大鼠灌胃驱白巴布期片重复给药毒性研究

目的 研究大鼠灌胃给予驱白巴布期片13周重复给药的毒性。方法 选取SD大鼠120只,雌雄各半,分为溶媒对照组及驱白巴布期片1.5、3.0、6.0 g·kg^-1 3个剂量组,每天给药1次,给药容积为10 mL·kg^-1,连续给药13周,停药恢复4周。试验期间,每天进行一般状态观察,给药期及恢复期每周测定1次体重,给药结束取20只和恢复期结束取10只动物安乐死,进行血液学、血液生化学、脏器系数和病理组织学检查。结果 驱白巴布期片灌胃给药13周后,大鼠一般状态正常、血液学和血液生化学等指标与溶媒对照组相比无显著性差异(P>0.05),大鼠主要脏器系数均在正常范围内,病理组织学检查未见明显异常。结论 驱白巴布期片≤6 g·kg^-1剂量下灌胃给予大鼠未见明显毒性反应,其最大无毒反应剂量（NOAEL）≥6 g·kg^-1。     

青紫颗粒单次及重复给药毒性试验研究

目的 观察青紫颗粒单次给药以及重复给药13周对大鼠产生的毒性反应,评价临床前安全性。方法 单次给药毒性试验:SD大鼠随机分为溶媒对照组(去离子水),青紫颗粒组(18 g·kg^-1),给药体积为每次30 mL·kg^-1,24 h内灌胃给药2次(间隔至少4 h),给药后观察14 d,通过临床观察体质量变化和病理解剖等确定毒性反应。重复给药毒性试验:幼龄SD大鼠(4日龄)随机分为溶媒对照组(去离子水),低、中、高剂量青紫颗粒组(1,2,4 g·kg^-1),给药13周,给药体积每次10 mL·kg^-1,每天给药2次,恢复期4周。检查项目包括临床观察、体质量、摄食量、血液学、生物化学、免疫学和尿液分析检测、激素水平、幼鼠发育指标、组织病理学检查等。结果 单次给药毒性试验:青紫颗粒灌胃给予SD大鼠,无明显毒性,最大耐受量>18 g·kg^-1。重复给药毒性试验:幼龄SD大鼠灌胃给予青紫颗粒重复给药13周,最大无毒性反应剂量为2 g·kg^-1。潜在毒性靶器官为肝脏,主要毒性作用表现为肝细胞炎性坏死,没有剂量依赖关系。结论 青紫颗粒对受试动物在拟临床使用剂量范围内未见有明显的毒性作用。     

鸟氨酸杂质的小鼠急性毒性和细胞毒性考察

摘 要 目的：研究鸟氨酸杂质3-氨基-2-哌啶酮盐酸盐的急性毒性和细胞毒性。方法: 预实验确定用药剂量,小鼠静脉注射给药,采用Bliss法计算其半数致死量(LD50)。根据LD50的结果设高、中、低3个剂量组和溶媒对照组,给药后连续观察14d,记录动物反应,并进行血液生化检查,解剖后肉眼观察主要脏器变化并进行组织形态检查。应用成纤维细胞(L929)观察3-氨基-2-哌啶酮盐酸盐的细胞毒性。结果:3-氨基-2-哌啶酮盐酸盐尾静脉一次给药对小鼠的LD50为802.18 mg·kg^-1 （95％置信区间758.49～848.08 mg·kg^-1）;高、中、低3个剂量组（660,330,170 mg·kg^-1 ）在观察期内一般毒性、体质量、血液生化指标、脏器的肉眼观察及组织形态检查与溶媒对照组比较,均无明显差异。对成纤维细胞(L929)有一定的细胞毒作用。小鼠体内NOAEL值为660mg·kg^-1 。结论:3 氨基 2 哌啶酮盐酸盐对小鼠和成纤维细胞(L929)有一定的毒性作用,本研究为氨基酸注射液质量标准中鸟氨酸杂质限度的制定提供了依据。     

