血脑屏障上的P-糖蛋白及其转运功能研究进展

P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是一个由分子量170-180KD组成的糖蛋白,其主动的药物外排作用是造成肿瘤细胞产生多药耐药性(Multidrug resistance,MDR)的重要原因。近年来研究发现,P-糖蛋白在机体正常组织如血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)也呈高度表达。本文归纳了P-糖蛋白的逆转剂及其底物的特征,系统介绍了血脑屏障上P-糖蛋白的转运功能及其研究方法,期望为P-糖蛋白逆转剂的应用以及中枢神经系统疾病的治疗提供帮助。     

选择性开放血脑屏障的相关方法研究

血脑屏障(BBB)是脑内维持神经系统,尤其是中枢神经系统内环境稳定的重要结构,当然也正是由于它本身结构功能的特点,将许多治疗神经系统等疾病的药物拒之门外,难以达到很好的治疗效果。于是,关于改变BBB通透性使药物可以顺利抵达脑组织发挥功效的研究层出不穷。包括对BBB本身蛋白基因进行调控,输注不同药物利用其不同机制增加BBB通透性,利用人工载药颗粒传递药物入脑,物理射线、超声等开放BBB以及与中医药相结合促进药物传输等方法。     

脑靶向传递系统的研究与应用

血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）是介于脑部毛细血管与脑组织之间的一层生理屏障,BBB的存在有效地保护了脑组织。但在疾病状态下,如中风、老年痴呆、脑部恶性肿瘤等发生时,大部分的活性药物很难突破BBB进入脑组织而产生有效的治疗作用。因此针对能够通过血脑屏障的脑靶向传递系统的研究逐渐成为热点。本文就血脑屏障的生理基础、脑靶向传递的实现方式以及发展前景作一简要综述。     

超声联合微泡技术在开放血脑屏障中的研究进展

血脑屏障(BBB)是脑屏障最重要的组成部分,对于维持脑的内环境稳定,调节脑内代谢具有重要作用,但BBB的存在是当前治疗中枢神经系统疾病的药物及其他措施难以跨越的障碍。安全有效地开放BBB是治疗中枢神经系统的前提,为了攻克服这一难关,人们进行了很多尝试。新近研究发现,超声联合微泡技术具有可逆、无创地开放特定部位脑组织BBB的特性,临床应用前景广阔。目前已在基础和临床前期研究中评价超声联合微泡技术开放BBB的可行性和安全性。     

血脑屏障与脑外伤

血脑屏障（blood-brain barrier BBB）是存在于脑组织和血液之间的一个复杂的细胞系统,它能控制血循环中的某些物质和中枢组织转运,从而保证中枢组织内环境的稳定。目前,新的细胞培养技术和超微显示器功能的改进,使BBB结构的研究得以迅速发展,对BBB功能的探讨也更为深入,对BBB的变化的探讨,不仅是了解神经系统疾病发生的基础,也是对BBB的选择性开放为不能通过BBB的药物进入脑内创造条件,为临床治疗脑部疾病打下重要的理论基础。     

脑靶向纳米给药系统研究进展

脑部疾病严重威胁人类健康。血脑屏障（BBB）在中枢神经系统（CNS）中发挥着重要保护作用,同时也阻碍了药物的脑部递送,影响CNS疾病的治疗。而脑靶向纳米给药系统为药物的脑靶向递送提供了可能。本文将从BBB的生理结构和功能展开,主要从脑靶向纳米制剂的入脑机制及脑靶向纳米制剂的应用两方面进行简要介绍,概述脑靶向纳米给药系统的研究现状。     

药物运输泵与难治性癫痫

癫痫患者耐药机制各不相同,其中运输泵机制能限制抗癫痫药物到达癫痫发作部位而引起耐药。运输泵中最典型的是P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),主要表达在一些有分泌功能的器官和血脑屏障中,能限制亲脂性药物进入脑内。抗癫痫药物在理论上似乎可以是P-gp的底物,过表达的P-gp降低了这些药物在癫痫灶内的浓度从而引起耐药。这一观点为难治性癫痫的治疗带来了新的希望,如运用一些运输泵的抑制剂来提高脑内抗癫痫药物浓度。     

载药纳米粒透过血脑屏障机制的研究进展

血脑屏障是维持中枢神经系统内环境稳定的结构基础,有效保护脑组织避免外源性有害物质侵害,但也阻碍许多治疗药物进入脑内,限制了中枢神经系统药物的临床应用。如何有效透过血脑屏障成为此类药物发挥治疗作用的关键环节。纳米粒作为一种新型药物载体,能携载药物透过血脑屏障进入脑组织,提高脑内药物浓度,实现脑内靶向给药。本文对载药纳米粒及其透过血脑屏障机制的研究进展作一综述。     

以纳米载体为脑肿瘤靶向给药的研究进展

血脑屏障(blood - brain barrier,BBB)的存在使98％的药物无法进入脑组织,是制约神经系统药物发展的重要因素.纳米粒载药系统能够透过BBB,并提高脑内药物浓度,是实现脑内靶向给药的良好载体,本文综述了靶向转运药物进入脑内的纳米载体的最新研究进展及纳米载体靶向转运药物入脑的方式,就存在的问题进行了展望.     

