质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略

该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性。以颗粒中间体的中值粒径(D_(50))和松装密度(D_a)为关键质量属性(CQAs),采用失败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs)。采用Plackett-Burmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs)。在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间。ANOVA分析显示回归模型的P0.05,且失拟值0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D_(50)和D_a控制在170~500μm和0.30~0.44 g·cm~(-3),进而满足银杏叶片机械性质要求。     

基于设计空间和RBFNN的黄酮组分中药干法颗粒成型预测研究北大核心CSCD

结合设计空间构建基于径向基神经网络的黄酮组分提取物粉体学性质-工艺参数-颗粒剂成型率预测模型,对黄酮组分提取物干法颗粒的成型率进行预测。通过Box-Behnken试验设计描述关键工艺参数与关键质量属性之间的数学关系,开发关键工艺参数的设计空间,并利用蒙特卡洛法(Monte Carlo method, MC)验证设计空间的准确度。采用Design Expert 10软件进行Box-Behnken试验设计和混料设计,制备黄芩混合粉并测定其粉体学性质,将混合粉进行干法制粒测定颗粒的成型率。利用方差膨胀因子(variance influence factor, VIF)分析粉体学性质间的相关性,将存在较强共线性的因素进行主成分分析(principal component analysis, PCA)处理,降低网络输入数据的维度,然后构建基于径向基神经网络(radial basis function neural, RBFNN)的粉体学性质-工艺参数-颗粒成型率预测模型,并通过实例验证模型预测的准确性。结果表明该模型对黄芩颗粒成型率具有较好的预测效果,平均相对误差为1.04%,预测值与实际值的拟合度高,该模型表现出较好的预测能力。该研究构建的黄芩干法颗粒成型率预测模型可为具有相似物性的中药制剂质量有效控制方法的建立提供参考。     

基于质量源于设计理念辨识影响三叶片抗张强度的颗粒关键质量属性与范围

目的:以改变流化床工艺条件制备的9批三叶片颗粒为研究对象,抗张强度为产品主要质量属性,辨识颗粒粉体学性质中影响抗张强度的关键质量属性(CQA),并确立设计空间(design space,DS)。方法:采用正交试验制备不同性质的三叶片颗粒,测定颗粒的粉体学性质。采用正交偏最小二乘法(OPLS)建立颗粒粉体学性质与抗张强度间关系模型。根据OPLS提取综合变量的特性,找出对抗张强度解释作用最强的自变量,再绘制抗张强度与自变量的等高线图,求得设计空间。结果:确定关键质量属性为中值粒径(D50)和颗粒孔隙率(ε)。建立D50,ε与抗张强度间的关系模型,在抗张强度范围固定的情况下,找到合适的设计空间,75.7%ε78.2%,0.390 mmD500.582 mm。结论:建立的OPLS可明确各因素对抗张强度的影响程度大小,拟合效果良好。设计空间范围明确,可为确立三叶片流化床制粒的工艺参数提供实验依据。     

黄芪百合颗粒干法制粒工艺研究

目的:研究黄芪百合颗粒干法制粒的最佳工艺条件。方法:采用单因素试验考察送料变频、压片变频、制粒变频和干膏粉含水量对颗粒一次成型率的影响,再通过L_(16)(4~5)正交试验优选黄芪百合颗粒干法制粒工艺条件。结果:最佳制粒工艺条件为:送料变频9 Hz、压片变频13 Hz、制粒变频10 Hz、干膏粉含水量2.0%。结论:黄芪百合颗粒干法制粒优化后的工艺稳定、可行,为以后该产品产业化应用提供了可靠依据。     