鱼腥草破壁饮片单次和重复给药毒性试验

目的 研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应,为临床研究及应用提供参考的依据。方法 鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以7.2 g•kg^{-1的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应,并持续观察2周;鱼腥草破壁饮片以1.35、2.70、5.40 g•kg-1,鱼腥草饮片1.35、5.40 g•kg-1,连续3个月对SD大鼠灌胃给药,恢复期4周,进行临床观察、体重、摄食量、血清生化学、血液学、肾损伤生物标志物及病理学等各项检查。结果 鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片以7.2 g•kg-1对SD大鼠单次灌胃给药,未见明显毒性反应;鱼腥草破壁饮片及鱼腥草饮片重复给药3个月,各剂量组各项检查均未见异常。结论 鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片单次经口给药对SD大鼠的最大耐受剂量（MTD）＞7.2 g•kg-1。鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片对SD大鼠连续灌胃给药3个月的无毒作用剂量（NOAEL）为6.4 g•kg-1。鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片在相同给药剂量下,SD大鼠毒性反应无明显区别。}     

复方敏维糖浆的急性毒性和长期毒性研究

摘 要 目的：为复方敏维糖浆的临床安全使用提供实验依据。方法: 急性毒性实验以小鼠为实验对象,以改良寇氏法计算半数致死量(LD₅₀)。长期毒性实验中给予大鼠高、中、低剂量（650,195 ,65 mg·kg^-1）的复方敏维糖浆,连续给药4周,停药2周后观察其一般状况、体质量、摄食量,测定血液学、血液生化学指标,解剖后裸眼观察主要靶器官( 心、肺、肾、肝) 变化。结果: 急性毒性实验中复方敏维糖浆小鼠的LD₅₀为5 581.8 mg·kg^-1。长期毒性实验中高剂量组大鼠血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆固醇（CHOL）均有一定程度升高,且大鼠自发活动减少、有困倦现象,摄食量和体质量均有一定下降。 结论:复方敏维糖浆小鼠的LD₅₀为5 581.8 mg·kg^-1,急性毒性反应与神经系统有关,未见脏器有明显损伤。长期使用高剂量复方敏维糖浆(650 mg·kg^-1) 可引起大鼠AST、ALT、CHOL升高。     

SD大鼠单次及重复28天给予尿素毒性研究

目的：开展SD大鼠在单次及重复28天经口给予尿素的毒性研究,评价其毒性风险。方法：以尿素为受试物,分别采用单次和重复28天给予2种给药方案。单次给药毒性试验中,将20只SD大鼠分为对照组(给予去离子水)和给药组(给予尿素,10000 mg·kg^-1),受试物经口灌胃给予,之后连续观察临床症状并测定体重,给予尿素后第15天进行大体病理学检查。重复28天给药毒性试验将80只SD大鼠分为4个剂量组,即对照组(给予去离子水)、100 mg·kg^-1组、300 mg·kg^-1组和1000 mg·kg^-1组,每组 20只。连续28天经口灌胃给予受试物,观察动物临床症状,定期测定体重及摄食量。末次给药前进行眼科学检查和尿生化检测;末次给药结束后进行血液学、血液凝固和血清生化学检测,采集脏器称重并进行组织病理学检查。结果：试验期间,所有给药组动物在给药后观察期内均未见异常临床症状。连续给予尿素28天后,给药组动物体重、摄食量与同期对照组比较均未见显著统计学差异(P＞0.05),各项血液学检测、血液凝固和血清生化学检测,所有称重的组织脏器与同性别对照组动物比较均未见显著性差异(P＞0.05),且眼科学检查未见异常,对照组和给药组所有动物的主要组织器官的病理学检查均未见异常。但给予尿素可导致动物尿液中尿蛋白含量升高(P＜0.01)、尿颜色加深(P＜0.01)和尿比重升高 (300 mg·kg^-1组与对照组相比,P＜0.05;1000 mg·kg^-1组与对照组相比,P＜0.01),该现象与给药组动物体内大量尿素经肾脏代谢有关。结论：本研究单次经口给予尿素后未见动物死亡,认为其半数致死率的剂量在10000 mg·kg^-1以上。大鼠对尿素的最大耐受剂量和未见毒性反应剂量均为1000 mg·kg-1。     

