5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。方法2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。结果合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证。结论抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性。     

5''''-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计并合成具有抗肿瘤活性的5'-脱氧-5-氟胞苷类衍生物.方法 2',3'-O-二乙酰-5'-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2',3'-O-二乙酰-5'-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5'-脱氧-5-氟胞苷类衍生物.结果 合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证.结论 抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性.     

N4-烷基-5-甲基-2′-脱氧胞苷的合成

3′,5′-O-二苯甲酰胸苷在三氯氧磷存在的条件下与1,2,4-三唑缩合可得到1-(3′,5′-O-二苯甲酰-β-D-呋喃核糖)- 4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-甲基-嘧啶-2-(1H)-酮,再用不同的胺取代核苷C4上的三唑基团可制备一系列全新的N4-烷基取代的5-甲基胞苷.方法简便 ,收率高.     

N^4—烷基—5—甲基—2‘—脱氧胞苷的合成

3‘,5‘-O-二苯甲酰胸苷在三氯氧磷存在的条件下与1,2,4-三唑缩合可得到1-（3‘,5‘-O-二苯甲酰-β-D-呋喃核糖）-4-（1,2,4-三唑-1-基）-5-甲基-嘧啶-2-（1H）-酮,再用不同的胺取代核苷C4上的三唑基团可制备一系列全新的N^4-烷基取代的5-甲基胞苷。方法简便,收率高。     

5-氟胞苷和5＇-脱氧-5-氟胞苷的合成

5-氟胞嘧啶经苯甲酰化保护后分别与供糖体四乙酰核糖和5-脱氧三乙酰核糖缩合,再经氨解,以45.7%和42.6%的收率分别制得5-氟胞苷和5＇-脱氧-5-氟胞苷。     

抗肿瘤药物2′-脱氧-5-氟尿苷合成研究

目的:合成抗肿瘤药物2′-脱氧-5-氟尿苷。方法:以5-氟尿嘧啶核苷为原料,经丙酰溴酰化溴代得2′-溴代-3,′5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,然后氢化得产物2′-脱氧-3,′5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,最后经皂化合成2′-脱氧-5-氟尿苷。结果:以5-氟尿嘧啶核苷为起始原料经3步反应合成了2′-脱氧-5-氟尿苷。结论:本合成方法工艺简便,原料易得,条件温和,总收率为72.0%,适于工业制备。     

5-氟胞苷和5''-脱氧-5-氟胞苷的合成

5-氟胞嘧啶经苯甲酰化保护后分别与供糖体四乙酰核糖和5-脱氧三乙酰核糖缩合,再经氨解,以45.7%和42.6%的收率分别制得5-氟胞苷和5'-脱氧-5-氟胞苷.     

3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物的合成及其抗真菌活性研究

目的合成3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物并对其进行抗真菌活性研究。方法以3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(Ⅰ)为起始原料,与卤苄在无水乙醇中回流制得中间体3-三氟甲基-4-氨基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑(Ⅱ),Ⅱ与2,4-二氯苯甲醛反应得目标物3-三氟甲基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑希夫碱Sch iff,s(Ⅲ)。对中间体Ⅰ、Ⅱ和目标物Ⅲ进行了体外抑菌活性测试。结果合成了9个新的目标物Ⅲ,用1H-NMR和元素分析确定了中间体Ⅱ和目标物Ⅲ的结构。初步体外抑菌实验表明:3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物对常见深部致病真菌有一定的体外抑制活性,但均弱于对照品氟康唑、特比萘芬和伊曲康唑。结论合成的目标物Ⅲ衍生物对常见深部致病真菌有一定的活性,对浅部真菌的活性有待进一步研究。     

恩诺沙星C-3上1,2,4-三唑硫基乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的基于氟喹诺酮的作用机制和结构特征设计抗肿瘤氟喹诺酮化合物。方法 1,2,4-三唑杂环作为恩诺沙星C-3上羧基的电子等排体,硫基乙酰腙作为功能修饰侧链,设计合成了新的1,2,4-三唑硫基乙酰腙类氟喹诺酮C-3衍生物(7a-7l),其结构经元素分析和光谱数据确证,用M TT[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide]方法评价了体外对SMMC-7721、L1210和HL60共3种癌细胞的抗增殖活性。结果合成了12个新目标物,对3种癌细胞抗肿瘤活性强于母体恩诺沙星。构效关系表明,2-羟基苯环基或吸电子基取代苯基类化合物的活性强于其他取代基的化合物,其中对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论硫基乙酰腙功能基修饰的1,2,4-三唑杂环替代氟喹诺酮C-3上羧基有利于提高抗肿瘤活性。     