基于AHP-CRITIC混合加权法和Box-Behnken设计-响应面法优化羌芩颗粒成型工艺及其物理指纹图谱研究

目的 优化羌芩颗粒的干法制粒成型工艺,并对颗粒进行质量控制。方法 以颗粒成型率、吸湿率（H）、溶化率和休止角（α）的综合评分为指标,采用Box-Behnken设计-响应面法结合AHP-CRITIC混合加权法建立干法制粒关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）和关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）的数学模型,通过该模型构建干法制粒的设计空间,并进行蒙特卡洛验证。采用单形格子设计对满足制粒工艺的甘露醇、麦芽糊精、糊精进行辅料配比筛选,确定最佳辅料配比并进行验证。采用粉体学评价方法对羌芩颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征,建立由松装密度（D_a）、振实密度（D_c）、α、豪斯纳比（IH）、H、含水量（HR）、颗粒间孔隙率（I_e）、卡尔指数（IC）、比表面积（SSA）、粒径＜50 µm百分比（Pf）、分布宽度（span）、分布范围（width）、均匀性（HG）共13个二级物理质量指标构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次间颗粒质量的一致性。结果 羌芩颗粒干法制粒CPPs的设计空间为送料频率37～45 Hz,滚轮频率8.0～11.8 Hz,滚轮压力40～50 kg/cm²。最佳辅料配比为甘露醇86%,糊精14%。15批样品物理指纹图谱的相似度均大于0.95。结论 优选后的羌芩颗粒干法制粒成型工艺稳定可行,中间体物理性质质量评价科学合理,可为中药新药的开发及工业化放大生产提供参考。     

基于质量源于设计(QbD)理念的胆木提取物醇沉工艺研究

基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化胆木提取物的醇沉工艺。在单因素试验的基础上选取试验因素水平,以醇沉体积分数、醇沉前药液浓度、醇沉时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),以异长春花苷内酰胺转移率与固体去除率的综合评分为关键质量属性(critical quality attributes, CQAs),采用Box-Behnken设计建立CPPs与CQAs之间的数学模型及空间设计,获得最优操作空间并进行验证。实验结果表明最优操作空间为乙醇醇沉体积分数65%～70%,醇沉前药液质量浓度22～27 mg·mL^-1,醇沉时间12 h。该实验基于QbD理念,将设计空间应用于胆木提取物的醇沉工艺中,为胆木制剂生产过程中的质量控制提供可靠的理论依据,对指导中药工艺研究及工业化生产提供较好的参考价值。     

质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅳ):原料质量波动的影响及控制

原料质量变异影响产品质量一致性和临床疗效。该文以银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺(HSWG)为研究对象,收集不同厂家和批次的银杏叶提取物和辅料微晶纤维素,模拟原料波动。实时记录湿法制粒过程扭矩,分析湿软材黏着力。结合物理指纹图谱,考察原料粉末物理质量变异对颗粒中间体粉体学性质的影响。根据湿法制粒Regime map理论,通过无量纲参数计算,判断银杏叶片HSWG中颗粒的润湿与成核处于机械分散区,颗粒收率和颗粒粒径分布曲线表明该区域过程输出的不稳定性。采用正交偏最小二乘(OPLS)法建立18批原料粉末粉体学性质和和银杏叶颗粒中值粒径(D_(50))的关联模型,以变量投影重要性(VIP)筛选原料关键物料属性(CMAs)。结果表明原料粉末吸湿性、休止角、豪斯纳比、卡尔指数、D_(10)、干燥失重影响颗粒粒度。进一步将银杏叶颗粒压制成片,并测定片剂抗张强度,发现原料质量波动未导致片剂机械强度的降低,银杏叶颗粒关键质量属性设计空间和过程设计空间稳健可靠,可有效应对原料质量波动。     

基于制剂原料物理特性的哮喘颗粒干法制粒工艺优选

目的利用粉体的物理性质,优选哮喘颗粒干法制粒工艺。方法通过考察哮喘颗粒制剂原料的休止角、压缩度、水分等物理特性,指导干法制粒处方筛选,以颗粒一次成型率、脆碎度和制粒过程质量评分为指标,采用L9(34)正交试验方法,同时采用基于信息熵的评价方法优选哮喘颗粒干法制粒工艺参数。结果确定最佳辅料为糊精,最佳干法制粒工艺参数:轧轮压力为7 MPa,轧轮转速为10 r/min,送料速度为18 r/min。结论制剂原料的物理特性研究可指导制剂处方的筛选,制得颗粒成型性好,硬度适中,流动性好,优选的干法制粒工艺稳定合理。     

