Synphilin-1寡核苷酸反义阻断对帕金森病模型黑质Synphilin-1、酪氨酸羟化酶的影响

已经发现散发性Parkinson病(PD)患者脑内Lewy小体(LB)中有α共和蛋白的沉积，并提出该蛋白的聚集可能参与了LB的形成及PD的发病。研究显示，α共和蛋白的过度表达具有神经毒性。另外人的变异型α共和蛋白的过度表达直接导致多巴胺神经元的死亡。1999年Engelender在筛选与α共和蛋白的相互作用物质时发现一个蛋白，命名为Synphilin-1。     

Synphilin-1在路易体病中的作用

关于路易体病（LBD）qh病理包涵体形成的机制一直备受关注。目前已知路易体（LBs）的胞质中含有α-synulein、synphilin-1和Parkin等成分,其中α-synulein对LBs的形成具有核心作用,而synphilin-1与α-synulein有多个作用位点,故推测synphilin-1在LBs的形成中也具有重要作用。本文就synphilin-1的结构和功能、与其他蛋白的相互作用、聚集和降解机制、胞内作用及其与LBD的关系进行综述。     

帕金森病发病机制中α-synuclein的研究进展

帕金森病(PD)一种常见的神经系统变性疾病,在其路易氏体(LB)中发现有大量的α-synuclein及其片断。研究α-synuclein的生理特点、致病机制及其影响因素将会对PD发病机制的认识和治疗提供理论依据。     

NLRP3在帕金森病中的相关研究进展

正帕金森病(Parkinson disease,PD)是由于中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡及路易小体(Lewybody,LB)的形成而导致的一种进行性神经退行性疾病~[1],目前认为相关病因可能与以下因素有关:氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白(α-synuclein)的错误折叠和慢性神经炎症等因素~[2,3]。在PD早期,神经炎症将会逐渐加速疾病的进展。有研究表明,在由神经炎症介导的神经退行性疾病中,核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域3(Nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three,NLRP3)激活的炎症小体和小胶质细胞以及释放的白细胞介素(Interleukin,IL)-1β(IL-1β)等炎性细胞因子起着重要的作     

体液中α-共核蛋白与帕金森病的相关研究进展

帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二大神经系统退行性疾病。α-共核蛋白在神经元内错误折叠或大量聚集形成嗜酸性包涵体,是PD主要的病理特征之一,分布于中枢神经系统以及外周自主神经系统中。近年多项临床研究证实,在PD患者体液(如脑脊液、血浆、唾液等)中α-共核蛋白存在特征性的变化。此外,α-共核蛋白的其他形式(如寡聚体、磷酸化形式等)联合AD病理蛋白(如tau蛋白、Aβ1-42蛋白等)对诊断PD可能具有更高的敏感度和准确度。因此,文中将体液中α-共核蛋白水平与PD的相关研究进行综述。     

帕金森病患者外周血单核细胞趋化蛋白-1及巨噬细胞炎性蛋白-1α水平与非运动症状的相关性研究

目的检测帕金森病(PD)患者血清单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)水平,并探讨其与PD、尤其与非运动症状(non-motor symptoms,NMS)的相关性。方法采用ELISA法对67例PD组患者及年龄、性别匹配的34例正常对照组血清MCP-1、MIP-1α水平进行检测。采用UPDRSⅢ评分和Hoehn-Yahr分级对PD患者运动功能进行评估,将其分为早期、中晚期;用PD非运动症状评定量表(NMSQuest)对NMS损害程度进行总体评估;用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、简易精神状态评价量表(MMSE)对患者抑郁、焦虑、认知功能评估,并用Pearson直线相关分析检验MCP-1、MIP-1α浓度与各量表评分之间的相关性。结果 PD患者血清MCP-1、MIP-1α水平明显高于健康对照组(P0.01);血清MCP-1、MIP-1α水平与抑郁、焦虑、认知功能呈显著正相关,特别是发现PD早期患者血清MCP-1、MIP-1α水平与HAMD评分呈显著正相关,PD中晚期患者血清MCP-1、MIP-1α水平与MMSE评分呈负相关;中晚期PD患者血清MCP-1、MIP-1α水平显著高于PD早期,PD合并抑郁、认知功能障碍组血清MCP-1、MIP-1α水平显著高于PD未合并抑郁、认知功能正常组(P均0.01)。结论血清MCP-1、MIP-1α可能参与PD的发病过程,在PD早期与抑郁显著正相关,在PD晚期与认知功能障碍显著正相关。PD患者血清MCP-1、MIP-1α水平随着运动症状、非运动症状(如抑郁、认知功能)的加重而升高。     