N-取代苯基-5-取代苯基-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮衍生物的合成及抗菌活性研究

目的 以苯甲酸为原料,经4步反应合成一系列N-取代苯基-5-取代苯基-3H-1,2,4-三氮唑-3-硫酮化合物并研究其抗菌活性。方法 基于课题组前期对新型潜在三唑类抗菌化合物6h的作用机制研究,筛选多个侧链基团,使用乙醇和碳酸钠作溶剂改善最后一步反应条件,通过硅胶柱色谱分离纯化目标化合物,合成一系列1,2,4-三唑类化合物并采用质谱(MS)和1H NMR、13C NMR进行结构表征。通过琼脂扩散法初步筛选所有化合物对肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌3种常见菌株的抗菌活性,并通过微量稀释法进一步测定它们的最小抑菌浓度(MIC值)。结果 合成17个含有卤代苯基和其他侧链基团的目标化合物,其MS以及核磁共振谱图数据表明所有化合物结构正确。抗菌活性初步筛选可知化合物6a、6b、6d、6f、6g、6h、6k、6m和6p等9个化合物具有不错的抑菌能力,其MIC测试结果表明,大部分化合物对所测菌株的MIC值在25~100μg/mL范围内。尤其是化合物6h和6k对肺炎克雷伯菌的MIC值达到25μg/mL,抑菌活性与对照药物氨苄西林相当。结论 在前期作用机制研究基础上,通过对构效关系的阐述,发现一些侧链片段如间位卤代苯基或对位卤代苯基、三氟甲基苯基等具有吸电子基团的苯基、吡啶基等对1,2,4-三唑类衍生物的抗菌活性有明显增强作用,证实侧链基团与受体蛋白形成特异性协调作用和氢键作用从而发挥衍生物的抗菌活性。     

抗肿瘤药物2''''-脱氧-5-氟尿苷合成研究

目的合成抗肿瘤药物2'-脱氧-5-氟尿苷.方法以5-氟尿嘧啶核苷为原料,经丙酰澳酰化溴代得2'溴代-3',5'-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,然后氢化得产物2'-脱氧-3',5'-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,最后经皂化合成2'-脱氧-5-氟尿苷.结果以5-氟尿嘧啶核苷为起始原料经3步反应合成了2'-脱氧-5-氟尿苷.结论本合成方法工艺简便,原料易得,条件温和,总收率为72.0%,适于工业制备.     

2＇-脱氧-5-氟尿苷的合成工艺改进

目的：改进2＇-脱氧-5-氟尿苷的合成工艺。方法：参照文献方法,以氟尿嘧啶为起始原料,经硅醚化、缩合、溴化、氢化和皂化等工艺合成2＇-脱氧-5-氟尿苷,并对其关键步骤进行了改进。结果：该合成工艺对2＇-脱氧-5-氟尿苷有较高的收率,总收率为34.31%。结论：工艺更趋于合理,操作条件更为简单,三废易于处理,适合于工业化生产。     

一个新的氟尿嘧啶衍生物——5′-脱氧-5-氟尿苷的抗肿瘤作用

氟尿嘧啶(5-FU)是对移植性肿瘤具有生长抑制作用的第一个嘧啶类抗代谢物。在临床癌症化疗中,5-FU主要用于治疗胃肠道、肝、胰、乳腺和卵巢肿瘤。为找到抗肿瘤活性更好、毒性更低的5-FU衍生物,已作了相当大的努力。其中2’-脱氧-5-氟尿苷(FU-DR)和喃氟啶[1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶,即Ftorafur,FT]在实验和临床癌症化疗中都具有很大意义。由于这些化合物的疗效均不理想,现在仍在研究5-FU的新衍生物。本文报道一个新化合物5’-脱氧-5-氟尿苷(5-DFUR,I)的抗肿瘤作用。     

4-[1-烷基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基]-苯甲酸的合成

目的制备用于全合成卡泊芬净类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4-[1-烷基5-氧代-1H-1,2,4-三唑4（5H）-基]-苯甲酸（5）。方法以对氨基苯甲酸（1）为起始原料,经氨基苯氧羰酰化、肼解、甲脒环合及N-烃化4步反应制备目标化合物。结果以42．9％～46．2％的总收率成功合成了目标化合物5a～5n,其结构经电喷雾质谱（ESI—MS）和氢谱（^1HNMR）确证;所有目标化合物均为首次报道。结论该合成路线具有操作简便及收率高等优点,适合工业化生产。     

1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备

1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖(1)是合成核苷类抗肿瘤药卡培他滨(capecitabine)和去氧氟尿苷(doxifluridine)的重要中间体[1].     

