生物标志物在药物性肝损伤的应用进展

药物性肝损伤(DILI)是伴随着药物或者膳食补充剂使用而出现的常见不良反应,仍然是药物开发人员、监管部门及临床医生严重关切的问题.生物标志物检测是临床前肝毒性评价及药物性肝损伤患者诊断的重要技术手段,传统的生物标志物因特异性及灵敏性等因素的欠缺限制了其在早期评价中的应用,因此,迫切地需要寻找新型生物标志物.该文综述了近年来DILI生物标志物研究的最新进展,以更好地为临床DILI的预测及早期诊断提供参考.     

何首乌及其主要成分二苯乙烯苷对非酒精性脂肪肝大鼠肠道短链脂肪酸产生量的影响

目的:探讨何首乌及其主要成分二苯乙烯苷(TSG)对非酒精性脂肪肝模型大鼠肠道内微生物发酵碳水化合物产生短链脂肪酸量的影响。方法:SD大鼠随机分为正常组、高脂饮食组和高脂饮食给药组(分别给予何首乌水提物和TSG)。采用气相色谱法检测各组大鼠粪便中短链脂肪酸(以乙酸、丙酸、丁酸为代表)含量。COD-PAP法测定血液和肝脏总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量,鲎试验法检测肝门静脉血内毒素。结果:何首乌总提物及TSG各剂量都能不同程度的降低高脂饮食大鼠肠道内的总短链脂肪酸(SCFA)含量,但其调节作用可能存在性别差异。生何首乌及TSG能够显著降低高脂饮食雄性大鼠肠道内乙酸、丙酸、丁酸含量,同时降低实验动物肝脏脂质含量和内毒素水平。生何首乌下调高脂饮食雌性大鼠肠道内丙酸含量,降低肝脏脂质水平;而TSG低剂量能够升高乙酸含量,同时降低血脂和内毒素含量。然而制何首乌对雌、雄鼠肠道内SCFA含量的调节作用均不显著。结论:何首乌及其活性成分TSG能够调节肠道微生物发酵产生的短链脂肪酸含量,这种调节活性可能与其对非酒精性脂肪肝的治疗作用有关。     

N-乙酰半胱氨酸对非酒精性脂肪肝病大鼠肝组织NF-κB和TNF-α表达的影响

目的:探讨核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)在非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)发病机制中的作用及N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)的疗效。方法:高脂饮食12周构建NAFLD大鼠模型,模型构建成功后分为NAC低、中、高剂量组、多烯磷脂酰胆碱组和模型组。药物干预12周后,检测肝组织NF-κB、TNF-α蛋白和含量表达情况,检测血清天门冬氨酸转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(GLU)表达水平和观察大鼠肝脏病理学改变情况。结果:与正常组比较,模型组NF-κB、TNF-α、AST、ALT、CHOL、TG、GLU水平显著升高(P<0.05),肝脏病理学检查显示炎症改变和脂肪变性。NAC干预后,与模型组比较,药物组NF-κB、TNF-α、AST、ALT、CHOL、TG、GLU水平显著下降,肝脏病理脂肪变、炎症坏死程度减轻,NAC高剂量组改善最明显。结论:在NAFLD大鼠模型中肝组织NF-κB、TNF-α表达增高,而NAC可能是通过下调NF-κB、TNF-α的表达,起到抗炎作用,从而改善肝脏组织病理学改变。     

上市前药物引起肝损伤的临床评估

药物及其代谢产物对肝脏产生的毒性称为药物性肝损伤（DrugInducedLiverInjury,DILI）,是致药物撤市和不被批准上市的最常见原因之一。上市前药物引起肝损伤的临床评估是药品审评的重要内容,本文将从肝损伤的信号与海氏法则、临床评估和药物肝损伤的经验教训等方面进行介绍助力新药研发。     

