tau蛋白和自噬在PS—1基因突变发病机制中的作用

阿尔茨海默病（AD）的主要神经病理学特征表现为细胞外神经炎性斑[NPs,又称老年斑（SPs）]、细胞内神经原纤维缠结（NFTs）以及神经元和神经突触的缺失。老年斑主要由含有40～42个氨基酸残基的β-淀粉样蛋白（A13）多肽构成,是β-淀粉样蛋白前体（APP）的蛋白水解产物,而神经原纤维缠结则由神经元内高度磷酸化的细胞骨架相关蛋白tau蛋白聚集形成。     

晚发性阿尔茨海默病的血管性易感基因

<正>晚发性阿尔茨海默病(Late-onsetAlzheimer disease,LOAD)是老年人最常见的痴呆类型。本病的病理改变以细胞内神经原纤维缠结(NFTs)和细胞外老年斑(SPs)为特征。NFTs由双螺旋的过度磷酸化的Tau蛋白组成,SPs由淀粉样蛋白Aβ组成,Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)通过。α、γ和β分泌酶作用而形成。根据淀粉样级联假设,SPs的形成先于     

冈田酸诱导大鼠脑tau蛋白磷酸化和神经细胞退化

采用免疫组织化学、荧光双标记技术及大鼠额叶皮质定位注射OA的方法,观察和研究蛋白磷酸酶抑制剂冈田酸(okadaic acid,OA)对大鼠脑tau蛋白高度磷酸化和神经细胞退化的影响,结果表明:①AT8免疫组织化学染色观察到在20 ng OA作用下神经细胞突起远端tau蛋白首先磷酸化,出现AT8即PHF-tau免疫阳性反应,并逐渐向胞体发展,形成营养不良的神经细胞突起和神经纤维缠结样神经细胞;②细胞计数表明额叶皮质注射20ng OA后12 h AT8免疫阳性神经细胞数显著增多(P＜0.01),1 d时达峰值(P＜0.01),3d后减少;注射OA 20,50,100 ng 1 d时均大量表达AT8阳性细胞(P＜0.05),但其各组间无显著差异;③免疫荧光双标记结果显示磷酸化tau蛋白在神经元和星形胶质细胞均存在,部分tau蛋白高度磷酸化的神经细胞TUNEL染色阳性,并伴有核浓缩断裂现象.这提示OA能有效诱导大鼠脑星形胶质细胞和神经元微管相关蛋白tau高度磷酸化,从而导致神经细胞DNA损伤;后者可能参与了OA诱导的神经细胞退化过程,其机制则有待阐明.     

常压高氧对淀粉样蛋白前体/早老素1双重转基因小鼠脑内老年斑及β-淀粉样蛋白的影响

目的 探讨常压高氧(40%O_2,60%空气)处理淀粉样蛋白前体/早老素1(APP/PS1)双重转基因小鼠是否发挥神经保护作用.方法 对APP/PS1双重转基因阿尔茨海默病(AD)模型种鼠交配后产下的子代小鼠进行基因分型,待子代达10周龄时,取双重转基因小鼠40只,随机分成A、B、C、D 4组,每组10只,A、B 2组小鼠喂养于常压高氧中8 h/d,A组持续4周,B组持续8周;C、D组喂养于空气中4或8周,分别作为A、B组的对照.高氧处理后采用免疫组织化学、Thioflavin S染色检测小鼠脑组织形态学的变化,Western blot检测APP代谢过程中相关蛋白的表达变化,ELISA定量检测小鼠脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)水平的变化.结果 免疫组织化学和Thioflavin S染色均显示,与对照组相比,高氧处理组小鼠皮质和海马内老年斑数量明显减少,B组比A组减少更显著.高氧处理组小鼠脑内C_(99)、C_(83)水平显著高于对照组,Aβ水平明显低于对照组,但各组小鼠脑内全长APP及β位淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)蛋白水平无明显改变.ELISA结果提示,B组小鼠海马和皮质内Aβ_(40)[(783.6±97.2)pg/ml]和Aβ_(42)[(175.3±17.1)ps/ml]含量明显低于对照组Aβ_(40)[(1251.6±42.3)pg/ml,t=9.36,P<0.01]和Aβ_(42)[(286.8±13.0)pg/ml,t=13.7,P<0.01]的含量.结论 常压高氧处理能显著减少AD模型小鼠脑内Aβ的产生、沉积及老年斑的形成;这种改变可能通过减少Aβ产生或加速Aβ清除实现.     