帕金森病相关蛋白α-synuclein与轴突病变

<正>帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种进行性神经退行性疾病,其发病率在50岁以上人群中呈指数级上升。突触核蛋白(α-synuclein)编码基因SNCA是第一个被鉴定的家族性PD致病基因,同时也是散发性PD危险因子,α-synuclein是PD显著病理特征路易小体(Lewy body,LB)的主要组成成分。轴突结构和功能对于维持神经元正常功能至关     

The role of synphilin-1 in the pathogenesis of Parkinson＇s disease

Parkinson＇s disease （PD） is one of the commonest neurodegenerative disorders characterized by the loss of dopaminergic （DAergic） neurons in the substantia nigra and the appearance of Lewy bodies （LBs）, whose cytoplasmic inclusions are highly enriched with ubiquitin, synphilin- 1, α-synuclein and park：in. Synphilin- 1 is an α-synuclein-binding protein and a major component of LBs, It is widely accepted that synphilin- 1 is involved in the pathogenic process of PD. This review will provide an overall view of the role of synphilin- 1 in the pathogenesis of Parkinson＇ s disease and the latest findings in this field.     

唾液α-突触核蛋白和DJ-1蛋白水平对帕金森病的诊断价值

目的探讨唾液α-突触核蛋白和DJ-1蛋白水平在帕金森病(Parkinson disease,PD)诊断中的应用价值。方法纳入临床确诊的原发性帕金森病患者27例,健康对照组27例。收集一般临床资料,采用HohnYahr分期、帕金森病统一评定量表(UPDRS)-Ⅱ/Ⅲ、嗅觉得分、蒙特利尔认知评估量表(Mo CA)、简易精神状态评价量表(MMSE)进行病情评估。酶联免疫吸附实验(ELISA)方法定量测定唾液中α-突触核蛋白和DJ-1蛋白含量,所得数据与对照组进行统计学差异分析,并分析与年龄、性别、病程之间的相关性。结果 PD组的α-突触核蛋白浓度(1269.02±16.09 pg/m L)和DJ-1浓度(6.07±3.23 ng/m L)均明显低于对照组的α-突触核蛋白浓度(1350.51±25.79 pg/m L)和DJ-1浓度(8.43±4.33 ng/m L),且差异均具有统计学意义(P值分别为0.010、0.027)。对于区别PD和正常对照组,α-突触核蛋白和DJ-1蛋白水平的敏感度分别为55.56%、77.8%,特异度分别为89.19%、55.6%。PD患者的年龄、性别、UPDRS-Ⅱ/Ⅲ评分、Hohn-Yahr分期、嗅觉得分、MMSE评分、Mo CA评分与唾液中α-突触核蛋白、DJ-1蛋白浓度均无显著相关(P0.05)。结论检测唾液α-突触核蛋白和DJ-1蛋白水平可能是PD的一种辅助诊断手段。     

神经免疫炎症在帕金森病中的研究

正帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病,多发于中老年人,60岁以上的人群患病率超过1%~([1])。其典型的病理特征为α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)错误折叠聚集形成路易氏小体(Lewy body,LB)和路易神经突(Lewy neurite,LN),以及中脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNpc)中多巴胺能神经元的明显减少。最近十年的研究表明,神经免疫炎症在PD发病机理中起着至关重要的作用。有研究发现,炎症有诱导和/或加重神经系统退行性疾病如PD症状的作用。在PD患者和动物模型的大脑中发现神经胶质细胞的激活以及促炎因子水平升高,在外周免疫也发现血清炎症因子的升高、T细胞浸润等,     

Targeting BPOZ-2 in Lewy body disease

正Formation of Lewy body inclusions(LBs)in the substantia nigra(SN)is a very well-characterized pathological hallmark of Parkinson’s disease(PD).LBs are aggregates of many biologically inactive proteins including structural elements,alpha-synuclein(asyn)-binding proteins,synphilin-1-binding proteins,and components of the ubiquitin-proteasome system,proteins     

