基于质量源于设计理念优化参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺

目的基于"质量源于设计"(quality by design,Qb D)理念,采用设计空间法优化参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺。方法首先将集粉率、水分含量及芍药苷、绿原酸、虎杖苷、丹酚酸B含量6个指标作为关键质量属性(critical quality attribute,CQA),采用Plackett-Burman(P-B)设计实验,通过加权标准偏回归系数筛选出进风温度、进样速率、药液密度为3个关键工艺参数(critical process parameter,CPP);再采用Box-Behnken设计实验,通过逐步回归法建立CQA和CPP间的数学模型。结果方差分析显示模型P值均小于0.05,失拟值均大于0.05,可以较好地描述CQA和CPP之间的关系。最后通过MonteCarlo仿真法计算获得基于概率的设计空间并验证。结论在工艺参数设计空间内操作能够保证参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺品质稳定,有助于提高批次间质量均一性,为产业化提供数据支撑。     

设计空间法研究龙血竭酚类提取物的精制工艺

运用质量源于设计(Qb D)理念,采用"设计空间"方法优化龙血竭酚类提取物的精制工艺。首先将龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率等5个指标做为关键质量属性(CQA),采用Plackett-Burman设计实验,发现关键工艺参数(CPP)为碱浓度、碱倍量和碱溶温度。再采用Box-Behnken设计建立CQA和CPP间的数学模型,方差分析显示模型P均小于0.05,失拟值均大于0.05,可以较好的描述CQA和CPP之间的关系。设定龙血素B、7,4'-二羟基黄酮含量及其转移率、总干膏收率5个指标的控制限度,通过Monte Carlo仿真法计算获得基于概率的设计空间并验证。结果表明,优化后的纯化方法能够保证龙血竭酚类提取物精制工艺稳定,有助于提高酚类提取物批次间质量均一性,为生产自动化控制提供数据支撑。     

基于QbD理念的肺复方颗粒醇提工艺研究

目的:基于质量源于设计(QbD)理念对肺复方颗粒醇提工艺进行研究与优化.方法:以固体物质提取量、重楼总皂苷提取量为关键质量属性(CQAs),采用单因素和正交试验筛选潜在关键工艺参数(CPPs),通过Box-Behnken设计建立模型,考察关键工艺参数与关键质量属性之间的交叉作用,并建立肺复方颗粒醇提工艺的设计空间及空间优化.结果:方差分析结果显示所建模型具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01),各因素与响应值之间可用所建模型进行函数化.通过设计空间优化得到肺复方颗粒最佳醇提工艺为:提取2次,提取时间为2 h/次,加75％乙醇6-6.8倍.结论:基于QbD理念研究和开发的肺复方颗粒醇提工艺稳定、可靠,为其制剂的工艺开发及质量控制提供了参考.     

基于TOPSIS法的前馈控制在丹参醇提液均化中的应用

目的 基于理想解排序(technique for order preference by similarity to an ideal solution,TOPSIS)法的前馈控制实现不同批次丹参醇提液的均化。方法 首先采用积分球漫反射收集各批次丹参药材的近红外光谱数据;然后在不同批次丹参8种有效成分(丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、丹酚酸A、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮Ⅱ_A、迷迭香酸)提取工艺单因素和含量测定实验的基础上,以提取时间、提取温度、乙醇体积分数为数值因素、批次为分类因素,8种有效成分含量经TOPSIS法综合评价后的得分为响应值,进行Ⅰ-最优实验设计;最后建立以近红外数据,工艺参数为输入变量,提取液有效成分含量的综合得分为输出变量的遗传神经网络模型,以各批次丹参的近红外数据调整相应的醇提工艺参数,使得不同批次丹参醇提液中8种有效成分的含量差异减小。结果 通过建立的模型调整相应的提取工艺使得4个批次丹参醇提液中各成分含量RSD值的平均值24.9%降低至13.5%。结论 基于TOPSIS法的前馈控制能提升丹参醇提液质量的一致性,为中药提取液的均化研究提供了参考。     