额颞叶痴呆三例患者临床、神经影像及病理研究

目的认识额颞叶痴呆的临床表现、影像学特征以及与组织病理改变的关系。方法对3例额颞叶痴呆患者的临床、影像学资料和尸检病理组织检查结果进行研究。结果3例患者临床上均表现有突出的行为异常、人格改变、语言障碍,病程中伴不同程度的认知功能减退。生前神经影像检查均显示额叶或额颞叶萎缩。脑组织检查结果:例1发现在海马及额、颞叶皮质存在皮克细胞以及tau和ubiquitin阳性皮克小体,诊断为皮克病;例2发现在额、顶叶皮质,基底节,脑干灰质核团存在tau阳性神经原纤维缠结和特征性星形胶质细胞斑,诊断为皮质基底节变性。另1例大脑皮质及皮质下组织未见各种神经元和胶质细胞包涵体及老年斑,并且tau、α-synuclein、ubiquitin免疫组化染色未发现异常蛋白质表达,病理检查结果符合无组织学特征改变的额颞叶变性。结论临床诊断的额颞叶痴呆在组织病理学上包括有皮克病在内的多种组织学类型,而非独立单一疾病类型。     

脑脊液中T蛋白测定

阿示茨海默氏病(AD)病理学特征为细胞外产生的老年斑与主要蓄积于细胞内的神经原纤维缠结。这些异常结构分别含有淀粉样—β—蛋白(Aβ)和T蛋白,但数量极少。T蛋白见于脑神经细胞内,故神经细胞死亡程度与脑脊液中T蛋白浓度可能相关。T蛋白与Aβ不同,是生理上不能分泌的蛋白,所以脑脊液中T蛋白上升表明已患病。AD脑病理表明,神经原纤维缠结量与AD病情程度相关,海马内见有大量神经原纤维缠结的患者脑脊液中T蛋白浓度呈异常高值,此是检测T蛋白而不检测Aβ的原因。Aβ1分Aβ—40与Aβ1—42 2种分子,目前尚不能分别定量检测,故测定T蛋白可认为是最佳诊断方法。     

冈田酸诱导大鼠脑tau蛋白磷酸化和神经细胞退化

采用免疫组织化学、荧光双标记技术及大鼠额叶皮质定位注射OA的方法 ,观察和研究蛋白磷酸酶抑制剂冈田酸 (okadaicacid ,OA)对大鼠脑tau蛋白高度磷酸化和神经细胞退化的影响 ,结果表明 :①AT8免疫组织化学染色观察到在 2 0ngOA作用下神经细胞突起远端tau蛋白首先磷酸化 ,出现AT8即PHF tau免疫阳性反应 ,并逐渐向胞体发展 ,形成营养不良的神经细胞突起和神经纤维缠结样神经细胞 ;②细胞计数表明额叶皮质注射 2 0ngOA后 12hAT8免疫阳性神经细胞数显著增多 (P <0 .0 1) ,1d时达峰值 (P <0 .0 1) ,3d后减少 ;注射OA 2 0 ,5 0 ,10 0ng 1d时均大量表达AT8阳性细胞 (P <0 .0 5 ) ,但其各组间无显著差异 ;③免疫荧光双标记结果显示磷酸化tau蛋白在神经元和星形胶质细胞均存在 ,部分tau蛋白高度磷酸化的神经细胞TUNEL染色阳性 ,并伴有核浓缩断裂现象。这提示OA能有效诱导大鼠脑星形胶质细胞和神经元微管相关蛋白tau高度磷酸化 ,从而导致神经细胞DNA损伤 ;后者可能参与了OA诱导的神经细胞退化过程 ,其机制则有待阐明。     

