胰高血糖素样肽-1类似物Exenatide的临床应用进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由胰岛α细胞和肠黏膜L细胞分泌,具有促胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,延缓胃排空,降低体重等作用.而胰高血糖素样肽-1类似物(Exenatide,商品名Byetta)克服GLP-1T1/2短的缺点后,成功地在临床上应用了2年多,证明了作为磺脲类药物和二甲双胍等药物治疗不能达标的2型糖尿病患者的辅助用药,有助于改善患者长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白的控制,还可减轻体重,给糖尿病治疗带来新契机.     

胰高血糖素样肽-1及其类似物在2型糖尿病治疗中的应用

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,具有促进胰岛素释放,延缓胃排空,降低胰升血糖素和降低食欲等生理作用,为2型糖尿病的治疗开辟了-个非常好的前景[1,2].     

胰高血糖素样肽1的结构及生物学作用研究进展

胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是肠道L细胞分泌的一种重要的肠肽激素,可通过其受体作用于胰腺组织,调控cAMP、PI3K和MAPK等信号通路,促进胰岛素分泌、刺激β细胞增殖和抑制β细胞凋亡,还作用于神经系统、肝脏、骨骼肌和心肌等多种胰腺外组织,从多个靶点和环节调控糖代谢,并具有高血糖依赖性促胰岛素分泌的作用。GLP-1是近年来调控糖代谢药物的研究热点,本文就其结构、生物学作用和信号机制的研究进展作一综述。     

胰高血糖素样肽1心血管保护作用研究进展

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是在营养物刺激下由肠道L细胞分泌的一种肠促胰素。研究证实,GLP-1可促进血糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放,还可延缓胃排空、抑制食欲,在控制血糖的同时较少发生低血糖反应,是理想的降糖药物。最近研究显示,GLP-1还具有潜在的心血管保护作用,现综述如下。     

GLP-1对2型糖尿病防治的研究近况

近两年问世的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,有提高β细胞质量和数量,改善β细胞功能。其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性,即只有在血糖水平升高时才促进β细胞分泌胰岛素,从而避免了严重低血糖的发生。GLP-1还可减轻体重,降低血压,调节血脂,降低心血管危险标志物水平,提示了多重心血管危险因素干预作用。并有直接心血管效应。可改善心肌梗死患者心功能。GLP-1还可以作用于中枢神经,增强学习和记忆功能,并起到保护神经的效应。     

2型糖尿病治疗新药物：GLP-1类似物

肠胰升血糖素样肽1（GLP-1）作为一种疗效显著的二型糖尿病治疗药物,但体内半衰期过短,限制了其在临床上的应用。因此,科研人员在GLP-1原有的结构基础上进行改造,产生了疗效类似但半衰期显著增长的GLP-1类似物,其中以利拉鲁肽较为有代表性。     

治疗2型糖尿病新药物——西格列汀

健康人血糖水平保持恒定,是糖、脂肪和氨基酸等能量物质协调代谢的结果,并且与胰岛素、胰高血糖素等内分泌激素适时调节密切相关。临床研究发现,肠源性激素也参与糖代谢调节,包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）。     

胰高血糖素样肽-1及相关制剂的降糖机制与应用进展

胰高血糖素样肽-1是肠道L细胞分泌的一种十分重要的肠促胰岛素,具有促进胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、改善β细胞功能并阻止其凋亡等多重作用而发挥独特的降糖作用。胰高血糖素样肽-1的两大类药物,即二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂和胰高血糖素样肽-1类似物作为新型的降糖药物在糖尿病治疗中发挥越来越重要的作用,是近年来糖尿病治疗药物研究的热点之一。     

