌及耐药机制、药代动力学、抗菌活性、临床试验、安全性方面综述贝达喹啉治疗结核病的研究进展。     

抗结核药物研究进展

自从1944 年发现链霉素以来,结核病的治疗与抗结核药物的研发密切相关。世界卫生组织(WHO) 将抗结核 药物分为5 组,其中第三组的氟喹诺酮类及第二组注射类的抗结核药物是治疗耐药结核病的关键药物。近几年来, 新型抗结核药物如贝达喹啉、德拉马尼(Delamanid)、PA-824 相继问世,已知具有抗结核作用的抗菌药物如利奈唑胺、 新一代氟喹诺酮类,原有药物新用途的开发如氯法齐明,环丝氨酸的应用等,这些药物在耐药结核病治疗上发挥了重 要作用。随着抗结核新药物的研发,结核病的疫情会逐渐下降。     

结核分枝杆菌贝达喹啉和氯法齐明耐药及其交叉耐药机制研究进展

目前,全球结核病耐药现象严重,给结核病的防控工作带来了极大的困难与挑战,并亟需新型抗结核药物来阻止耐药结核病的蔓延.贝达喹啉和氯法齐明分别是世界卫生组织推荐的A组和B组核心抗结核药物,主要用于耐多药结核病的治疗且疗效较好.但近年来贝达喹啉和氯法齐明耐药的现象也时有报道,且二者存在交叉耐药的情况.本文综述了与结核分枝杆菌...     

贝达喹啉治疗耐药结核病的研究进展

耐药结核病是全球结核病控制规划面临的主要挑战,需要采用二线抗结核药物治疗,但治疗效果并不十分理想,故亟须研究和开发新型抗结核药物。贝达喹啉(bedaquiline)是过去40多年中美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗耐药结核病的第一种药物,该药能有效提高耐药结核病的临床疗效及缩短治疗时间。本文综述了贝达喹啉治疗耐药结核病的作用机制、临床试验、不良反应和药物-药物相互作用及耐药机制的研究进展,以提高临床对贝达喹啉的认识。     

贝达喹啉治疗特殊人群耐药结核病的安全性与有效性研究进展

耐药结核分枝杆菌的出现对全球结核病防控构成严重威胁。2018年世界卫生组织将贝达喹啉列为MDR/RR-TB治疗的首选药物之一。贝达喹啉的上市适用人群为成人耐多药结核病和广泛耐药结核病患者, 而关于贝达喹啉在儿童、青少年、孕产妇和老人等特殊耐药结核病人群中的研究较少, 本文旨在对贝达喹啉治疗耐药结核病特殊人群的有效性及安全性进行综述, 供同行临床应用时参考。     

含贝达喹啉方案治疗耐药肺结核的不良反应分析

目的: 分析贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗耐药肺结核过程中产生的不良反应,为贝达喹啉的安全使用与监测提供依据。方法: 采用回顾性研究的方法,搜集2018年11月至2020年12月于山东省公共卫生临床中心耐药结核病房完成了24周治疗及随访的127例耐多药肺结核、准广泛耐药肺结核、广泛耐药肺结核及利福平耐药肺结核患者作为研究对象,其中,使用含贝达喹啉方案治疗的66例患者作为观察组,使用不含贝达喹啉治疗方案的61例患者作为对照组。收集研究对象的临床资料,包括年龄、性别、耐药诊断类型、是否合并糖尿病、是否合用其他导致QTc间期延长的药物等。监测两组研究对象在治疗过程中药物不良反应的发生情况,分析观察组患者发生QTc间期延长(>450ms)的影响因素。结果: 观察组QTc间期延长发生率为48.5%(32/66),明显高于对照组的26.2%(16/61),差异有统计学意义(χ²=6.678,P=0.001);观察组与对照组发生QTc间期>500ms者分别有3例(4.5%)和1例(1.6%),差异无统计学意义(Fisher精确概率法,P=0.143)。两组其他药物不良反应发生情况未见差异。观察组QTc间期随着含贝达喹啉治疗方案使用时间增加逐渐增大,第4周末QTc间期为(435.1±28.8)ms,明显高于基线期QTc间期[(419.0±23.2)ms],差异有统计学意义(t=3.477,P=0.001);在第12周末达峰值[(439.5±30.7)ms]。多因素分析显示,年龄≥45岁的患者使用含贝达喹啉方案治疗时出现QTc间期延长的风险是年龄18~45岁者的9.027倍(95%CI:1.033~78.859);合并使用其他可导致QTc间期延长的药物亦是导致患者发生QTc间期延长的独立危险因素[OR(95%CI)=9.033(1.042~78.326)]。结论: 耐药肺结核患者应用含贝达喹啉方案治疗后QTc间期延长的发生率增高,但未见严重的心脏不良事件;其他系统不良事件发生率未见增加。高龄患者是QTc间期延长发生的高危人群。     

