五味子丙素类似物合成的研究—— Ⅱ.4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2,2′-二甲氧羰基联苯及其异构体的合成

在合成五味子丙素及共类似物的过程中,合成一些联苯中间体。其中4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-,2′-二甲氧羰基联苯经药理筛选具有降高血清谷丙转氨酶效果。本文报道上述联苯及其异构体的合成分离和有关光谱数据。     

用~2H-标记物和GC-MS分离鉴定联苯双酯在大鼠尿中的一个代谢产物

联苯双酯(BDD)是人工合成的五味子丙素类似物,其化学结构为4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2.2′-二甲氧羰基联苯,已用于迁、慢性肝炎的治疗。临床证明,该药降血清谷丙转氨酶的作用很强。为阐明其在体内的转化过程,并进一步研究其构效关系,我所曾用放射性同位素结合薄层层析对联苯双酯的代谢途径进行过研究,并分     

联苯双酯片

【化学名】 4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2,2′-二甲氧羰基联苯【结构式】【作用特点】本品系根据中药五味子有效成分的结构进行改造而人工合成的治疗肝炎药物。药理试验证明本品能选择性地降低血清谷丙转氨酶的活性,对化学毒物如四氯化碳及硫代乙酰胺损害肝脏造成的高血清转氨酶以及皮质激素诱导肝脏酶蛋白所引起的     

相转移催化合成3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯

3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯(Ⅰ)为我国独创的治疗肝炎新药联苯双酯(Ⅱ,4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2,2′-二甲氧羰基联苯)的主要中间体。可由如下反应制成:     

联苯双酯代谢产物的分离和鉴定

给大鼠灌胃联苯双酯后,用TLC法分离尿中代谢产物。发现尿中的主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物,将此结合物水解后,用TLC法分离到一种极性较葡萄糖醛酸结合物为弱的代谢物,经光谱分析测定其结构为4-羟基-4′-甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2,2′-二甲氧羰基联苯(简称4-去甲联苯双酯)。此外还证实,大鼠灌胃后在肝、肾组织中均以葡萄糖醛酸结合物为主,仪有少量非结合形代谢物和原形药物。     

肝炎新药——联苯双酯的气液色谱分析

α-联苯双酯[4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2,2′-二甲氧羰基联苯(Ⅱ)]系我所合成的新药之一,有明显的降谷丙转氨酶作用,对慢性迁延性和慢性活动性肝炎有显著疗效。有关该药的质量规格已制订。本品(Ⅱ)系用纯溴化物(Ⅰ-a)进行Ullmann反应制得,如果用溴化物粗品(其中除Ⅰ-a外,尚有Ⅰ-b等)则除(Ⅱ)外,将得(Ⅲ)和(Ⅳ)等同分异     

双环醇在大鼠和人肝微粒体的代谢

目的研究参与双环醇代谢的主要药物代谢酶及代谢动力学参数，分离鉴定双环醇代谢产物。方法双环醇与大鼠和人肝微粒体进行温孵，以高效液相色谱、质谱、核磁共振技术检测并分离鉴定双环醇及其代谢产物。结果双环醇在地塞米松诱导大鼠肝微粒体中的代谢速率显著高于正常大鼠肝微粒体，酮康唑可显著抑制双环醇的代谢。双环醇主要代谢产物为:4-羟基-4′-甲氧基-6-羟甲基-6′-甲氧羰基-2，3，2′，3′-双亚甲二氧基联苯和4-甲氧基-4′-羟基-6-羟甲基-6′-甲氧羰基-2，3，2′，3′-双亚甲二氧基联苯。结论双环醇在大鼠和人肝微粒体的主要代谢产物为4-羟基-4′-甲氧基-6-羟甲基-6′-甲氧羰基-2，3，2′，3′-双亚甲二氧基联苯和4-甲氧基-4′-羟基-6-羟甲基-6′-甲氧羰基-2，3，2′，3′-双亚甲二氧基联苯，细胞色素P450 3A主要参与双环醇代谢。     

五味子木脂素类成分提取分离及抗肝炎作用

五味子别名山花椒、味子,为木兰科五味子属藤本植物,其脂素类化合物是母核为1,2,3,4-联苯-1,3-环辛二烯的一种常见木脂素,为五味子在肝炎治疗中的主要药理活性成分,本次研究就其成分提取分离方法及抗肝炎作用展开探讨,现综述如下。     