钙蛋白酶-钙神经素通路和阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)的典型病理改变为脑组织出现β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白两种异常蛋白质沉积,导致神经炎性斑[NPs,又称老年斑(SPs)]和神经原纤维缠结(NFTs)的形成,引起突触和神经元广泛缺失.目前,对于阿尔茨海默病的发病机制尚不十分清楚,钙稳态破坏是主要假说之一.     

tau蛋白和自噬在PS-1基因突变发病机制中的作用

阿尔茨海默病(AD)的主要神经病理学特征表现为细胞外神经炎性斑[NPs,又称老年斑(SPs)]、细胞内神经原纤维缠结(NFTs)以及神经元和神经突触的缺失.     

原发性年龄相关性Tau蛋白病(PART)

<正>阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)以病理学以特征性的老年斑和神经原纤维缠结为主,故β淀粉样蛋白(Aβ)和过度磷酸化的tau蛋白(tau)作为AD的主要标志。然而近年来在许多尸检结果中发现,许多有认知障碍的老年人脑组织中,只有神经纤维缠结(NFT)单独存在,没有或仅有少     

Alzheimer病患者脑tau、β-tubulin的表达

目的 观察Alzheimer病（AD）患者脑tau、β-tubulin的表达、分布与神经元骨架改变的关系。方法 采用免疫组织化学方法观察tau、β-tubulin,在8例AD、5例非痴呆老人（ND）脑海马、嗅球、脑室周围皮质等部位的表达并进行半定量分析。结果 （1）AD组tau蛋白与ND组相比表达明显增加（P＜0．001）,主要在额叶、颞叶、海马、脑室周及嗅球的表达增高（P＜0．05）;顶叶、枕叶无明显差异。大脑新皮层、海马神经元树突、胞膜均有表达,细胞核膜部分着色,部分神经元呈典型NET样结构;星形胶质细胞也有表达。此外,神经毡细丝、老年斑亦有广泛表达。ND组tau散在表达,无NFT样神经元。（2）AD组的β-tubulin明显减少（P＜0．001）,额叶、颞叶、顶叶、海马及脑室周表达明显下降（P＜0．05）;而枕叶与嗅球无差异。β-tubulin在ND组,主要是海马及皮质神经元树突上广泛表达,白质区轴索结构也有阳性表达。结论 AD患者脑内tau表达增高且存在区域分布差异;而tau的过度产生与β-tubulin的表达减少和晚期AD脑内广泛的神经元丢失、结构破坏相一致,提示AD脑内神经原纤维缠结形成与二者改变的机制值得进一步探讨。     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结.尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD的药物.本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机...     

阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白神经毒性作用研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病,临床表现为记忆力衰退、判断力和理解力下降等.其主要病理学特征是老年斑、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)和神经元丢失,其中老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白(β-amyloid peptides,Aβ)[1].     

内质网应激与Alzheimer病

Alzheimer病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的神经系统变性病,其临床特点是隐匿起病,病情进行性加重,出现认知障碍和行为异常。病理特点为脑神经细胞外出现β淀粉样肽(Aβ)聚集形成的神经斑或称老年斑、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结(NFT)、脑皮质神经细胞减少及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。AD的病因学和发病机制尚不清楚,但已有许多假说,如Aβ产物过多、tau蛋白的异常磷酸化、过氧化作用、炎症因素、金属与细胞内钙紊乱、遗传因素等[1]。近年来因蛋白质折叠障碍造成的异常蛋白质的聚集在神经变性疾病…     