重组人胰高糖素样多肽-1(rhGLP-1)对人肝细胞系HL-7702胰岛素信号通路的影响

 目的 通过研究重组人胰高糖素样多肽-1(rhGLP-1)对人肝细胞系 HL-7702胰岛素信号通路关键位点 Akt 表达的影响,揭示GLP-1对肝细胞胰岛素信号通路PI3K-AKT-mTORC的作用。方法 选用处于对数生长期的人肝细胞系HL-7702,分别在含有不同浓度rhGLP-1(7-36)( 10 nM、100 nM、1000 nM)的培养液中培养24 h,以空白培养液作为对照。用蛋白质免疫印迹法(western blot)检测 Akt 蛋白及磷酸化Akt(p-Akt)蛋白的表达量。结果 Akt 蛋白的表达水平在对照组与GLP-1低浓度组、GLP-1中浓度组、GLP-1高浓度组均无明显差异。与对照组相比,p-Akt(Thr308)的表达量在GLP-1低浓度组(0.60±0.27 vs 1±0,P<0.05)、GLP-1中浓度组(0.61±0.18 vs 1±0,P<0.05)、GLP-1高浓度组(0.54±0.15 vs 1±0,P<0.01)明显下降;p-Akt(Ser473)的表达量在对照组与GLP-1不同浓度组之间均没有差异。结论 GLP-1导致人肝细胞p-Akt的表达水平下降,提示GLP-1对肝细胞PI3K-AKT-mTORC通路可能具有抑制作用,这可能是GLP-1类降糖药物降低血脂的机制之一。     

免疫调节在防治1型糖尿病中的作用

1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus,T1DM）是以遗传为一定基础,在某些环境因素（病毒感染、化学物质）作用下,由T淋巴细胞介导的胰岛D细胞自身免疫性炎症,导致损伤的胰岛D细胞丧失了合成和分泌胰岛素的功能。目前,临床上对1型糖尿病患者主要以胰岛素替代治疗为主,     

TBC1D1/4在有氧运动促进骨骼肌细胞葡萄糖转运中的作用

TBC1D1(Tre-2/BUB2/cdc1 domain family 1)和TBC1D4(又名Akt Substrate of 160 k Da,AS160)均为骨骼肌细胞内的GTP酶激活蛋白(Rab-GTPase activating proteins,Rab-GAP),参与骨骼肌细胞葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)在细胞内的转位过程,调节骨骼肌细胞葡萄糖转运。最新研究表明,TBC1D1和TBC1D4在有氧运动促进骨骼肌细胞葡萄糖转运过程中发挥重要作用,骨骼肌细胞胰岛素信号通路活性下降引起GLUT4转位异常、导致骨骼肌细胞葡萄糖转运能力下降。有氧运动能够显著改善机体能量代谢水平,已被广泛应用于临床肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢性疾病的治疗。本文综述TBC1D1和TBC1D4在有氧运动促进骨骼肌细胞葡萄糖转运中的作用,以期为运动防治代谢性疾病的机制研究提供理论依据。     

有氧运动联合Ala-Gln对2型糖尿病的干预作用及其机制

目的:探讨有氧运动或/和Ala-Gln对2型糖尿病(T2DM)的干预作用、交互作用及其生化机制。方法:将SD大鼠在喂饲高脂膳食的基础上腹腔注射小剂量的STZ复制T2DM大鼠模型后,对T2DM大鼠进行8周的运动训练和/或补充Ala-Gln,检测空腹血糖(FBG)、血清胰岛素(INS)、C肽和胰高糖素样肽-1(GLP-1)含量。结果:(1)与正常大鼠相比,2型糖尿病鼠FBG含量和HOMA-IR显著升高(P<0.05),血清C肽和GLP-1含量显著降低(P<0.05,P<0.01)。(2)有氧运动使FBG含量和HOMA-IR极显著降低(P<0.01),血清C肽含量极显著升高(P<0.01);补充Ala-Gln使FBG含量显著降低(P<0.05),血清INS、C肽和GLP-1含量显著升高(P<0.05,P<0.01,P<0.05);有氧运动联合Ala-Gln对降低FBG含量和HOMA-IR以及升高血清C肽和GLP-1含量均无显著性的交互作用(P>0.05),但对升高血清INS含量具有显著性的交互作用(P<0.05)。结论:有氧运动或补充Ala-Gln通过促进胰岛素的分泌降低T2DM大鼠的血糖水平,且有氧运动联合补充Ala-Gln对促进T2DM胰岛素的分泌具有协同效应。     