QbD理念的医院制剂创研:妇科止痒洗剂全程工艺优化策略

医院制剂的质量稳定是其临床疗效稳定的基础,止痒方在中医医院妇科临床广泛运用。该文基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念将止痒方制备为中药洗剂,开发妇科止痒洗剂工艺,保障制剂的工艺稳定和质量可靠,增强其临床适用性。以苦参碱和氧化苦参碱总量作为止痒洗剂制备工艺关键质量属性(critical quality attribute,CQA)。基于医院制剂生产实践设计参数水平,针对醇沉前中间体及最终产品质量,采用Plackett-Burman和Box-Behnken设计对止痒洗剂水提醇沉工艺进行优化。确定关键工艺参数(critical process parameters,CPPs)为浸泡时间,第1次提取时间和第2次提取时间,最佳制备工艺为加8倍量的水,浸泡0. 5 h,提取2次,第1次提取30 min,第2次提取56 min,醇沉浓度为50%,醇沉3 h。基于CPPs与CQA间数学关系模型建立设计空间,设定优化目标及风险范围,控制空间以overlay plot展示。验证试验结果显示控制空间内3次重复试验CQA测定结果 RSD为4. 7%,色谱图谱相似性分别为0. 978,0. 974,0. 998,表明在控制空间内操作能保证工艺品质及最终产品质量稳定性。     

基于质量源于设计（QbD）理念研究参麦注射液醇提水沉工艺

目的基于质量源于设计(QbD)理念以及满意度算法优化参麦注射液醇提水沉工艺。方法使用危害及可操作性分析法对参麦注射液醇提水沉工艺进行风险评估,筛选出乙醇体积分数、提取时间、醇料比为醇提关键工艺参数,静置体系pH值、静置温度、静置时间为水沉关键工艺参数。采用Box-Behnken实验设计建立2个工艺环节的关键工艺参数和关键质量属性之间的多元线性回归模型,根据各质量属性的合格标准计算获得基于概率的麦冬醇提与混合水沉工艺的设计空间并进一步用基于满意度函数的多指标优化算法优化确定最佳操作条件。结果对麦冬的醇提工艺而言,在设计空间范围内,乙醇体积分数89.0%、提取时间110 min,醇料比2.99时总体满意度最优,满意度为0.722。对混合水沉工艺而言,当物料pH值为4左右时,在2.0℃静置40 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.995;当物料pH值为5左右时,在2.0℃静置35 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.999。结论基于QbD理念以及满意度算法确定的最佳条件有利于在保证产品质量的同时最大化降低生产成本,本研究对指导中药的制药工艺研究与工业化生产具有参考价值。     

基于QbD理念建立秦七风湿方提取液喷雾干燥工艺及其浸膏粉理化性质

目的基于质量源于设计(QbD)理念建立秦七风湿方提取液喷雾干燥工艺,并研究其浸膏粉理化性质。方法采用Box-Behnken响应面法,构建关键质量属性(CQA)与关键工艺参数(CPP)回归模型,建立喷雾干燥工艺的设计空间。同时检测所得浸膏粉的溶解性、吸水性、引湿性、流动性。结果构建的CPP优化设计空间为进风温度140~150℃,溶液固含量0.2~0.3 g/mL。秦七风湿方喷雾干燥浸膏粉具有良好的水溶性、润湿性,但其吸湿性较强,流动性较差。结论基于QbD理念建立的秦七风湿方提取液喷雾干燥工艺能实现可控性、稳定性,有利于促进保障产品质量的一致性。     

基于危害及可操作性分析的设计空间法优化红参醇提工艺

基于质量源于设计理念,采用危害及可操作性分析法与设计空间法对红参醇提工艺进行优化。首先采用危害及可操作性分析法结合实际生产对醇提工艺进行风险评估,确定乙醇浓度、醇料比和提取时间为关键工艺参数,然后采用Box-Behnken设计法建立关键工艺参数和工艺评价指标间的数学模型,在此基础上计算设计空间,最终选取的操作空间为:醇浓度90.3%~90.7%,醇料比2.5~3.1 mL·g~(-1),每次提取时间124~130 min。结果表明,该研究方法能降低红参醇提工艺各参数的风险水平,为提高工艺控制水平提供了新思路。     

基于设计空间法优化通便凝胶贴剂的提取工艺

目的:采用设计空间法结合质量源于设计理念优化通便凝胶贴剂的提取工艺。方法:以白术内酯Ⅰ、藁本内酯、总黄酮质量分数和浸膏得率等指标为关键质量属性(CQA),采用单因素试验考察浸泡时间、加乙醇量、提取时间、提取次数、乙醇体积分数等因素,在此基础上利用Plackett-Burman试验设计确定关键性工艺参数(CPPs)为提取次数、加乙醇量、乙醇体积分数;采用Box-Behnken设计建立CQA与CPPs的数学模型,设定CQA的控制限度,通过Monte-Carlo仿真法计算获得设计空间并验证分析。结果:构建的数学模型二次项回归拟合模型P<0.05,失拟项>0.1,能较好地描述CQA与CPPs之间的关系,确定最佳提取工艺为浸泡时间45 min、加乙醇量12.0~12.4倍、提取时间60 min、提取数3次、乙醇体积分数52%~57%。结论:优化通便凝胶贴剂提取工艺所得到的理论值与预测值结果接近,表明该法稳定可靠,可为该制剂工业化生产提供参考。     