含贝达喹啉方案治疗12例青少年利福平耐药肺结核患者的疗效分析

目的: 回顾性分析贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗12例青少年利福平耐药肺结核患者的疗效。 方法: 收集2020年4月至2021年1月于北京胸科医院就诊且使用含贝达喹啉方案治疗的12例18周岁以下青少年耐药肺结核患者作为研究对象,其中,单耐利福平结核病(RR-TB)患者3例,耐多药结核病(MDR-TB)患者5例,准广泛耐药结核病(pre-XDR-TB)患者4例。分析治疗24周后患者的痰培养阴转率和病灶吸收好转情况以评估治疗的有效性,分析心电图QTc的变化等药物不良反应发生情况以评估安全性。 结果: 12例患者均完成了24周的治疗疗程且均实现痰培养阴转,胸部CT扫描显示8例显效、4例有效,6例存在肺部空洞的患者中4例空洞缩小或空洞数量减少、2例空洞闭合。药物不良反应包括1例QT间期延长、3例周围神经病、2例视神经受损、1例头胀痛、1例手抖、1例耳鸣、2例贫血、3例胃肠道反应、3例氨基转移酶升高、2例高尿酸血症,12例患者均未停用贝达喹啉。 结论: 含贝达喹啉的组合方案治疗青少年耐药肺结核患者24周时的结核分枝杆菌培养阴转率较高,患者耐受性相对良好。     

贝达喹啉治疗耐多药结核病的研究进展

全球耐药结核病疫情严峻,耐多药结核病(MDR-TB)患者治疗成功率较低,成为WHO终止结核病策略目标的障碍。WHO现行的MDR-TB治疗方案循证等级较低且药物毒性大,研发抗结核新药势在必行。贝达喹啉(Bdq)具有独特的作用机制和药代动力学特点,不易与其他抗MDR-TB药物产生交叉耐药,能缩短MDR-TB的痰培养阴转时间,提高痰培养阴转率,有望成为缩短MDR-TB疗程的先行者,但在应用Bdq治疗MDR-TB患者的过程中应警惕其药物毒性。     

含贝达喹啉方案治疗儿童准广泛耐药结核病二例

<正>耐药结核病是一项全球公共卫生危机,全球儿童耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)每年发病人数约2.5～3.5万例,其中21%的MDR-TB患儿可能死于MDR-TB[1]。儿童耐药结核病的危害是巨大的,但我国儿童耐药结核病治疗经验相对缺乏,且部分抗结核药物限制在儿童中使用。贝达喹啉是近50年来第一个上市的二芳基喹啉类抗结核新药,其在成人耐药结核病治疗中的良好作用已得到证实,     

贝达喹啉治疗耐多药结核的临床综合评价

目的从有效性、安全性、经济性、适宜性和社会效益五个维度评估贝达喹啉的临床价值, 以期为医疗和医保相关决策提供参考。方法纳入2018年1月至2020年12月在武汉市肺科医院、赣州市第五人民医院、江西省胸科医院住院治疗的耐多药结核患者共计792例为研究对象, 基于病例资料回顾性调查, 以利奈唑胺为参照药, 采用析因分析或卡方检验的方法对贝达喹啉各评价维度进行统计分析。结果有效性方面, 贝达喹啉能显著提高23.9%(95%CI:4.8%～43.0%)的治疗成功率, 显著减少64 d(95%CI:18～109 d)治疗时间;安全性方面, 贝达喹啉不良反应发生率及不良反应停药率(5.11%、4.55%)显著低于利奈唑胺(22.49%、15.24%), 差异均有统计学意义(χ2=27.50, P<0.001;χ2=14.09, P<0.001);经济性方面, 使用贝达喹啉治疗的患者抗结核药物疗程费用明显增加48 209.4元(95%CI:28 336.0～68 082.8元);适宜性方面, 在2020年观测样本中, 患者初次治疗方案中贝达喹啉的使用比例低于利奈唑胺(16.7%比86.5...     