调节 T细胞与1型糖尿病研究进展

1型糖尿病是一种由T细胞介导的胰腺β细胞进行性损伤的自身免疫性疾病,当β细胞大量被破坏时,胰岛素分泌不足引起血糖升高甚至酮症酸中毒症状。该病的发病机制与自身抗原有关,包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶（ GAD ）、酪氨酸酶样蛋白（ IA2）,这些抗原的暴露可引起体内一系列的自身免疫过程。通常认为,自身反应T细胞（ auto reac-tive CD4＋effector T cells,Teffs）通过分泌IFN-γ和IL-2等细胞因子引起胰岛细胞炎性反应及破坏,在1型糖尿病发生中发挥了重要作用。越来越多的研究表明,具有免疫抑制作用的调节T细胞（ regular T cells,Tregs）在免疫稳态的维持中有重要作用,Tregs数量或功能的下降均可促进自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生［1］。通过改变Tregs的反应可以延缓1型糖尿病的发生,这为1型糖尿病的治疗开辟了新的思路。笔者就Tregs在1型糖尿病发病中的作用机制及其相关治疗策略作一综述。     

AHSG对胰岛素刺激下的HL-7702细胞中FAS、SREBP-1基因表达的影响

目的研究纯化后的人胎球蛋白A（AHSG）对HL-7702细胞胰岛素信号通路下游基因FAS、SREBP-1表达的影响。方法通过硫酸铵沉淀、PEG沉淀、DEAE离子交换和鱼精蛋白（protamine）亲和层析方法纯化血浆中的AHSG蛋白;单用胰岛素或胰岛素与AHSG共同处理HL-7702细胞后,提取细胞的RNA并且逆转录成cDNA,通过实时PCR（real-time PCR）方法分析细胞中FAS、SREBP-1基因mRNA的含量。结果 100 nmol/L胰岛素在1、2、3、4、5、6 h都可刺激HL-7702细胞中FAS、SREBP-1的基因表达量增加;在胰岛素刺激HL-7702细胞5 h时,FAS、SREBP-1基因表达量随胰岛素浓度的增加而升高;当HL-7702细胞用20 nmol/L胰岛素与100、300和600μg/ml的AHSG蛋白分别共同处理时,AHSG能抑制FAS、SREBP-1基因的表达,并且在600μg/ml时抑制作用较强。结论胰岛素能刺激HL-7702细胞中FAS、SREBP-1基因表达量的增加,但AHSG蛋白抑制由胰岛素刺激引起的FAS、SREBP-1基因表达量的增加。     

AHSG对胰岛素刺激下的HL-7702细胞中FAS、SREBP-1基因表达的影响

目的研究纯化后的人胎球蛋白A(AHSG)对HL-7702细胞胰岛素信号通路下游基因FAS、SREBP-1表达的影响。方法通过硫酸铵沉淀、PEG沉淀、DEAE离子交换和鱼精蛋白(protamine)亲和层析方法纯化血浆中的AHSG蛋白;单用胰岛素或胰岛素与AHSG共同处理HL-7702细胞后,提取细胞的RNA并且逆转录成cDNA,通过实时PCR(real-time PCR)方法分析细胞中FAS、SREBP-1基因mRNA的含量。结果 100 nmol/L胰岛素在1、2、3、4、5、6 h都可刺激HL-7702细胞中FAS、SREBP-1的基因表达量增加;在胰岛素刺激HL-7702细胞5 h时,FAS、SREBP-1基因表达量随胰岛素浓度的增加而升高;当HL-7702细胞用20 nmol/L胰岛素与100、300和600μg/ml的AHSG蛋白分别共同处理时,AHSG能抑制FAS、SREBP-1基因的表达,并且在600μg/ml时抑制作用较强。结论胰岛素能刺激HL-7702细胞中FAS、SREBP-1基因表达量的增加,但AHSG蛋白抑制由胰岛素刺激引起的FAS、SREBP-1基因表达量的增加。     

