遗传性非息肉性结直肠癌诊疗进展

遗传性结直肠癌在所有结直肠癌患者中大约占5％～10％,其中遗传性非息肉性结直肠癌（heredi-tary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC）也称Lynch综合征,是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征,约占全部结直肠癌的1％～5％。HNPCC在我国并未引起足够的重视,常常漏诊。随着科学技术的进步以及分子遗传学的快速发展,我国的结直肠癌专家们也开始注意到HNPCC,正确认识HNPCC的发病特点、遗传学特征以及临床治疗方法对有效防治结直肠癌有十分重要的意义。     

DNA错配修复系统和微卫星不稳定性与结直肠癌

结直肠癌(CRC)是消化系统常见的恶性肿瘤之一。其发生发展涉及到一系列遗传学改变。已有大量的研究证实，微卫星不稳定性(MSI)存在于遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)，部分散发性结直肠癌(SCRC)胃癌等当中，MSI是错配修复基因的异常造成的。DNA错配修复基因的突变可以解释90％以上的HNPCC，少部分的HNPCC肿瘤和散发性MSl 的肿瘤可由其他途径所致，比如基因的甲基化。     

结直肠癌的DNA甲基化研究进展

结直肠癌的发生是肠上皮细胞上一系列的遗传学和表观遗传学改变的结果。众多研究表明,几乎所有的结直肠癌中都存在基因异常甲基化,尤其是启动子区域基因的异常甲基化在结直肠癌的发生发展中扮演着重要角色。对甲基化基因的研究发现,结直肠癌中存在一个独特的分子群,即CpG岛甲基化表现型,而且这类肿瘤存在高甲基化聚集现象。近年结直肠癌表观遗传学研究进展迅速,在结直肠癌发生发展、早期诊断、治疗及预后评价中具有重要的指导意义,有望成为一种重要的生物学标志。本文就DNA甲基化在结直肠癌表观遗传学中的研究进展做一综述。     

DNA甲基化与结直肠癌

DNA甲基化是肿瘤常见的表观遗传学改变,是一种在原核和真核生物基因组中常见的复制后修饰,参与体内多种重要的生理过程,同时在肿瘤的发生和发展中也起着重要的作用。近年来,DNA甲基化成为表观遗传学研究的热点,一些甲基化事件可望成为早期诊断结直肠癌的重要分子靶标,因此对结直肠癌DNA甲基化进行深入研究,对于结直肠癌的临床早期诊断、治疗和预防都具有重要的指导意义。现就结直肠癌中的DNA甲基化研究进展作简要综述。     

中国部分地区结直肠癌遗传易感性与遗传性非息肉病性结直肠癌流行状况分析

目的了解结直肠癌患者的遗传易感性与结直肠癌人群中遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的流行状况。方法结直肠癌患者分为两部分：第一部分为作者连续调查的结直肠癌患者,第二部分来源于近年来公开发表的有关中国人HNPCC发病率的文献。采用阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ和日本标准等诊断HNPCC。结果17．2％的患者具有恶性肿瘤遗传易感性,5．2％的患者具有结直肠癌遗传易感性;多原发恶性肿瘤、多原发结直肠癌等分别占13．1％、10．1％;多原发恶性肿瘤（P=0．001）、多原发结直肠癌（P=0．000）等的发生均与恶性肿瘤家族史相关;低龄结直肠癌（≤50岁）患者占21．4％,其发生与恶性肿瘤家族史（P=0．000）、结直肠癌家族史（P=0．000）等均呈密切相关;符合阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ和日本标准等HNPCC的检出率分别为1．24％、2．15％和2．93％,南、北地区间的差异没有统计学意义（P〉0．05）。结论恶性肿瘤家族史、多原发恶性肿瘤和低龄结直肠癌（≤50岁）是3种恶性肿瘤及结直肠癌遗传易感性的临床标志。多原发恶性肿瘤、低龄结直肠癌等与恶性肿瘤家族史相关。我国HNPCC的流行率与西方国家相当。     

重视对临床遗传性非息肉病性大肠癌的诊治

随着对结直肠肿瘤研究的深入，人们逐渐认识到遗传因素在其发生过程中所占有的重要地位。近年来，我国结直肠肿瘤的发病率呈上升趋势，临床也出现了许多家族性病例报告，除了“家族性腺瘤性息肉病”（FAP）外，“遗传性非息肉病性结直肠癌”（HNPCC）越来越引起人们的注意。     

DNA甲基化与结直肠癌

结直肠癌是由肠上皮组织细胞遗传学或表观遗传学变异引起。据大量文献显示,绝大多数结直肠癌存在DNA异常甲基化,其中,启动子区域DNA异常甲基化是结直肠癌病情的主要诱因。相关研究显示:结直肠癌中存在Cp G岛甲基化表现型,这是一个相对独特的分子群,存在高甲基化集中现象,并且DNA甲基转移酶是催化甲基化过程唯一的酶系,其活性与甲基化状态相关。近年来,DNA甲基化成为遗传学研究热点,通过检测DNA甲基化等表观遗传学改变可对结直肠癌进行早期预防、诊断以及治疗。本文就关于DNA甲基化与结直肠癌进行综述。     