消白胶囊的小鼠急性毒性研究

摘 要 目的：观察消白胶囊灌胃给药后小鼠的急性毒性反应。方法: 小鼠随机分为2组,给药组和空白对照组,给药组灌胃给药,3次/d,观察并记录小鼠口服消白胶囊的急性毒性反应,并计算半数致死量和最大给药量。 结果: 消白胶囊每日的最大给药剂量为141.6 g·kg^-1（相当于临床拟用量的211.3倍）,该剂量下小鼠未见明显毒性反应,14 d内动物无1例死亡,解剖后未见对脏器的毒性改变。结论:消白胶囊灌胃给药对小鼠急性毒性甚低,表明该药安全可靠。     

抗HER2靶点抗体偶联药物大鼠重复给药毒性研究

目的：通过对大鼠尾静脉重复注射给药重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1,对其进行临床前安全性评价。方法：大鼠随机分成5个试验组,包括空白对照组、受试物低（5 mg·kg^-1）、中（11 mg·kg^-1）、高（22 mg·kg^-1）剂量组和已知对照药品组（22 mg·kg^-1,Kadcyla?）,每组30只动物,雌性各半。尾静脉注射给药,每周给药1次,连续给药3次,末次给药后恢复3周。研究期间,在不同时间点对动物临床症状、体重、摄食量、体温、尿液、血液学、血清生化及组织病理学等指标进行检测。结果：给药后,动物出现一定程度的不良反应,且作用强度呈剂量依赖性递增。毒副反应症状包括摄食量减少、尿液pH值改变;血液学检查发现,动物Lymph、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、APTT下降,WBC、Neut、Mono、Eos、Baso、Retic计数升高;血清生化检查发现,动物TG、A/G、Na⁺、K⁺下降,ALT、AST、ALP、GGT、CHO、LDH、BUN、TP升高;骨髓检查发现,受试物影响动物红系细胞成熟分化;受试物引起动物肝脏、脾脏、肺（含支气管）重量增加,睾丸、附睾重量减少;组织病理学检查发现,肝脏、肾脏、脾脏、垂体、肾上腺、舌、皮肤细胞有丝分裂项增加,睾丸生精细胞数目减少和变性坏死,附睾精子减少和纤维组织增生。对照品组动物,给药后出现上述同样的改变。试验结果表明,受试物和已知对照药品两种药物的大鼠毒性研究结果具有相似性。结论：大鼠尾静脉重复注射给予重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1后,毒性靶器官为肝脏、肾脏、脾脏、胸腺、肺（含支气管）、肠系膜淋巴结、十二指肠、睾丸、附睾、眼球、垂体、肾上腺、皮肤、舌、胸骨（骨髓）。未见毒性反应剂量（NOAEL ≤ 5 mg·kg^-1）。上述研究结果支持该药物成功获得临床试验批准,为后续开展临床研究提供了参考依据。     

醋氯芬酸对大鼠的长期毒性试验

目的考察连续给予醋氯芬酸对大鼠产生毒性反应的剂量。方法112只Wistar大鼠随机分为4组，低、中剂量组各24只分别给予醋氯芬酸3，6 mg·kg^-1·d^-1，高剂量组32只给予醋氯芬酸12 mg·kg^-1·d^-1，对照组32只给予相同体积的0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na) ，各组连续灌胃给药3个月，进行血液学、血液生化、脏器重量系数、组织病理学检查及常规观察。结果低、中剂量组大鼠各项指标无明显变化，与对照组比较差异无显著性(P＞0.05)。高剂量组大鼠血清中总胆固醇升高，肝脏系数增加，胃肠道偶发变性坏死，但停药后恢复。结论醋氯芬酸对大鼠的安全剂量为6 mg·kg^-1·d^-1，醋氯芬酸12 mg·kg^-1·d^-1引起的毒性反应是可逆。     