影响高速搅拌湿法制粒产物的穿心莲混合粉体关键物理特性参数研究

该文研究关键粉体物理特性参数对高速搅拌湿法制粒产物性质的影响。以穿心莲提取物为模型药物,采用4种制备工艺,分别与微晶纤维素和淀粉按质量比1∶0.5,1∶1,1∶2混合制备混合粉体,采用高速搅拌湿法制粒。以颗粒收率、团块和细粉比例,颗粒休止角及颗粒Hausner ratio为指标评价制粒产物性质,并通过逐步回归分析方法研究粉体物理特性参数对制粒产物性质的影响。物料休止角、含水量、孔体积、密度以及与水的接触角是影响制粒产物性质的关键粉体物理特性参数。中药浸膏混合粉体关键物理特性参数是影响高速搅拌湿法制粒的重要因素,从物理因素角度分析了关键粉体物料特性参数对中药浸膏粉体制粒的影响。     

基于粉体学性质分析浸膏干燥工艺与中药配方颗粒制粒质量的相关性

中药配方颗粒以中药浸膏粉为中间体加适宜的辅料制成,中药浸膏粉的粉体学性质如粒径、吸湿性、流动性等直接影响中药配方颗粒的制粒质量。而干燥是制备中药浸膏不可或缺的操作单元之一,对浸膏的粉体学性质有较大影响。因此,中药浸膏的干燥工艺与中药配方颗粒的制粒质量存在一定相关性。通过文献调研,归纳了各主要制粒方法的工程原理与特点,分析了制粒质量评价要素,并结合实验研究,以粉体学性质为视角探讨了浸膏干燥工艺与中药配方颗粒制粒质量的相关性,并提出应重视中药浸膏的干燥工艺研究,以期进一步提高中药配方颗粒的制粒质量。     

基于一测多评的中药多成分定量研究进展

中药成分的复杂多样决定了中药质量控制模式必须采用多成分定量和多指标质量控制,但中药化学对照品性质不稳定、货源严重紧缺和检测成本昂贵等,严重阻碍了这一模式的发展,成为中药现代化的瓶颈问题之一.“一测多评”分析方法通过测定一个对照品易得的成分实现中药多成分定量,是适合中药特点的多指标质量控制和评价模式.系统阐述了“一测多评”法的基本原理及其在中药多成分定量中的研究进展,总结了“一测多评”法在中药材、中药饮片及中药复方制剂中的应用,探讨其优势及其在实际应用中存在的关键问题.提出“一测多评”法的研究思路在20多种中药材、中药饮片及中药复方制剂中得到了验证,有望成为中药质量控制的未来发展趋势.     

中药生产过程质量控制关键技术研究进展

中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施"中国制造2025"战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一。对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方面的关键共性问题进行解析,综述了中药生产过程质量控制体系中工艺过程理解、生产过程实时分析方法开发、过程控制策略建立3个方面的研究进展;并结合企业研究实践,介绍了质量源于设计(quality by design,Qb D)、过程分析技术(process analytical technology,PAT)、实验设计(design of experiment,DOE)、多变量统计分析等关键技术在上述3个研究方向中的应用进展,分析了实际工业应用的难点问题并对其应用前景进行展望,旨在为中药企业应用和提升生产过程质量控制技术提供参考。     

慢性阻塞性肺疾病生存质量评估与中医临床疗效评价

近年来,生存质量(QOL)评估在多种疾病临床疗效评价中越来越受到关注。阐述了QOL在慢性阻塞性肺病(COPD)临床疗效评价体系的研究现状,并对中医药治疗COPD的疗效特点与QOL的关系及中医药提高COPD患者QOL的研究现状进行了详细的论述,阐明了研究具有中医特色COPD生存质量量表的必要性。     

晚期小细胞肺癌中医证候与生存质量关系研究

目的探讨晚期小细胞肺癌的中医证候与生存质量的关系.方法采用回顾性与前瞻性相结合的临床研究方法.结果晚期小细胞肺癌的中医证候与生存质量有密切的关系,随着生存质量的下降,虚证、实证逐渐增重(P＜0.01).结论将中医证候引入晚期肺癌的中医疗效判定以及生存质量中具有重要的意义.     