宫血清冲剂醇提工艺研究

目的：确定宫血清冲剂(GXQ)最佳醇提工艺条件。方法：采用L9(3^4)正交设计，以丹参酮ⅡA含量和浸膏得率为考查指标，进行综合评价，优化醇提工艺。结果：最佳工艺条件为：丹参、桃仁以85％乙醇提取2次，第1次加乙醇8倍量，提取2h；第2次加乙醇6倍量，提取1．4h。结论：根据选定优化工艺条件，重复3批，确证本工艺条件稳定，提取成分完全。     

设计空间法优化党参一次醇沉工艺

采用设计空间法优化党参一次醇沉工艺参数操作范围以提升工艺稳健性。首先选取总黄酮保留率、总固体去除率和色素去除率为关键工艺评价指标,然后采用Plackett-Burman设计发现关键工艺参数为浓缩液含固量、乙醇和浓缩液质量比(醇料比)以及乙醇浓度,再采用Box-Behnken设计建立关键工艺参数和关键工艺评价指标间的数学模型,最后通过Monte Carlo法计算获得基于概率的设计空间并验证。验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够保证党参一次醇沉工艺品质稳定。根据计算结果,党参一次醇沉工艺的推荐操作空间为浓缩液含固量45.0%~48.0%,醇料比2.48~2.80 g·g^-1,乙醇浓度92.0%~92.7%。     

Critical process parameter identification of manufacturing processes of Astragali Radix extract with a weighted determination coefficient method

Objective: Critical process parameters (CPPs) identification is an important step of the implementation of quality by design (QbD) concept. There are many CPP identification methods, such as risk analysis method, sensitivity analysis method, multiple linear regression method, standard partial regression coefficient (SPRC) method, and so on. The SPRC method can consider multiple process critical quality attributes (CQAs) simultaneously, but the determination of CPP number is subjective. Therefore, new CPP identification method is still required. Methods: The manufacturing process of Astragali Radix extract, which contained water reflux extraction, concentration, and ethanol precipitation, was used as an example. First, the multiple process CQAs were determined to be the yield of pigment, dry matter, sugars, and active ingredients. Second, the potential CPPs were determined by a knowledge organization method. Plackett-Burman designed experiments were then performed. A weighted determination coefficient () method was presented to identify CPPs. In this method, the importance of different CQAs was considered. Process parameters were removed one-by-one according to their importance index. The decrease in was used to characterize the importance of the removed parameter. If the decrease of was less than a preset threshold, the removed parameter was not a CPP. Results: During the manufacturing process of Astragali Radix extract, the potential CPPs determined by the knowledge organization method were water consumption, reflux extraction time, extraction frequency, ethanol content, ethanol consumption, and concentration endpoint. Reflux extraction time, the first ethanol consumption, the second ethanol consumption, and the second ethanol precipitation refrigeration temperature were found to be CPPs using the weighted determination coefficient method with the threshold of 10%. Conclusion: Using the weighted determination coefficient method, CPPs can be determined with all the CQAs considered based on their importance. The determination of CPP number is more objective compared with the SPRC method.     

Critical process parameter identification of manufacturing processes of Astragali Radix extract with a weighted determination coeffcient method

Objective: Critical process parameters(CPPs) identification is an important step of the implementation of quality by design(Qb D) concept. There are many CPP identification methods, such as risk analysis method, sensitivity analysis method, multiple linear regression method, standard partial regression coefficient(SPRC) method, and so on. The SPRC method can consider multiple process critical quality attributes(CQAs) simultaneously, but the determination of CPP number is subjective. Therefore, new CPP identification method is still required.Methods: The manufacturing process of Astragali Radix extract, which contained water reflux extraction,concentration, and ethanol precipitation, was used as an example. First, the multiple process CQAs were determined to be the yield of pigment, dry matter, sugars, and active ingredients. Second, the potential CPPs were determined by a knowledge organization method. Plackett-Burman designed experiments were then performed. A weighted determination coefficient(R2 w) method was presented to identify CPPs. In this method, the importance of different CQAs was considered. Process parameters were removed one-by-one according to their importance index. The decrease in R2 wwas used to characterize the importance of the removed parameter. If the decrease of R2 wwas less than a preset threshold, the removed parameter was not a CPP.Results: During the manufacturing process of Astragali Radix extract, the potential CPPs determined by the knowledge organization method were water consumption, reflux extraction time, extraction frequency, ethanol content, ethanol consumption, and concentration endpoint. Reflux extraction time, the first ethanol consumption, the second ethanol consumption, and the second ethanol precipitation refrigeration temperature were found to be CPPs using the weighted determination coefficient method with the threshold of 10%.Conclusion: Using the weighted determination coefficient method, CPPs can be determined with all the CQAs considered based on their importance. The determination of CPP number is more objective compared with the SPRC method.     