重组抗CD52单克隆抗体的食蟹猴单次静脉注射毒性研究

目的：开展食蟹猴静脉注射重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液单次给药毒性研究,考察动物体内耐受性、给药后出现的毒性反应及严重程度和药物毒性作用靶器官,评价其安全性。方法：首先应用流式细胞术检测方法,筛选出8只红细胞表面CD52抗原阴性食蟹猴,用于单次给药毒性研究。将动物随机分成4组,包括溶媒对照组和3、10、30 mg·kg^-1剂量组,每组2只,雌雄各半。采用静脉推注给药,给药1次。试验期间,每天观察动物的临床症状和摄食量,每周称量1次体质量。分别在给药第2、 8、15 d采集动物外周血液进行临床病理检查,包括血液学(含凝血)、血清生化(含电解质)。分别在给药第2、6、8、15、21 d采集动物外周血液进行T淋巴细胞及亚群和B淋巴细胞的分类计数。于给药第 22 d解剖动物并进行大体病理学检查。结果：动物给药后,在10 mg·kg^-1和30 mg·kg^-1剂量下,会引起白细胞总数、淋巴细胞、单核细胞数量和比例、T淋巴细胞数量及其亚群细胞数量下降,这些变化与药物的免疫抑制作用相关。受试物还会引起血红蛋白浓度下降,网织红细胞数量和比例和总胆红素升高。 结论：给予食蟹猴单次静脉注射3、10、30 mg·kg^-1重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液后,动物耐受良好,最大耐受量是30 mg·kg^-1。本研究的给药剂量以及与药物相关的毒性发现,为后续开展长期毒性研究提供了参考。     

对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯的小鼠急性毒性和大鼠长期毒性

目的评价对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯(AZ)的安全性。方法 小鼠分别ig给予AZ3000～1001mg.kg-1或ip给予AZ1600～983mg.kg-1,观察14d,测定小鼠的半数致死量(LD50)。大鼠ig给予AZ500,291.7和166.7mg.kg-1(为临床拟用剂量的60倍、35倍和20倍),连续13周,停药2周后,观察大鼠一般状况、体质量增长、血液学、血液生化学和病理组织学等指标的变化。结果小鼠ig及ip给AZ的LD50分别为2053和1254mg.kg-1。大鼠给药13周后,AZ500mg.kg-1组血清转氨酶、尿素氮和肝系数升高(P<0.05),AZ291.7mg.kg-1组血清天冬氨酸转氨酶(AST)和肝系数升高(P<0.05),其他各组各指标与溶媒对照组相比均无显著性差异。病理组织学检查显示,AZ500mg.kg-1有1例肝组织炎细胞浸润,其余组大鼠未见与药物毒性相关的明显病变。停药2周后各异常指标均恢复正常。结论 AZ在规定剂量下使用应有较好的安全性。     

抗骨质增生胶囊对大鼠的长期毒性研究

目的：观察抗骨质增生胶囊连续给药后对大鼠的毒性反应。方法抗骨质增生胶囊分别按照0.6g/100g、0.3g/100g、0.15g/100g的剂量连续给药13周,对照组灌胃等量的蒸馏水,停药4周,测量受试大鼠的体重,计算重要脏器质量系数,测定血液学及血液生化学指标,并作组织病理学检查。结果与对照组比较,各剂量组抗骨质增生胶囊对大鼠的体重增长、脏器系数、血液指标、血液生化学指标均无显著影响,病理学检查未见明显病变,停药后也未见延迟性毒性反应。结论抗骨质增生胶囊长期用药对大鼠无明显毒性,按临床拟用剂量服用是安全的。     