基于计算机自适应试验的生存质量分析用于中医疗效评价的构想

中医药要走向世界,并非简单套用西医标准,而是使用一套西医领域认可的测量方法,在中医文化的基础上建立切实可行的方案。计算机自适应试验(CAT)为中医疗效评价提供了新的借鉴。借用生存质量和中医症状评价内涵的相似之处,基于CAT平台的中医患者结局报告信息评价系统对中医药临床疗效进行评估,促进中医药规范化、客观化。     

氮磷钾配施对紫锥菊产量和质量的影响

目的探讨氮(N)、磷(P)、钾(K)不同配比施肥处理对紫锥菊生物产量和菊苣酸量的影响。方法对N、P、K不同配比施肥栽培处理的紫锥菊生物产量和菊苣酸的量进行测定和统计。结果第一次收获各处理全株干质量由高到低依次为N K、CK、P、N P、N、N P K、P K、K;方差分析结果表明,N K、CK、P、N P、N5个处理间无显著差异,但5个处理均与P K、K两个处理差异显著。各处理对菊苣酸的量影响不显著;第二次取样N、N K、P、N P各处理分别比CK组高47.7%、35.4%、33.8%、12.3%,N P K、P K、K各处理分别比CK低7.7%、10.8%、28.5%;方差分析结果显示N处理与CK差异显著,K处理显著低于CK。结论研究表明不同配施肥对紫锥菊主要有效成分菊苣酸的量影响不大;对产量的影响,N起主导效应,P效应不明显,而氯化钾导致减产。     

关于提高中医妇科学教学质量的问题与思考

分析目前中医妇科学教学中存在的问题,分别从合理分配教学学时、丰富教学方法、树立中西医结合观、开展第二课堂、重视师资培训和学生反馈等方面探索提高中医妇科学教学质量的有效方法.     

百令胶囊对煤尘肺患者免疫功能及生存质量的影响

目的:观察百令胶囊治疗对煤尘肺(coal workers pneumoconiosis,CWP)患者免疫功能及生存质量的影响。方法:选取2014年1月—2015年6月在本院就诊的CWP患者106例为研究对象,患者均为男性,随机分为观察组和对照组,各53例。两组患者均给予常规对症治疗,观察组另给予百令胶囊治疗,均治疗6个月。结果:观察组治疗后CD4~+、CD4~+/CD8~+比值均明显上升,CD8~+明显下降,且均优于对照组(P0.05);观察组治疗后生存质量评分优于对照组(P0.05)。结论:百令胶囊可改善CWP患者免疫功能和生存质量。     

红芪研究进展及质量标志物的预测分析

红芪是甘肃特色药材,在甘肃陇南北部山区及定西地区已广泛栽培。近年来,随着对红芪各方面研究的不断深入,其药效物质基础及应用研究受到国内学者的广泛关注,具有较大的应用前景。在对其化学成分及药理作用进行归纳总结的基础上,根据质量标志物概念,从成分特有性、传统功效、传统药性、成分可测性、可入血成分等几个方面对红芪质量标志物进行预测分析,为红芪质量评价研究提供科学依据。     

特发性肺纤维化患者生存质量评价研究

目的:探讨研究特发性肺纤维化患者的生存质量评价体系,评估生存质量测评表对特发性肺纤维化患者评价的可行性。方法:应用自制的生存质量测评表对36例特发性肺纤维化患者中医药干预前后的生存质量进行分析比较。结果:本生存质量测评表能够有效地评价特发性肺纤维化患者的生存质量;结论:特发性肺纤维化患者的生存质量评价,是反映特发性肺纤维化患者临床疗效、健康状况的有效方法,值得进一步探讨。