遗传性非息肉病性结直肠癌的分子生物学研究现状

遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)不同于散发的结直肠癌,其发病机制至今仍未研究透彻。它的发病基础主要是DNA错配修复基因系统的缺陷,如hMLH1、hMSH2等,不能把复制过程中出现的DNA序列的错误纠正过来,从而引起了肿瘤的发生。另外,它还与微卫星不稳定性有关,如CpG岛的甲基化。转化生长因子β/Smad、Wntβ/-catenin信息通路参与了HNPCC的侵袭和转移过程。     

遗传性非息肉病性结直肠癌8个家系临床及病理分析

目的分析遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家系临床及病理特点。方法收集符合Amsterdam标准Ⅱ的8例HNPCC家系资料,绘制家系图谱。结果HNPCC发病率为1.59%,8个HNPCC家系总发病人数为31例,其中结直肠癌患者为25例,肠外相关肿瘤6例,8例先证者中6例为女性,2例为男性,4例发病年龄小于40岁,发病部位位于右半结肠为2例,左半结肠3例,直肠3例,组织学分型以中至低分化腺癌为主;均未出现淋巴结及远处转移;8例先证者错配修复（MMR）蛋白表达异常的为5例。结论HNPCC先证者发病年龄轻,组织学分型较好,家系成员发病率高,对其家族成员进行定期检查和及时治疗将能有效地预防其发生并降低死亡率;MMR基因突变检测对提高HNPCC的诊断起重要作用。     

遗传性非息肉病性结直肠癌家系内在特性量化描述方法学的探讨

目的探讨描述遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家系内在特性的量化方法学。方法将不同来源的符合Amsterdam标准（AC）Ⅰ或Ⅱ的HNPCC家系按照年龄和结直肠癌构成比分组,采用自定义的量化参数与家系内恶性肿瘤累及世代数、患者例数、家系类型等描述HNPCC临床表型。结果家系首发恶性肿瘤中位诊断年龄（FMA-DFMT）和家系首发结直肠癌（CRC）中位诊断年龄（FMA-DFCRC）均为非正态分布;在符合ACⅠ的HNPCC家系中,大部分家系的FMA-DFMT、FMA-DFCRC为35～50岁,分别占73．6％（39／53）、69．8％（37／53）,中位数分别为44．0岁和43．5岁;家系首发恶性肿瘤中CRC构成比（FPCRC-FMT）、家系结直肠癌患者构成比（FP．CRCP）小于0．6的家系分别占13．2％（7／53）、7．5％（4／53）;FMA-DFMT、FMA—DFCRC与患者例数、累及世代数、家系类型、FPCRC-FMT、FP-CRCP等参数之间均无相关性（均P〉0．05）。结论与传统方法相比较,应用量化参数能更准确地描述HNPCC家系的临床表型特点。     

精准医疗快速发展时期结直肠癌治疗沉淀与突破

目前,结直肠癌的多学科综合治疗理念被越来越多的人接受?同时,分子分型指导下的个体化治疗也日趋成熟?结直肠癌是高度异质性肿瘤,其发病由一系列遗传事件和表观遗传学事件所造成?随着大数据以及精准医疗时代的到来,结直肠癌分子分型,包括左?右半结肠以及分子生物标志物的分型越来越重要?如何识别结直肠癌的异质性和个体间差异?如何更好地进行精准治疗,将成为未来结直肠癌治疗的焦点?     

同时性多原发结直肠癌研究进展

同时性多原发结直肠癌是一类特殊类型的大肠癌疾病,指同一患者同时或6个月以内于结直肠诊断2个或2个以上相互独立的肠癌病灶。近年来随着临床诊治水平的提高及人类平均寿命的延长,同时性多原发结直肠癌的发病率明显升高。该疾病与孤立性结直肠癌相比,具有其独特的临床病理特征,且临床漏诊率较高,因此提高对这一特殊类型大肠癌的认识具有重要的临床意义。目前关于同时性多原发结直肠癌的病因及发病机制尚不明确,该文针对同时性多原发结直肠癌的临床、病理特点及分子特征、诊治等进行文献综述,以提高临床医生对该疾病的认识,指导临床诊治。     

修订Bethseda标准筛选遗传性非息肉病性结直肠癌患者的队列研究

目的研究修订Bethseda标准筛选遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的价值及在结直肠癌中的构成比。方法对2004年8月至2005年12月进行手术治疗的连续110例患者建立队列、多重荧光聚合酶链反应方法检测肿瘤的微卫星不稳定（MSI）状态,对于MSI结直肠癌患者检测hMSH2、hMLH1和hMSH6基因种系突变。结果110例患者中共检出MSI结直肠癌患者23例（20．9％）。在23例MSI结直肠癌患者中,共发现病理性突变7个（30．4％）,占所有结直肠癌6．4％;其中hMSH6基因种系突变3个,hMSH2基因突变3个,hMLH1基因突变1个。结论以修订Bethesda标准,MSI结直肠癌检出率为20．9％,HNPCC检出率6．4％;在中国人错配修复基因种系突变中hMSH2和hMSH6错义突变比较多见。     