首舒康冲剂中丹参、葛根提取工艺的研究

目的:优选首舒康冲剂最佳提取工艺。方法:采用正交试验法,以丹酚酸B、葛根素的提取率为主要评价指标,考察提取时间(A)、提取次数(B)、溶媒量(C)和乙醇浓度(D),对丹参、葛根提取条件进行优化。结果:因素B和C有显著影响,因素A有一定影响。因素A、B和C对葛根提取有显著影响,因素D有一定影响。结论:最佳提取丹参工艺是A1B3C3。最佳提取葛根工艺是A1B3C3D3。     

质量源于设计:基于知识组织的中药生产潜在关键工艺参数的辨识

目的:在"质量源于设计"(quality by design,Qb D)理念的指导下,将知识组织方法应用于中药生产潜在关键工艺参数辨识。方法:以丹参乙醇提取工艺相关文献为研究对象,运用秩和比法,通过知识抽取、知识重组和结果分析实现知识组织对丹参醇提潜在关键工艺参数的辨识。结果:运用知识组织方法和秩和比法成功辨识出丹参醇提工艺关键工艺参数的影响程度,其中乙醇体积分数和乙醇用量的影响最为重要,秩和比分别为0.319 3和0.252 1;其次为提取次数、提取时间和提取温度,秩和比分别为0.180 7,0.205 9,0.067 23。结论:Qb D理念指导下的知识组织方法可以有效辨识中药生产过程中潜在关键工艺参数,为中药生产过程的质量控制提供指导。     

不同生长年限对丹参活性成分含量的影响

目的：研究不同生长年限对山东白花丹参及紫花丹参活性成分含量的影响。方法：采用HPLC法测定不同生长年限白花及紫花丹参中脂溶性成分（二氢丹参酮、隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参新酮）和水溶性成分（丹酚酸B、迷迭香酸）含量。结果：1年生白花丹参5种脂溶性成分总含量为6．18mg·g-1,2年生总含量为3．63mg·g-1,而1年生紫花丹参5种脂溶性成分总含量为7．08mg·g-1,2年生总含量为7．06mg·g-1;1—2年生白花丹参中水溶性成分总量分别为44．44mg·g-1和43．19mg·g-1,紫花丹参分别为38．89mg·g-1和49．12mg·g-1。结论：比较丹参活性成分总含量,白花丹参以1年生质量为佳,紫花以2年生综合品质为佳;相同砂质土壤栽培条件下的紫花丹参质量高于相同年限的白花丹参。     

复方丹参注射液不良反应的文献回顾性分析及其机制的探讨

目的：探讨复方丹参注射液所致不良反应的一般规律及特点,为临床合理用药提供参考.方法：对1994年1月～2009年12月间国内公开发行的医药期刊上有关复方丹参注射液所致不良反应病例进行统计,对病例所涉及的患者情况、用药情况、不良反应发生情况等进行分类、统计与分析.结果：查阅文献45篇,不良反应病例数共计116例,其不良反应主要为变态反应,共64例,占55.18%.结论：应加强复方丹参注射液的应用监测,生产企业要完善各项质量标准,国家应尽快制订统一的工艺标准,规范和完善复方丹参注射液的药品说明书,以促进药品的合理应用.     

丹参醇沉过程中多糖模型的建立和研究

目的:建立丹参醇沉过程中多糖变化模型。方法:首先采用Plackett-Burman设计对影响丹参多糖的因素进行了筛选,所选取的5个相关因素为:水提浓缩液密度、乙醇浓度、醇沉液乙醇终浓度、醇沉加醇速度和醇沉温度。在此基础上,再采用响应面法(Response Surface Methodology,RSM),在现行水平范围内对影响醇沉单元操作的关键影响因素水提浓缩液密度、乙醇浓度和醇沉速度作了进一步的研究与探讨。结果:通过对二次多项回归方程求解,可以获得丹参多糖的试验模型。结论:该模型模拟了丹参醇沉过程中多糖变化规律,为生产过程中丹参多糖的监测与控制提供了基础实验数据。