香砂六君丸对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏线粒体蛋白组学的研究

目的:应用蛋白质组学的方法检测非酒精性脂肪肝大鼠肝脏线粒体中差异蛋白,探讨香砂六君丸治疗非酒精性脂肪肝的作用机制。方法:将24只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组与治疗组,每组8只。采用高脂饲料喂养法复制非酒精性脂肪肝模型,香砂六君丸(1.35 g/kg·d)灌胃4周治疗后取材,采用i TRAQ技术进行差异蛋白的检测。结果:与正常组大鼠相比,模型组大鼠线粒体蛋白表达具有统计学意义的差异蛋白共61个。与模型组大鼠相比,香砂六君丸组大鼠线粒体蛋白表达有统计学意义的差异蛋白共48个。3组大鼠共同的线粒体蛋白表达有统计学意义的差异蛋白有19个。结论:香砂六君丸可能通过调节线粒体能量代谢的机制以发挥治疗非酒精性脂肪肝的作用。     

复方贞术调脂方对非酒精性脂肪肝的肝PPARα及其下游基因的影响

目的观察复方贞术调脂方(FTZ)对高脂饮食致非酒精性脂肪肝的预防作用,并探讨其相关机制。方法 20只雄性C57BL/6j小鼠按随机数表法分为模型组及FTZ组,每组10只。两组均予高脂饮食喂养,同时模型组予5%阿拉伯树胶水溶液灌胃,FTZ组予FTZ浸膏粉溶液灌胃(每日1.17 g/kg,以5%阿拉伯树胶水溶液为溶剂,10 m L/kg灌胃给药),两组每日1次给药,共给药5个月。监测小鼠进食量及体重情况,检测治疗前后小鼠血糖、血脂水平,治疗后进行口服糖耐量实验(OGTT),并计算曲线下面积(AUC)。观察肝脏病理情况,测定肝脏脂质含量,Real-time PCR法检测肝内过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、肉碱脂酰转移酶1(CPT1)m RNA表达。结果两组小鼠进食量相近,差异无统计学意义(P0.05),但是高脂喂养3个月后FTZ组小鼠体重明显低于模型组(P0.05)。治疗前,两组TG、TC及空腹血糖比较差异无统计学意义(P0.05)。治疗后,与模型组比较,FTZ组小鼠TC、TG、空腹血糖、肝脏TC、TG水平降低(P0.05),OGTT实验AUC明显减少(P0.05),肝脏中PPARα及CPT1 m RNA表达升高(P0.05,P0.01)。两组小鼠肝脏重量、内脏脂肪及腹股沟脂肪称重结果比较,差异无统计学意义(P0.05)。模型组小鼠可观察到肝脏明显脂质沉积,汇管区周围、中央静脉周围可见大量肝细胞空泡变性及水样变性,淋巴细胞浸润,少量肝细胞点状坏死。而FTZ组肝脏空泡变性及水样变性程度明显轻于模型组。结论 FTZ可延缓高脂饮食所致的非酒精性脂肪肝的发生,其机制与上调肝PPARα及其下游基因CPT1,促进脂肪酸氧化,改善胰岛素敏感性有关。     

基于数据挖掘对非酒精性脂肪肝辨治思路的研究

目的:探讨薛博瑜教授辨治非酒精性脂肪肝的思路。方法:采用数据处理平台Medcase V3.2数据记录挖掘系统对所收集的非酒精性脂肪肝医案运用频数及关联规则分析,从症状、舌苔、脉象、证型、治法及用药规律方面进行挖掘。结果:本研究共收集医案73例,临床症状中"乏力"出现频次最高;证型以"湿热蕴结、肝郁脾虚、肝肾亏虚"为主,治则宜"疏肝清化、健脾清化、养阴清化";常用药物为"炒白术、垂盆草、赤芍、广木香、白芍"等。结论:薛博瑜教授辨治非酒精性脂肪肝重视痰湿瘀滞的病机,治法以清化湿热,健脾疏肝益肾为主。     

SAM联合UDCA治疗急性药物性肝损伤60例疗效观察

<正>急性药物性肝损伤是指药物或其代谢产物引起的肝脏损害,是常见的肝病之一,近年来随着药物品种的不断增加,药物性肝脏损害的发生率亦明显增加。我们对60例急性药     

治疗脂肪肝中药的临床选用

通过药理工作者的长期努力,我们对哪些中药可以防肝细胞脂肪变性,减轻肝组织损害,改善肝细胞代谢功能,抑制肝纤维增生,降低谷丙转氨酶,促进肝细胞的再生恢复,降甘油三酯、降胆固醇现已日渐明了,资料逐日丰富。但是药理人员所公开的资料均是按中药来分类,而不是按临床病症所需的