早期帕金森病患者脑脊液生物标志物及炎症因子水平的研究

目的讨论早期帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者脑脊液生物标志物及炎症因子的改变及临床意义。方法郑州大学第一附属医院神经内科门诊及住院患者中获取47例早期PD患者及35例健康对照者的一般情况和脑脊液生物标志物(α-突触核蛋白、总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白)及炎症因子(TNF-α、IL-8和C反应蛋白)水平,分析早期PD患者和健康对照者脑脊液生物标志物及炎症因子之间的差异。结果早期帕金森病患者脑脊液中α-突触核蛋白水平降低(P0.05),IL-8、C反应蛋白、T-Tau/α-syn、P-Tau/α-syn比值增高(P0.05),与对照组比较差异有统计学意义,且CRP与P-Tau/α-syn比例组合诊断价值较高(AUC=0.931;敏感性=92.1%;特异性=78.0%)。结论脑脊液中α-突触核蛋白、C反应蛋白水平及P-Tau/α-syn比值是PD早期病理改变的重要生物学指标。     

帕金森病痴呆与路易体痴呆

帕金森病(PD)是一种常见的神经系统变性疾病。其主要病理特征是黑质多巴胺能神经元的变性死亡和残存神经元内路易体(LB)形成。部分PD患者在疾病进展中并发痴呆表现,称帕金森病痴呆(PDD)和路易体痴呆(DLB)都具synuclein蛋白此特征性病理改变,两者在认知、精神症状和锥体外系症状上很相似,在病理学、临床表现上有很大重叠。本文就PDD与DLB、阿尔茨海默病(AD)、PD的鉴别及联系的最新研究作一综述。     

细胞外信号调节激酶信号通路对癫痫大鼠海马内HIF-1α表达的调控作用

目的 探讨细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路是否参与调节癫痫大鼠海马内低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达. 方法 208只21d龄SD大鼠按随机数字表法分为癫痫持续状态(SE)组(96只)、对照组(96只)和PD98059组(16只),SE组腹腔注射戊四氮(PTZ)溶液制作SE模型,对照组注射等剂量生理盐水,造模后0.5、1、1.5、6、12、24h采用RT-PCR、Western blotting分别检测2组大鼠海马内HIF-1α、ERK1/2 mRNA和蛋白的表达;PD98059组大鼠腹腔注射PD98059,10min后腹腔注射PTZ溶液制作SE模型,造模成功后1h采用RT-PCR检测大鼠海马内HIF-1α、ERK1/2mRNA的表达,造模成功后1.5 h采用Western blotting检测其相应蛋白的表达. 结果 与对照组比较,SE组大鼠海马内HIF-1α、ERK1/2 mRNA及其蛋白的表达明显升高,差异均有统计学意义(P＜0.05);其中ERK1/2 mRNA的表达高峰(1.112±0.126)在SE后1h,蛋白的表达高峰(1.127±0.155)在SE后1.5 h;而HIF-1α mRNA的表达高峰(0.589±0.090)在SE后1.5 h,蛋白的表达高峰(0.230±0.052)在SE后6h.与SE组相比,PD98059组大鼠海马内HIF-1αmRNA、ERK1/2 mRNA和蛋白的表达均降低,差异均有统计学意义(P＜0.05).SE组大鼠中,T-ERK 1/2与HIF-1αmRNA的表达呈正相关(r=0.688,P=0.000). 结论 戊四氮诱导发育期大鼠SE后ERK信号通路被激活,参与了海马内HIF-1α的表达调控.     

帕金森病患者生化指标及相关因子水平的临床研究

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是中老年人群中常见的神经系统退行性疾病,其临床症状以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常为主要特征。PD发病机制尚不清楚,目前研究发现遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程[1-2]。其中在PD的发病过程中机体可出现明显的氧化应激反应,而尿酸(uric acid,UA)可通过多种途径破坏氧化-还原平衡系统,导致机体处于氧化应激状态。同时高血脂已明确是脑血管疾病的高危因素,但高脂血症是否与PD存在关联尚存在争议。因此UA与血脂可能是PD发病的危险因素之一。在PD的进展过程中,PD患者与骨质疏松具有高度相关性,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,AKP)是成骨细胞早期分化的标志。同时PD病程中通常还伴随着免疫炎症的发生,多种炎性细胞激活、浸润,及其分泌的炎性因子〔如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、趋化因子〔如单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)〕相互作用从而介导了炎性反应的激活与放大。     