IGF1R高表达细胞株的构建及其促糖代谢作用研究

胰岛素样生长因子1(ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ1,ＩＧＦ1)和胰岛素高度同源,它们可以通过自己的受体,即ＩＧＦ1受体(ＩＧＦ1Ｒ)和胰岛素受体(ＩＲ)发挥生物学效应。ＩＲ和ＩＧＦ1Ｒ都是α2β2跨膜糖蛋白,在β亚单位都有酪氨酸蛋白激酶区。通常人们认为,ＩＧＦ1的促生长作用主要通过ＩＧＦ1Ｒ,而代谢调控功能则通过ＩＲ起作用。但是在有些情况下,如胰岛素抵抗的代谢状态,可以通过ＩＧＦ1作用于它本身受体加以纠正[1]。ＮＩＨ3Ｔ3细胞是小鼠成纤维细胞,其表面ＩＧＦ1Ｒ较少,我们选择它为模型,研究ＩＧＦ1Ｒ在介导ＩＧＦ1…     

胰腺发育相关基因PDX-1诱导小鼠胎肝基质细胞向胰腺细胞分化

目的：利用胰腺发育相关基因PDX-J诱导小鼠胎肝基质细胞向胰腺细胞分化，探讨糖尿病治疗新方法。方法：构建含有胰腺发育相关基因胰腺-十二指肠同源框1（pancreatic duodenal homeoboxl，PDX-1）的真核细胞表达载体pmPDX-J，瞬时转染小鼠胎肝基质细胞，通过RT-PCR的方法，检测转染pmPDX-J质粒的小鼠永生化胎肝基质细胞的胰岛素、胰高血糖素、胰多肽和肝细胞生长因子受体c-met的表达。结果：在mRNA水平上能够检测到胰岛β细胞所分泌的胰岛素、胰岛α细胞所分泌的胰高血糖素和胰腺PP细胞所分泌的胰多肽，表明转染了pmPDX-J质粒的小鼠胎肝基质细胞在向胰腺细胞分化的过程中，具备了转录表达胰腺的内外分泌因子的能力。对肝细胞生长因子受体c-met的检测，提示分化的细胞没有完全失去肝细胞的特性。结论：通过导入PDX-J基因可以诱导小鼠胎肝基质细胞向胰腺细胞分化。     

第一时相胰岛素分泌与2型糖尿病治疗

过去人们普遍认为胰岛素抵抗是 2型糖尿病的发病原因。现在越来越多的资料显示 ,胰岛 β细胞功能缺陷在糖尿病发生发展过程中起了极其重要的作用 ,其中第一时相胰岛素分泌缺陷为其主要特征。第一时相胰岛素分泌减低 ,是导致餐后高血糖症和晚期高胰岛素血症的重要环节。而餐后高血糖具有毒性作用 ,可加重胰岛素抵抗和 β细胞功能缺陷 ,使第一时相胰岛素分泌消失。随着对 2型糖尿病病理生理机制认识的不断深入 ,现在人们已将如何改善和恢复第一时相胰岛素分泌、保护 β细胞功能作为治疗 2型糖尿病的重要途径。为此 ,笔者就第一时相胰岛素分泌…     

干细胞移植与糖尿病

临床就诊时不论1型还是2糖尿病大多存在不同程度的胰岛功能损害。尽管多种口服降糖药物及多种胰岛素治疗可以较好的控制血糖,积极控制血糖对β细胞功能及胰岛素敏感性可能会产生有利影响,但所产生影响的时间、强度、对β细胞功能及胰岛素抵抗各个环节作用的强弱等,尚无定论。干细胞具备的增殖能力和分化潜能使其成为胰岛素分泌细胞的潜在来源。将一定数量的干细胞通过动脉介入途径注入到胰腺等组织中,干细胞就会在胰腺组织微环境的诱导下分化增殖为胰岛样细胞,替代损伤的胰岛β细胞合成胰岛素等功能,起到治疗糖尿病的作用。     

pEGFP-NeuroD重组质粒的构建及其在肝癌细胞中的表达

神经分化因子1(NeuroD-1)又名B细胞E盒转录激活因子2(Beta-2),属于B类碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子家族.NeuroD-1蛋白与广泛存在的A类bHLH蛋白E47形成异二聚体,激活胰岛素基因的转录,对胰腺β细胞的发育及生理功能有重要作用,被认为是治疗糖尿病的候选基因之一.