全反式维A酸给药4周对大鼠的毒性作用

目的观察全反式维A酸(ATRA)重复给药4周对大鼠的毒性反应,初步确定其主要毒性靶器官及毒性反应性质和程度。方法 SD大鼠ig给予ATRA 10,50和250 mg.kg-1,每日1次,连续4周,每日观察大鼠的一般状况和死亡情况,每周记录体质量和摄食量。停药第1天和第15天分别处死部分大鼠,进行血常规、血液生化和凝血功能检测,测定主要脏器的脏器系数并进行常规病理组织学检查。结果 与溶剂对照组相比,ATRA 250 mg.kg-1组给药14 d后,大鼠出现竖毛、自主活动减少、四肢乏力、眼睑部脱毛出血和呼吸急促等症状,给药18 d后大鼠出现死亡,体质量在给药7 d后随给药时间延长逐渐减轻(P<0.01),同时摄食量随给药时间延长逐渐减少(P<0.05)。停药后第1天,与溶剂对照组比较,ATRA250 mg.kg-1组总蛋白、白蛋白、总胆红素和肌酐明显下降,球蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和甘油三酯明显上升(P<0.01),同时血糖升高,肌酸肌酶显著降低(P<0.05);中性粒细胞、单核细胞和网织红细胞明显增加,嗜酸性粒细胞、红细胞、血红蛋白浓度、红细胞压积和血小板数明显降低(P<0.01);血浆凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长,凝血酶时间明显减少(P<0.05);心、肝、脾、肺、肾和肾上腺系数较溶剂对照组明显升高,胸腺系数明显降低(P<0.01)。ATRA组组织病理改变主要为肝细胞水肿,十二指肠上皮变性、坏死,脾巨核细胞增多。停药后第15天,ATRA组的毒性反应症状有所恢复。结论 ATRA250 mg.kg-1能造成大鼠血小板减少和贫血,同时存在一定的粒系增生和骨髓抑制现象,对大鼠肝和生殖系统有损伤。     

糖止丸的急性与亚急性毒性试验研究

目的 通过糖止丸的急性毒性、最大耐受量以及亚急性毒性试验，为临床安全用药提供依据。方法 急性毒性试验中设定3个剂量组，首次给药1次，连续观察7 d，记录糖止丸对小鼠体质量及进食量的影响；最大耐受量试验中将糖止丸按照最大溶解度配置成225 mg·mL^-1溶液，按小鼠最大给药体积40 mL·kg^-1灌胃给药，观察和记录中毒症状及死亡情况；亚急性毒性试验中将糖止丸分别按2.25，1.50，1.00 g·kg^-1配置成高、中、低3个剂量组溶液，10 mL·kg^-1灌胃，观察大鼠的亚急性毒性反应。结果 糖止丸急性毒性试验单次给药后观察7 d未见小鼠死亡，无法测出其LD₅₀。按照毒理学评价标准，LD₅₀>1 g·kg^-1属无毒性物质，最大耐受量试验中给药剂量增加到9 g·kg^-1仍未出现毒性，表明糖止丸对小鼠安全无毒。亚急性毒性试验，在高、中、低3个剂量连续用药30 d后，大鼠体征和各生理指标与空白对照组比较差异无统计学意义。结论 糖止丸安全性良好，可进一步用于治疗糖尿病的新药开发。     

鸭嘴花碱经口单次给药安全性评价研究

目的：通过研究鸭嘴花碱急性毒性，评价鸭嘴花碱的安全性。方法：将120只昆明种小鼠，雌雄各半，随机均等分为6组，每组20只。按40 mL·kg^-1小鼠灌胃体积给予相应剂量的药物，密切观察4 h， 记录小鼠毒性反应与死亡率。连续观察14天，记录小鼠一般状态，解剖观察脏器并计算脏器指数，对存活小鼠肝脏、肾脏进行HE染色和生化指标检测。结果：小鼠对鸭嘴花碱最大耐受量（MTD）为153.6 mg·kg^-1。观察14天后，与空白组比较，小鼠一般状态、脏器指数无明显变化；病理结果显示无肝肾毒性；血浆中ALT、Cre无显著变化，AST、BUN含量有下降趋势。结论：小鼠对鸭嘴花碱的MTD为153.6 mg·kg^-1，该剂量下对小鼠安全性高。     