DNA甲基化与结直肠癌发生发展的关系

表观遗传调控在肿瘤的形成、发展、转移中起着重要作用,为研究肿瘤的发生机制及预防、诊断和治疗提供了重要线索。DNA甲基化是表观遗传学中研究比较成熟的一种修饰形式,是肿瘤发生、发展的分子机制之一。在此详细论述了DNA甲基化在结直肠癌与肿瘤基因/抑癌基因间的关系,目的为治疗结直肠癌提供新的思路。     

多重连接依赖的探针扩增技术检测中国人遗传性非息肉病性结直肠癌错配修复基因大片段缺失

目的了解中国人遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系hMSH2和hMLH1基因大片段缺失特点。方法采用多重连接依赖的探针扩增(MLPA)技术和GeneMapper分析技术检测17个HNPCC家系先证者hMSH2和hM-LH1基因种系大片段缺失。结果在3个家系中分别发现hMSH2基因第8外显子、1~6外显子和1~7外显子3种大片段缺失类型,未发现hMLH1基因大片段缺失。大片段缺失占hMSH2和hMLH1基因总种系病理性突变的19%。结论中国人HNPCC错配修复(MMR)基因大片段缺失发生率较高,hMSH2基因缺失可能更为常见。在分子遗传学检测中有必要开展MMR基因大片段缺失的检测。     

结直肠癌发生的组织学标记与化学预防

近20余年来,有关结直肠癌演变过程中的组织学标志及其化学预防研究渐趋深入,取得了一些突破性进展.在20世纪70～80年代,由于纤维结肠镜的发明和应用,逐渐明确了结直肠"腺瘤-癌顺序”的演变规律,内镜监测并摘除已生长的腺瘤可使结直肠癌发生的危险性明显降低.20世纪90年代以来,研究的重点转移到阐明结直肠癌发生的分子遗传学变化规律,以期寻找和确定能替代腺瘤产生及癌变的形态学变化的生物学和基因标志,达到更有效地监测和预防结直肠癌发生的理想目标[1].     

结直肠癌分子亚型共识简介及各亚型特征分析

结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤。随着手术技术的进步以及新的治疗药物的出现,结直肠癌的5年生存率逐渐提高,但结直肠癌仍是导致肿瘤相关性死亡的重要原因之一。结直肠癌具有高度异质性,其生物学行为在不同个体间或同一个体的不同病灶间具有广泛的遗传学和表观遗传学差异,可进一步导致患者预后以及对治疗反应的不同。在分子层面对结直肠癌进行分型,了解每种亚型的分子改变特征及其相应的肿瘤生物学行为特征,对结直肠癌的治疗具有重要的指导意义。     

结直肠癌早期检测的基因标志物

研究表明,肿瘤的发生和发展与癌基因和抑癌基因有着密不可分的关系.随着分子生物学理论和技术的发展,对癌基因和抑癌基因的检测已成为肿瘤临床预警和诊断的重要途径.自Fearon和Vogelstein 1990年提出结直肠癌发生的分子模型以来,结直肠癌发病的分子机制不断被阐明,通过对与结直肠癌相关的基因改变的检测可以为结直肠癌早期预警提供帮助.尤其是对具有家族病史的人进行相关基因改变的检测,检出率已经达到相当高的水平.本文对近年来被认为与结直肠癌相关的基因作一综述.     

DNA甲基化在结直肠癌中的研究进展

【摘要】 结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是使结肠上皮细胞转变为侵袭性的恶性腺瘤,其过程主要由多基因组学累积和表观遗传学改变导致的。表观遗传学是指研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,使基因表达的程度发生变化,囊括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及RNA干扰等。其中DNA甲基化是最重要的一种表观遗传修饰,亦然是当前研究最深入的领域。有研究发现,表观遗传学的改变在结直肠癌中发挥着重要的作用,在癌变的过程中,以上一系列表观遗传学的改变通常会使癌基因获得功能或抑癌基因丢失功能。本文就最近几年结直肠癌DNA甲基化相关性研究的进展进行综述。     

表观遗传药物在结直肠癌治疗中的研究进展

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见的消化道恶性肿瘤之一,其患病率和病死率均呈逐年上升趋势,严重威胁人类健康。结直肠癌的表型演变经历了腺瘤-腺癌两个阶段,其发生、发展是一系列遗传学和表观遗传学事件积累的过程。有研究发现,表观遗传学改变在结直肠癌的启动和进展过程中发挥着更重要的作用。此外,由于表观遗传调控的异常改变通常发生于恶性肿瘤的早期阶段,因此可以作为早期诊断的分子标志物以提高诊断的准确性。近年来,表观遗传治疗除了在初治以及难治复发性骨髓增生异常综合征等恶性血液病患者的治疗中取得了显著的效果,在结直肠癌等恶性实体肿瘤的临床研究也在广泛开展中。