炙甘草汤颗粒剂对贝达喹啉治疗耐多药肺结核引起QT间期延长的影响研究

目的: 探索炙甘草汤颗粒剂对含贝达喹啉方案治疗耐多药肺结核所致的心电图QT间期延长的影响。方法: 选取2018年9月至2020年10月浙江大学医学院附属杭州市胸科医院使用含贝达喹啉方案治疗且符合入组标准的耐多药肺结核患者45例作为研究对象,根据随机数字表法分为中药组23例与对照组22例,中药组患者在含贝达喹啉方案治疗的第1个月联合服用炙甘草汤颗粒剂,对照组不服用该颗粒剂。监测并记录患者治疗前及治疗后的第2、4、8、12、16、20、24周心电图,同时计算QTcF值(根据Fridericia公式计算矫正后的QT间期)。结果: 服用贝达喹啉的24周期间不良事件:中药组8例(8/23,34.8%)患者出现QTcF>450ms,16例(16/23,69.6%)患者出现QTcF值较基线延长(ΔQTcF)≥30ms;对照组16例(16/22,72.7%)患者出现QTcF>450ms,20例(20/22,90.9%)患者出现ΔQTcF≥30ms。严重不良事件:中药组1例(1/23,4.3%)患者出现QTcF≥500ms,发生在用药第8周,4例(4/23,17.4%)患者出现ΔQTcF≥60ms;对照组4例(4/22,18.2%)患者出现QTcF≥500ms,分别发生在用药第4周(1例)、8周(1例)和24周(2例),11例(11/22,50.0%)患者出现ΔQTcF≥60ms。中药组与对照组在不良事件QTcF>450ms与严重不良事件ΔQTcF≥60ms比较差异均有统计学意义(χ²值分别为6.505和5.380,P值分别为0.011和0.020)。结论: 含贝达喹啉方案治疗耐多药结核病可致患者QT间期延长,联合服用炙甘草汤颗粒剂可减少患者QTcF>450ms和ΔQTcF≥60ms的发生率。     

Research progress for delamanid resistance mechanism of Mycobacterium tuberculosis

当前,由结核分枝杆菌(MTB)引发的结核病仍是全球传染病最主要的死因,耐药菌株的传播给结核病的治疗造成了极大困难。德拉马尼(delamanid,Dlm)作为抗结核新药对耐多药和广泛耐药结核病(MDR-TB/XDR-TB)均有较好的治疗作用,准确并及时地对Dlm耐药菌株进行检测可以最大限度地保证药品临床应用的有效性,提高MDR-TB/XDR-TB的治愈率。MTB获得性耐药多与耐药相关基因突变有关,作者综述了MTB对Dlm耐药的机制及其耐药相关基因突变,为对Dlm耐药菌株进行早期分子诊断提供参考。     

结核分枝杆菌对德拉马尼的耐药机制研究进展

当前,由结核分枝杆菌(MTB)引发的结核病仍是全球传染病最主要的死因,耐药菌株的传播给结核病的治疗造成了极大困难。德拉马尼(delamanid,Dlm)作为抗结核新药对耐多药和广泛耐药结核病(MDR-TB/XDR-TB)均有较好的治疗作用,准确并及时地对Dlm耐药菌株进行检测可以最大限度地保证药品临床应用的有效性,提高MDR-TB/XDR-TB的治愈率。MTB获得性耐药多与耐药相关基因突变有关,作者综述了MTB对Dlm耐药的机制及其耐药相关基因突变,为对Dlm耐药菌株进行早期分子诊断提供参考。