盆炎消灌肠液对大鼠的长期毒性实验研究

目的观察盆炎消灌肠液连续给药后对大鼠的毒性反应。方法盆炎消灌肠液分别按照50g.kg-1、25g.kg-1和12.5g.kg-1的剂量连续给药12周,停药2周,测量受试大鼠的体重,计算重要器官脏器系数,测定血液学及血液生化学指标,并作组织病理学检查。结果与空白对照组比较,高、中、低剂量盆炎消灌肠液对大鼠的体重增长、脏器系数、血液指标、血液生化学指标均无显著影响,病理学检查未见明显病变,停药后也未见延迟性毒性反应。结论盆炎消灌肠液长期用药对大鼠无明显毒性,按临床拟用剂量服用是安全的。     

益骨口服液的毒理学研究

目的观察益骨口服液的急性毒性和长期毒性。方法急性毒性试验：ICR小鼠40只,随机分成对照组和给药组,采用最大给药量法测定小鼠口服益骨口服液最大耐受量。长期毒性试验：SD大鼠80只,随机分成4组,采用高、中、低3个剂量（80,40,20 g.kg 1）灌胃给药,每天1次,连续12周,观察大鼠的一般情况,检测血常规及血液生化学、组织病理变化及停药28 d后上述指标的变化。结果小鼠口服益骨口服液的最大耐受量为生药量358.852 g.kg 1,此剂量相当于临床成人拟日服剂量的287.08倍。连续给药90 d时,高剂量组的碱性磷酸酶和白蛋白低于空白对照组（P〈0.05）;停药28 d后,大鼠体重、摄食量、行为活动、血象、重要器官脏器系数均正常,病理学检查,各组各脏器均未发现明显的改变。结论在本次试验条件下,该口服液安全无毒。     

新橙皮苷大鼠生育力与早期胚胎发育毒性研究

目的 评价新橙皮苷对大鼠生育力及早期胚胎发育的毒性。方法 200只大鼠（♀♂各半）根据性别和体质量采用分层随机法分成对照（0.5%羧甲基纤维素钠）组、环磷酰胺（20 mg·kg^-1）组、新橙皮苷低、中、高（0.45,0.9和1.8 mg·kg^-1）组。雄鼠于交配前4周开始给药至交配期结束。雌鼠于交配前2周开始给药至妊娠第6天。实验期间每周测定动物体质量。交配结束后,雄性动物对附睾尾精子进行精子检查;妊娠第15天,对雌性动物子宫内容物包括黄体、着床腺、活胎、死胎及吸收胎、胎盘等进行检查。结果 给药期间,各组别动物一般观察均未见明显异常。与对照组相比,各给药组雄鼠交配前体质量、脏器重量、精子计数及精子活力数值未见显著性差异（P>0.05）;对照组和新橙皮苷3个剂量组精子总畸形率均在2%以内。新橙皮苷各给药组雌鼠体质量、脏器重量、黄体数、着床腺、活胎数、吸收胎数、死胎数与对照组相比均无显著性差异（P>0.05）。病理组织学检查结果显示,雄鼠睾丸、附睾、前列腺和精囊腺未见给药相关改变,对照组和新橙皮苷组雌鼠子宫和阴道可见明显孕后变化。结论 新橙皮苷对大鼠生育力及早期胚胎发育未见明显毒性。     

抗菌消炎片对大鼠长期毒性的研究

目的:研究抗菌消炎片对大鼠的长期毒性。方法:将抗菌消炎片分别以30、15、7.6g(药材).kg-1.d-1(分别相当于临床日剂量0.2g(药材).kg-1.d-1的150、75、38倍)的剂量对大鼠灌胃,给药12周,停药后观察2周。分别测量大鼠体重,计算脏器系数,测定血液学和血液生化学指标,并作组织病理学检查。结果:抗菌消炎片给药组大鼠的外观体征、行为活动、体重、脏器系数、血液学和血液生化学指标与正常对照组比较,均无显著性差异;病理检查未见与药物毒性相关的显著病变,停药后也未见药物延迟性毒性反应。结论:抗菌消炎片长期用药对大鼠无明显毒性,推论临床拟用剂量应是安全的。