基于阿尔茨海默病病理假说的新药研发现状及展望

概述:β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积形成的老年斑和高度磷酸化Tau蛋白导致的神经原纤维缠结是阿尔茨海默(Alzheimer's disease,AD)的病理特征,目前胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂是治疗AD的主流药物,都定向作用于Aβ或者Tau蛋白.过去20年,许多基于阿尔茨海默病病理假说的新药都处于临床试验阶段.那些Aβ单克隆抗体和v分泌酶抑制剂等新药定向作用于Aβ的病理通路.那些可抑制神经原纤维缠结和生成抗Tau蛋白抗体的新药则定向作用于Tau蛋白的病理通路.但至今尚没有根本性突破性的好消息.中国目前的研究似乎让人看到一丝曙光,一些具有完全自主知识产权的治疗AD新药正处在Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中.     

Tau蛋白磷酸化及O-GlcNAc糖基化修饰与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)特征性的病理改变是细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)和细胞外老年斑(senile p laque,SP)沉积.     

炎性细胞因子在Alzheimer病发病中的作用

Alzheimer病(AD)是以进行性痴呆为主要临床特征的神经系统退行性变性疾病.其病理改变为选择性神经元丢失、神经元外的β淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成老年斑(SPs)、神经元内tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结(NFTs);另外尚伴有颗粒空泡变性(GD)、平野小体和脑血管改变.病理改变主要分布于海马、杏仁核、皮质和皮质下区的连接部位(除外小脑),即与智力、学习和记忆相关的关键部位.AD的病因至今尚未完全明了,其发病机制有多种学说.现对炎性细胞因子在AD发病中的作用综述如下.……     

P62蛋白在常见神经变性病中的表达观察

目的评价P62蛋白在临床常见神经变性病特征性病理改变中的表达变化,探讨其病理诊断意义。方法收集1994年6月至2017年10月经临床和病理明确诊断的神经变性病脑组织标本共11例,包括阿尔茨海默病5例(其中2例合并嗜银颗粒病)、帕金森病3例、进行性核上性麻痹2例、多系统萎缩1例;另以3例无神经变性病的脑组织标本为对照。分别进行HE、LFB及Gallyas-Braak银染,以及β-淀粉样蛋白、AT8、α-突触核蛋白和P62抗体免疫组织化学染色,显微镜下观察不同神经变性病的特征性病理改变和P62蛋白表达变化。结果阿尔茨海默病神经原纤维缠结、帕金森病路易小体和路易轴索、进行性核上性麻痹丛状星形细胞、嗜银颗粒病的嗜银颗粒,以及多系统萎缩少突胶质细胞内包涵体均表达P62蛋白,且形态特征与其特异性抗体染色结果相一致;另外,阿尔茨海默病神经炎性斑仅少量表达P62蛋白,而弥散斑表达阴性;淀粉样小体P62蛋白表达亦呈阳性;正常对照脑组织不表达P62蛋白。结论 P62蛋白在阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩等疾病特征性病理改变和淀粉样小体中均表达阳性,且形态与各种神经变性病组织学及相应特异性蛋白表达结果一致,推荐P62抗体作为神经变性病的辅助病理诊断。     

儿童和青少年血浆自然发生的抗β淀粉样蛋白抗体的表达

目的 探讨自然发生的抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体在儿童和青少年血浆中的表达.方法 将28名1～30岁的健康人群按10岁为1个年龄段分为3组,采用转基因动物模型、组织淀粉样斑块免疫活性(TAPIR)分析和免疫印迹法,分析各组血浆抗Aβ抗体的存在和免疫特性.结果 抗Aβ抗体总发生率为27.8%,各年龄组TAPIR阳性率差异无统计学意义;其免疫特性与中老年健康对照者相似.结论 抗Aβ抗体的出现可能早于脑实质Aβ和老年斑的形成.     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点(英文)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结。尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD 的药物。本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机制,并从中寻找治疗AD的潜在靶点,有助于阐明AD发病机理以及寻找有效的AD治疗药物。