聚合物胶束脑靶向给药系统的研究

血脑屏障(BBB)是大多数药物从中枢神经系统(CNS)进入血液循环系统的障碍。两亲性聚合物胶束是双层膜的纳米尺寸囊泡系统,具有粒径小、稳定性高、生物相容性好、毒性低等特点,能够显著改善难溶性药物的溶解性。在其表面进行脑靶向修饰,可获得主动靶向功能,更利于跨越BBB,递送药物至脑内,提高对脑类、神经类疾病的药效。主要对聚合物胶束的特点和跨越完整BBB的药物转运机制进行介绍,并对其最新研究进展和脑病治疗中的应用进行综述。     

纳米给药系统脑靶向配体的研究进展

血脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier,blood-CSF barrier）的存在成为了脑部疾病给药治疗的阻碍,而靶向制剂可以使药物选择性的集中在病灶区域,增加药物的浓度,降低毒副作用,成为目前关于脑部疾病治疗的热门方向。该文综述了近五年内应用较广泛的几大类脑靶向配体和其递送策略。搭载药物的纳米粒子通过受体介导、载体介导、转胞吞作用等不同的方式进行跨膜转运,将药物递送至脑部,使药物在脑内蓄积成为可能,并具有极大的研究和发展前景。     

不同剂量的胡椒碱对去甲替林在小鼠脑血分布中的影响

目的：研究胡椒碱对小鼠体内去甲替林药代动力学及脑血分布的影响,为胡椒碱对P-糖蛋白(P-gp)调节作
用的研究提供依据。方法：216只小鼠随机分为4组,分别连续服用生理盐水、维拉帕米或不同剂量胡椒碱8 d,并于
第8天给予以上药物1 h后腹腔注射去甲替林,于给药后5,15,30 min和1,2,4,6,8,12 h采集血及脑组织,并采用
LC-MS/MS法测定去甲替林的浓度,计算血、脑中主要药代动力学参数和脑血浓度比值。结果：与生理盐水组相比,
胡椒碱组血和脑组织中去甲替林浓度变化很小,差异无统计学意义(P>0.05)。低剂量胡椒碱能够使去甲替林的脑血浓
度比值及药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-12 h)减小,高浓度胡椒碱则无此影响。结论：低剂量胡椒碱可能可以诱导血
脑屏障上P-gp的活性,而高剂量胡椒碱对血脑屏障上P-gp无此作用。     

溶质载体介导纳米药物载体跨越血脑屏障的研究进展

血脑屏障作为大脑和体循环间的结构性屏障,阻止大分子和大多数小分子药物进入大脑,给中枢性疾病的治疗带来了困难。血脑屏障上高度表达有各类溶质载体如葡萄糖转运体、氨基酸转运体等,可以将各类营养物质转运进脑内。在纳米药物载体上修饰转运体对应的配体,携带药物通过转运体介导转运的方式跨越血脑屏障,可实现脑部药物的高效率递送,提高中枢类疾病的诊断灵敏度和治疗效果。本文综述了不同类型溶质载体介导脂质体、金属纳米颗粒、聚合物胶束和树状大分子等纳米制剂跨越血脑屏障用于脑部疾病的治疗,并探讨了该策略在未来应用方面所面临的机遇与挑战。     

Transport and regulation mechanism of the colloidal gold liposomes in the brain microvascular endothelial cells