SNCA基因多态性与帕金森病

帕金森病(PD)在我国是仅次于Alzheimer病(AD)的神经系统变性疾病,＞ 65岁老年人的发病率为2％[1].其临床特征为运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势、步态的异常;病理特征为黑质多巴胺能神经元的变性丢失及胞浆内嗜酸性包涵体即路易小体(LB)的形成.PD大多数是散发病例,家族性发病＜10％,遗传因素在家族性PD的发病机制中所起的重要作用已经成为共识.然而在过去的很长一段时间内认为散发性PD发病是环境因素而不是遗传因素在起作用[2].从1990年起,越来越多的研究结果确立了遗传因素在散发性PD发病中的重要地位.对PD的遗传学研究[2,3]发现,SNCA基因编码的α-突触核蛋白在PD发病中起了关键的作用.现对SNCA基因的多态性与PD发病的关系综述如下.     

“抗帕颗粒”对帕金森病模型鼠α-syn异常聚集的影响

目的探讨"抗帕颗粒"对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)帕金森病(PD)模型小鼠黑质纹状体区α-突触共核蛋白(α-syn)异常聚集的影响。方法 90只健康雄性C57BL/6小鼠,鼠龄8~12w。随机分为3组,正常对照组30只、PD模型对照组30只、PD模型干预组30只。MPTP腹腔注射40mg·Kg-1·d-1×7制备小鼠PD模型;正常对照组及PD模型对照组予生理盐水1ml·d-1灌胃;PD模型干预组给予"抗帕颗粒"40mg·kg-1·d-1灌胃,连续喂养4个月。比较分析各组4月时黑质纹状体区α-syn聚集情况。结果 (1)正常对照组30只(30/30只)最终均存活,PD模型对照组4个月时存活27只(27/30只),PD模型干预组4个月时存活28只(28/30只);(2)PD模型对照组、PD模型干预组小鼠每次注射MPTP后,先有短暂兴奋(持续7.61±2.17min),表现为四处窜跳;随即出现全身中重度震颤,皮毛及尾巴时有竖立,活动减少,持续24.23±3.89min后震颤消失;随后出现活动减少;(3)黑质纹状体区α-syn免疫荧光双染检测;(3)PD模型对照组较正常对照组明显增多,PD模型干预组较PD模型对照组有所减少,但仍较正常对照组增多;(4)Western blotting检测α-syn蛋白量的表达,正常对照组与PD模型对照组比较,P0.001;与PD模型干预组比较,P0.001;PD模型对照组与PD模型干预组比较,P0.05。结论 "抗帕颗粒"对PD小鼠黑质纹状体区α-syn异常聚集具有一定程度的抑制作用,阻断氧化应激反应可能是这种保护作用的关键机制,有望改善PD治疗现状并在临床进一步推广应用。     

Parkin与帕金森病的分子机制研究近况

帕金森病(PD)是常见的神经系统变性疾病,按发病原因可分为家庭型和散发型两类.现已在家庭性PD中确定了10个PD相关的基因座,并证实其中3个基因(α-synuclein,parkin,DJ-1)的突变分别导致了家庭性PD的发生.α-synuclein和Parkin基因的突变可能涉及PD患者脑内异常蛋白的生成与降解以及Lewy小体的形成,由此备受关注.近年来,学界逐渐认识到神经元内异常蛋白的产生和堆积可能是多巴胺能神经元死亡的关键所在.随着泛素-蛋白酶体系统在神经变性病中的作用被逐渐认识,Parkin作为泛素-蛋白酶体系统中重要的E3连接酶,也随之再度成为研究的热点.现就Parkin的研究现状及进展做一简要回顾.     

Fe3+与PC12细胞α-synuclein蛋白聚集关系的研究

近年研究表明，α-synuclein蛋白的聚集可能在帕金森病(Parkinson disease，PD)的发病中起到重要作用，因此，了解该蛋白发生聚集的原因对进一步明确PD的发病机制有重要意义。体外实验发现，氧化应激可以使重组的野生型α-synuclein蛋白发生聚集；众所周知，PD患者中脑部位铁水平增高，铁能够介导氧化还原反应造成氧化应激状态，因此，我     

帕金森病与泛素蛋白酶体系统

<正> 帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以中脑多巴胺(Dopa-mine,DA)能神经元发生退变伴细胞内包含体(LB)形成为主要特征的中枢神经系统变性疾病。LB中聚集了许多蛋白质包括