联苯双酯、二苯乙烯、五仁醇及灵芝对小鼠实验性肝损伤保护作用的比较

联苯双酯系合成五味子丙素的一种中间产物。二苯乙烯系合成五味子丙素所用的一种化工原料,我们对这两种化合物与五味子和灵芝对小鼠肝脏的作用进行了比较,结果表明,对于四氯化碳、硫代乙酰胺引起的血清谷丙转氨酶(SGPT)升高,联苯双酯、五味子、灵芝及二苯乙烯均有降低作用。对强的松龙所致的SGPT升高,仅联苯双酯有降低作用,其余三种无效。对于四氯化碳和硫代乙酰胺引起的小鼠肝脏甘油三酯的蓄积,除联苯双酯无效外,五味子、灵芝及二苯乙烯均有明显降低作用。对强的松龙引起小鼠肝脏甘油三酯的蓄积,仅二苯乙烯能使其降低,而灵芝使其蓄积更多,联苯双酯和五味子则无明显影响,对DL-乙硫氨酸引起的脂肪肝,灵芝和二苯乙烯有明显预防作用,五味子无效,联苯双酯使蓄积更明显。此外,五味子和二苯乙烯能促进小鼠肝糖原的生成,联苯双酯对四氯化碳中毒小鼠有缩短戊巴比妥钠睡眠的作用。总之,上述四种药物对小鼠肝脏的作用,有的相似,有的不同。从临床治疗角度考虑,试用药物时,合并用药可能更好,这样各药可以取长补短。     

联苯双酯、二苯乙烯、五仁醇及灵芝对小鼠实验性肝损伤保护作用的比较

联苯双酯系合成五味子丙素的一种中间产物。二苯乙烯系合成五味子丙素所用的一种化工原料,我们对这两种化合物与五味子和灵芝对小鼠肝脏的作用进行了比较,结果表明,对于四氯化碳、硫代乙酰胺引起的血清谷丙转氨酶(SGPT)升高,联苯双酯、五味子、灵芝及二苯乙烯均有降低作用。对强的松龙所致的SGPT升高,仅联苯双酯有降低作用,其余三种无效。对于四氯化碳和硫代乙酰胺引起的小鼠肝脏甘油三酯的蓄积,除联苯双酯无效外,五味子、灵芝及二苯乙烯均有明显降低作用。对强的松龙引起小鼠肝脏甘油三酯的蓄积,仅二苯乙烯能使其降低,而灵芝使其蓄积更多,联苯双酯和五味子则无明显影响,对DL-乙硫氨酸引起的脂肪肝,灵芝和二苯乙烯有明显预防作用,五味子无效,联苯双酯使蓄积更明显。此外,五味子和二苯乙烯能促进小鼠肝糖原的生成,联苯双酯对四氯化碳中毒小鼠有缩短戊巴比妥钠睡眠的作用。总之,上述四种药物对小鼠肝脏的作用,有的相似,有的不同。从临床治疗角度考虑,试用药物时,合并用药可能更好,这样各药可以取长补短。     

五味子醇甲的代谢转化

采用动物肝微粒体体外代谢法对五味子醇甲的代谢转化进行了研究。从体外代谢产物中鉴定其主要的三个代谢物为:7,8-顺二羟基五味子酸甲;7,7-顺二羟基-2-去甲基五味子醇甲及7,8-顺二羟基-3-去甲基五味子醇甲。在此基础上,建立了生物体液中五味子醇甲及其代谢物的反相HPLC分析方法,并用此法检测了服药后大鼠的胆汁及尿样,比较了体外代谢与体内代谢的异同。     

中药白及中一新的联苄化合物

目的研究中药白及Bletilla striata (Thunb.) Reichb. f.根茎的化学成分。方法利用硅胶柱及Sephadex LH-20等色谱技术进行分离纯化,根据理化性质和光谱数据进行结构鉴定。结果得到3个化合物,分别鉴定为5-羟基-4-(对羟基苄基)-3′,3-二甲氧基联苄(I),五味子醇甲(II),4,4′-二甲氧基-2,2′,7,7′-四羟基-1,1′-联菲(III)。结论I为新化合物,II为从该植物中首次分得。     

南五味子提取工艺研究

目的五味子是我厂联苯双酯片的主要成份之一,其主要有效成分在一般制备过程中不易提取出来,严重影响了联苯双酯片的质量和临床疗效。为了提高联苯双酯片的质量、对五味子有效成分的提取工艺进行研究,尤其是提取工艺的最佳条件。方法采用正交设计法选定乙醇浓度、提取次数和溶媒用量4个因素,每个因素选定3个水平作为考察内容。实验采用分光光度法、高效液相色谱法(HPLC)测定各条件下南五味子提取液中的百分含量,并以总木脂素及五味子甲、甲素为考察指标。结果最佳提取方案为AB C D,即使用4倍量的80%乙醇,回流提取3次,每次1.5 h。结论为提高工业生产联苯双酯片中南五味子中的含量提供了科学依据。     

氟苯水杨酸合成路线图解

氟苯水杨酸(二氟尼柳,diflunisal,1),化学名为2′,4′-二氟-4-羟基-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸。本品系水杨酸类解热镇痛药,和阿     