5’（S）-1，1-亚乙二氧基-5-氧代-（5’-乙基-5’-羟基-2’H,5’H，6＇H-6-氧代吡喃）-[3’-4’-f]-△^6（8）-四氢中氮茚的合成研究

目的合成20（S）-喜树碱类抗肿瘤药物关键中间体5’（S）-1，1-亚乙二氧基-5-氧代-（5’-乙基-5，-羟基-2’H，5＇H，6＇H-6-氧代吡喃）-[3’，4＇-f]-△^6（8）-四氢中氮茚。方法以1，1-亚乙二氧基-5-氧代-（5’-乙基-2’H，5＇H，6＇H-6-氧代吡喃）-[3’，4＂-f]-△^6（8）-四氢中氮茚为原料，经碘催化氧化、动力学拆分、碱水解3步得到光学纯目标化合物。结果与结论该合成路线操作简单，总收率15．7％，ee值96％。     

1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖的合成工艺研究

目的抗肿瘤药物中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖的合成。方法以肌苷为起始原料经碘化得5＇-碘代-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，产物氢化得产物5＇-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，然后经酰化共3步反应合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖。结果以肌苷为起始原料经3步反应合成了1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖。结论本合成方法原料价廉易得，工艺简便，条件温和，总收率为38．0％，适合于工业制备。     

4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-酮类化合物的设计 合成及生物活性

目的设计合成新型的非肽类血管紧张素Ⅱ(AⅡ)AT1受体拮抗剂,评价其抑制AⅡ诱发的兔主动脉收缩反应的生物活性。方法在对已上市及正在临床研究阶段的AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系研究的基础上,以4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-酮为核心,运用生物电子等排及结构拼合原理等药物设计方法,设计并合成了16个联苯羧基、联苯四氮唑、联苯磺酰胺基取代的三唑啉酮类衍生物,测定了它们对AⅡ引起的兔胸主动脉收缩幅度影响的IC50值。结果所有目标化合物均未见文献报道,本实验对其结构经过IR,1HNMR、MS和元素分析作出确证。通过测试目标化合物抑制AⅡ诱导的兔动脉环收缩的能力,评价了其AⅡ受体抗拮活性。结果表明,所合成的化合物均有不同程度的AT1受体拮抗活性,化合物10c,10d,12b和14d抑制兔主动脉环收缩能力IC50值大于阳性对照药伊贝沙坦(irbesartan),具有进一步的研究意义。结论所设计三唑啉酮类化合物大多具有较好的AT1受体拮抗活性,联苯侧链上酸性取代基的活性强弱为-CN4H>-COOH>-SO2NH2>-SO2NHR,这一结果为进一步研究提供了参考信息。     

4-酰硫基-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

为研究4’-去甲表鬼臼毒素的C_4位不同原子及不同取代基类型同活性之间的关系,寻找活性高、毒性低的抗肿瘤新药,合成了11个4-酰硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,衍生物并进行了抗肿瘤活性试验。4-巯基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和不同的羧酸在二乙氧基磷酰氰酯存在下得相应的硫酯。该类化合物在L1210白血病细胞和KB细胞的体外抑制试验中普遍表现出抑制活性。化合物10的活性与依托泊甙相当。其余活性比依托泊甙差。与相应的C_4位酰氨基的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物相比,活性明显弱。提示氮取代的衍生物活性更好。     

HPLC法同时测定人血浆中5-氟尿嘧啶及其活性代谢物5-氟-2＇-脱氧尿嘧啶核苷的浓度

目的：建立一种同时测定人体血浆中5-氟尿嘧啶及其活性代谢物5-氟-2＇-脱氧尿嘧啶核苷浓度的HPLC法。方法：以肌苷为内标，血浆样品用硝酸银（10％）沉淀蛋白质，采用C18柱，检测波长为266nm，流动相：0．01mol·L^-1磷酸盐（用2mol·L^-1氢氧化钠溶液调pH为7．0）-甲醇（96：4），流速1．0mL·min^-1，柱温为45℃。结果：5-氟尿嘧啶和5-氟-2＇-脱氧尿嘧啶核苷分别在0．1～20μg·mL^-1（r=0．9997）和0．2～40μg·mL^-1（r=0．9997）浓度范围内线性关系良好，最低检测浓度分别为5和10ng·mL^-1，方法回收率分别为98．2％～101．2％、99．5％～102．3％，日内、日间RSD均小于6％。结论：方法灵敏、快速、准确，适用于临床上测定5-氟尿嘧啶及其活性代谢物5-氟-2＇-脱氧尿嘧啶核苷的血药浓度及药动学的研究。