Objective:Blood-brain barrier is the key barrier of brain in the innate immune.It can prevent the harmful substances from the blood into the brain.In order to keep the brain in a relatively stable environment and maintain the normal function of the nervous system,it can also pump harmful substances or excess substances outside the brain selectively.Among them,brain microvascular endothelial cell tissue is a key part in the blood-brain barrier's function.The number of the patients with central nervous system(CNS)diseases increased year by year.The therapeutic drug is usually inhibited by the blood-brain barrier and is difficult to work.Therefore,how to modify the drug and to make it easier to cross the blood brain barrier is the key point to cure CNS.At present,more than 95%research focus only on how nano drugs can enter the cell,the way and efficiency to enter the cell and the research of effect of nano drug etc.For the process of drug carrier in endocytosis,intracellular transport and release and regulation of research are rarely reported.Clathrin and P-glycoprotein are related protein in endocytosis and exocytosis with nano drug.Clathrin is located on the plasma membrane.It participates in endocytosis of some nutrients,and maybe the entry into the cell of some drugs.P-glycoprotein is located in the membrane of cerebral capillary endothelial cells.It can efflux drugs relying on ATP.Although there is a certain understanding of the cell in the inner swallow and efflux.But the process of the liposome drug is not clear.To solve the above problems,using colloidal gold liposome nano materials to trace liposome's transport and regulation mechanism in brain microvascular endothelial cells,and study endocytosis,release,distribution and regulation mechanism of nano liposomes in brain microvascular.The solution of this problem can guide to construct reasonable drug carrier,and look forward to clarifing the molecular basis and mechanism of nano drug carriers across the BBB.This work has important theoretical and practical significance for the development and application of liposomes in the future.Results:For untreated cerebral microvascular endothelial cells,the cells incubated with colloidal gold liposomes can uptake of liposome colloidal gold,and with the extension of time,there are gold colloids in the plasma membrane,endoplasmic reticulum,Golgi apparatus and lysosomes in order,and finally colloidal gold liposome exports out of the cell.For cerebral microvascular endothelial cells treated by sodium azide,compared with untreated cells,the cells incubated with colloidal gold liposomes,cannot be observed liposome colloidal gold in them.For cerebral microvascular endothelial cells treated by reserpine,the cells incubated with colloidal gold liposomes,compared with untreated cells,colloidal gold liposome cannot export out of the cell.Conclusions:The uptake of liposomes in brain microvascular endothelial cells require clathrin's participation.The excretion of liposomes from brain microvascular endothelial cells require P-glycoprotein's participation.After colloidal gold liposome entering brain microvascular endothelial cells,it moves into the endoplasmic reticulum,Golgi apparatus and lysosomes in order.Finally colloidal gold liposome exports out of the cell.     

16种具有P-gp抑制作用的上市药物对吉非替尼口服生物利用度和脑通透性的影响

采用LC-MS/MS法研究16种具有P-gp抑制作用的上市药物对吉非替尼口服生物利用度和脑通透性的影响。对照组ICR小鼠灌胃给予CMC-Na混悬液和吉非替尼混悬液，抑制剂组ICR小鼠分别灌胃给予16种上市药物混悬液和吉非替尼混悬液，血浆样品和脑匀浆样品经乙腈沉淀后，用LC-MS/MS法测定药物浓度。结果发现16种药物中利托那韦能够明显增加吉非替尼的口服生物利用度，吉非替尼血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增加了2倍，同时增加了吉非替尼的脑暴露量，但是没有增加吉非替尼的脑通透性；部分其他药物也能增加吉非替尼的血浆AUC，不能增加吉非替尼的脑通透性；游离分数校正脑浓度发现对照组和给予利托那韦后，脑内游离药物浓度均不能达到体外抑制非小细胞肺癌(NSCLC)细胞生长的IC₅₀。本研究结果表明，临床剂量的16种具有P-gp抑制作用的上市药物虽然能够增加吉非替尼的口服生物利用度，但是不能特异性提高脑组织暴露量，需要研发特异性更强和更安全的P-gp抑制剂；用脑部药物游离分数校正脑浓度后，临床前研究发现脑暴露量不足可能是吉非替尼治疗脑转移疗效不理想的原因之一。     

抗癫癎药物诱导对血脑屏障上P-糖蛋白功能与表达的影响

目的研究长期使用抗癫疒间药物（AEDs）对大鼠脑中P-糖蛋白（P-gp）功能活性和表达水平的影响。方法选择苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平三个典型AEDs,在大鼠体内连续给药21天,然后观察脑组织中皮质和海马P-gp的改变。结果底物罗丹明123转运实验表明P-gp功能增强,进一步通过Western Blot分析表明P-gp表达增强,并用免疫组化染色显示其细胞定位在血脑屏障上。结论长期AEDs诱导可以同时导致大鼠血脑屏障上P-gp功能活性和表达水平的升高。     

疾病状态下血-脑屏障的病理性开放

血-脑屏障（BBB）可阻止大多数化合物从血液流向大脑，从而维持中枢神经系统（CNS）正常功能。但在疾病状态下，BBB可出现病理性开放，不同疾病引起BBB通透性增高的机制不同。随着BBB研究的快速进展，其破坏机制逐渐被认识，将有助于明确BBB的保护策略并防治与BBB相关的疾病，同时也有助于解决治疗药物通过BBB进入CNS的难题。作者就血-脑屏障病理性开放作一综述。     

不同产地石斛属种质资源的ISSR遗传多样性分析

鼻腔与脑在解剖生理上的独特联系使得鼻腔给药作为脑内递药途径成为可能。鼻腔给药作为脑靶向的途径之一,可有效地使通过其他给药途径不易透过血脑屏障的药物绕过血脑屏障到达脑部,为中枢神经系统疾病的治疗提供了一种极有发展前景的脑内递药途径。就鼻腔给药脑靶向的依据、影响因素、评价方法、剂型等方面对经鼻脑靶向递药系统的研究现状进行总结。