大戟根化学成分的研究

从中药大戟(Euphorbia pekinensis)根中分得9个化合物,经理化常数和波谱数据分析,分别鉴定为羊毛甾醇(I),3-甲氧基-4-羟基反式苯丙烯酸正十八醇酯(II),β-谷甾醇(III),伞形花内酯(IV),2,2′-二甲氧基-3,3′二羟基-5,5′-氧-6,6′-联苯二甲酸酐(V),d-松脂素(VI),槲皮素(VII),3,4-二甲氧基苯甲酸(VII)和3,4-二羟基苯甲酸(IX)。其中II和V为两个未见文献报道的新化合物,其余化合物均为首次从该植物中分离得到,VI为首次从该属植物中分得的木脂素类化合物。     

超高效液相色谱-质谱联用法测定柏子养心丸中6种成分的含量

目的建立超高效液相色谱-质谱联用法(UPLC-MS)测定柏子养心丸中五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲、五味子酯甲、3,6’-二芥子酰基蔗糖和黄芪甲苷6种成分的含量。方法色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C_(18)(2.1 mm×50 mm,1.7μm),流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液,采用梯度洗脱,体积流量为0.3 mL·min~(-1)。质谱采用电喷雾离子源,选择离子监测模式进行正离子扫描。结果 6种成分在测定浓度范围内均具有良好的线性关系,加样回收率在97.8%～98.7%。结论该方法专属性强、灵敏度高、重复性好,可用于柏子养心丸的质量控制。     

北五味子有效成分的高效液相层析测定

目的：为了检测北五味子中的有效成分。方法：生药用己烷提取有效成分，再转移至甲醇中，在YWG-C18H35(十八烷基键合相)柱上，以联苯作内标，用77％甲醇作流动相，用峰高比测定各种成分含量。结果：各成分能很好分离，测定了其中五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素及五味子酯甲、五味子酯乙的含量。结论：本法简便，快捷，重现性好，而且样品用量少。     

HPLC法测定南五味子软胶囊中五味子酯甲和五味子甲素的含量

目的研究并建立南五味子软胶囊的含量测定方法。方法采用高效液相-紫外检测法,以四氢呋喃-甲醇-水(10∶30∶60)为流动相,检测波长为280 nm,测定五味子酯甲和五味子甲素的含量。结果五味子酯甲在0.72～7.2μg范围内呈良好的线性关系,五味子甲素在0.56～5.6μg范围内呈良好的线性关系;加样回收率五味子酯甲为100.13%,RSD为1.05%,五味子甲素为99.53%,RSD为0.81%;精密度良好,五味子酯甲和五味子甲素的RSD分别为1.20%、1.02%;重复性也很好,五味子酯甲和五味子甲素的RSD分别为0.95%、1.06%。结论本方法稳定可靠,灵敏简便,重现性好,可作为南五味子软胶囊的的质量控制方法。     

4'-烷氧基-1,1'-联苯-4-羧酸脂三肽的合成

目的 制备用于全合成新型卡泊芬类环六脂肽抗真菌剂的关键脂三肽中间体4′-烷氧基-1,1′-联苯-4-羧酸脂三肽。方法以L-脯氨酸叔丁酯为原料,依次经与N-（9-芴甲氧羰基）-L-苏氨酸叔丁醚（a）或N-（9-芴甲氧羰基）-L-丝氨酸叔丁醚（b）缩合、脱N-保护基后与N^α-（9-芴甲氧羰基）-N^δ-苄氧羰基-L-鸟氨酸缩合、再脱N“-保护基后与4′-烷氧基-1,1′-联苯-4-羧酸-N-羟基苯并三氮唑“活泼酯”（Ie-If）缩合5步反应制备目标脂三肽1。结果以67．4％～80．0％的总收率合成了8个脂三肽1ae-1ah和1be-1bh,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）和元素分析确证。结论该合成路线具有反应条件温和、操作简便、总收率高的优点。     

双环醇代谢产物的合成

双环醇是我国具有自主知识产权的新一代抗肝炎药，药理作用机制新颖、多环节综合治疗，对慢性乙型肝炎(HBV)临床疗效显著、副作用少，已实现产业化。经药理实验分离出双环醇的代谢产物M2(4-羟基-4′-甲氧基-2-羟甲基-2′-甲氧羰基-5,6,5′,6′-双亚甲二氧基联苯)和M3(4′-羟基-4-甲氧基-2-羟甲基-2′-甲氧羰基-5,6,5′,6′-双亚甲二氧基联苯)，为进一步研究双环醇的作用机制和保证药物的安全性及有效性，本研究全合成其代谢产物。以苄基分别保护芳香溴代物的羧基和酚羟基，通过分子间不对称Ullmann反应，经催化氢化、硼烷还原制得双环醇的两个代谢产物，经红外、高分辨质谱及氢核磁共振谱确定结构。药理试验结果表明，两个代谢产物对CCl₄肝损伤小鼠ALT升高有降低作用，但作用均弱于双环醇。