抗2型糖尿病药西他列汀关键手性中间体的合成研究

目的合成2型糖尿病治疗药西他列汀的关键手性中间体。方法以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,与2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮缩合、脱羧得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯,然后与R-α-苯乙胺缩合、不对称还原、脱除苄基保护基,再经Boc保护、水解得到西他列汀关键手性中间体(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。结果与结论以总收率59.5%合成了西他列汀关键手性中间体,该合成路线具有步骤少、操作简便、收率高、立体选择性好、反应条件温和的特点。     

新型手性配体的合成及其在沙美特罗关键中间体合成中的应用

目的合成沙美特罗的关键手性中间体。方法设计合成新型手性配体单磺酰化1，2-双-（3，5-二甲基苯基）乙二胺，通过与金属铑配合生成手性催化剂，利用该催化剂催化沙美特罗的关键手性中间体的不对称氢转移反应。结果与结论新型手性配体具有良好的催化活性和对映体选择性，催化合成得到的沙美特罗中间体的对映体选择性的ee％值为91％。     

α-氨基酰胺衍生物的不对称合成

探索不对称合成α-氨基酰胺衍生物的方法。方法以(R)-1-苯乙胺为起始原料,首先合成手性氨甲酰基硅烷,然后,该手性氨甲酰基硅烷分别与非手性亚胺、手性亚胺反应,最终得到立体选择性加成产物α-氨基酰胺衍生物。结果与结论合成了5个α-氨基酰胺衍生物,其中6c、8a和8c是高立体选择性产物。手性氨甲酰基硅烷与亚胺的反应具有立体选择性,其立体选择性大小与亚胺双键氮原子和碳原子上所连的烃基有关,因此通过选择不同的烃基可实现不对称合成α-氨基酰胺衍生物的目的。     

D-脯氨酰胺的合成新工艺

目的研究手性中间体D-脯氨酰胺合成的新工艺.方法以L-脯氨酸为起始原料,S-酒石酸为拆分剂,运用不对称转换的方法合成D-脯氨酸.进一步应用手性源技术,经氨基保护、酯化、氨化和脱保护等步骤,不对称合成目标化合物.结果与结论目标化合物收率达到78.4%,光学纯度达到99.3%(以D-脯氨酸计).新工艺与专利文献相比,具有收率高,光学纯度好的特点,更适合工业化生产.     

特拉匹韦中间体(3aS,6aR)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[c]吡咯的合成工艺研究

目的优化抗丙肝药物特拉匹韦中间体(3aS,6aR)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊并[c]吡咯的合成工艺。方法通过有机小分子催化不对称迈克尔加成反应,以1,6-己二醇为起始原料,经氧化、催化环合、不对称迈克尔加成、缩醛保护、催化氢化、脱保护环合等反应制得目标化合物。结果与结论新工艺路线能够高效构建手性中心,避免了拆分过程,采用"一锅法"提高了产品收率。     

(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯的合成

目的优化关键手性中间体(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯的合成工艺。方法以水杨酸为原料,经过酯化、氨解、付克酰基化、α-溴代、乙酰化5步反应得到5-溴乙酰水杨酰胺醋酸酯,其在手性催化剂钌-单磺酰化1,2-二苯基乙二胺((S,S)-Ru-TsDPEN)的催化下发生不对称转移氢化,得到(R)-5-(1-羟基-2-溴乙基)水杨酰胺醋酸酯。结果手性催化剂(S,S)-Ru-TsDPEN对5-溴乙酰水杨酰胺醋酸酯有较好的催化活性及对映体选择性,目标化合物总收率为31.5%,对映体过量百分率为80.8%。结论本方法为进一步研究拉贝洛尔的合成奠定了实验基础。     

丹参素冰片酯的不对称合成研究

目的 不对称合成丹参素冰片酯。方法 以3,4-二羟基苯甲醛为原料,经苄基保护及 Knoevenagel 缩合反应得到(E)-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸(3),经过酰化反应得到酰氯后与天然冰片反应生成(E)-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯(4),通过Sharpless不对称双羟化反应构建手性中心,得到高光学纯度的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯衍生物(5),最后经选择性催化加氢及脱保护得到目标产物。结果与结论 目标化合物经高效液相手性色谱柱分析ee为97%,所得化合物的结构通过1H-NMR、13C-NMR、MS证实,该合成方法操作简单、条件温和、光学产率高。     

不对称亨利反应在(R)-沙美特罗合成中的应用

目的 使用不对称亨利反应合成沙美特罗。方法 以4-苯基丁醇为起始原料合成长链脂肪醛,同时由对羟基苯甲醛出发经3步反应制备前手性苯甲醛,继而通过不对称亨利反应制得手性硝基醇化合物,随后用氢化方法合成(R)-沙美特罗。结果与结论 通过不对称亨利反应制得硝基醇化合物,产物的对映选择性较好(60% ee),新路线省去了原文献中制备三级胺和脱苄基两步反应,合成路线未见报道。     

卡巴拉汀的合成工艺研究

目的 合成抗老年痴呆药卡巴拉汀。方法 以间甲氧基苯乙酮为起始原料,经还原、氯代、胺化、脱甲基化、手性拆分5步反应制得关键中间体 (S)-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚（7）;乙胺为原料,经3步反应得到中间体 N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯（11）;化合物7和11经缩合得到目标化合物卡巴拉汀。结果与结论 目标化合物的总收率为12.9%(以间甲氧基苯乙酮计),其结构经MS、1H NMR谱确证。改进后的合成工艺简化了操作,降低了合成成本,适于工业化生产。     

瞬时受体电位通道蛋白选择性抑制剂HC-608的合成工艺研究

目的建立瞬时受体电位通道蛋白1/4/5(TRPC1/TRPC4/TRPC5)选择性抑制剂HC-608的合成路线。方法以3-甲基黄嘌呤为起始原料,经过溴代、取代、成醚反应得到重要中间体7-(4-氯苄基)-8-((3-三氟甲氧基)苯氧基)-3-甲基黄嘌呤;该中间体与2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃经取代反应、水解反应得到瞬时受体电位通道蛋白TRPC1/TRPC4/TRPC5选择性抑制剂HC-608。结果与结论考察了中间体的合成工艺并采用新工艺路线合成了HC-608,路线总收率为42%。HC-608的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS谱确证。新合成路线简便、高效,为后续研究奠定了基础。     

多烯紫杉醇的合成工艺研究

目的 改进多烯紫杉醇的合成工艺,寻找一条适合于工业生产的切实可行的合成路线。方法 以顺式肉桂酸乙酯为起始原料,经不对称环氧化、叠氮开环、氢化等反应制备噁唑烷羧酸型侧链;将该侧链与选择性保护的母核结构—10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ连接,经酯化、脱保护基反应合成多烯紫杉醇。结果 目标化合物的结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、MS、IR、元素分析确证,合成C₁₃位手性侧链的收率为66%,酯化及脱保护反应的收率为60%。结论 新工艺路线采用低成本原料,简单可行、适合于工业化生产。     

罗替戈汀手性中间体S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的合成

目的 合成罗替戈汀关键手性中间体S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘.方法 以5-甲氧基-2-四氢萘酮为起始物,经过正丙胺胺化、10％钯炭催化氢化还原、手性拆分3个步骤合成得到该中间体.结果手性中间体S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的总收率为21.5％.结论该路线的原料廉价易得、收率高,...     

抗真菌药阿巴康唑的合成工艺改进

目的合成抗真菌药阿巴康唑并优化其合成工艺。方法以R-乳酸甲酯为起始原料,经酰胺化、羟基保护、格氏反应、亲核取代、Johnson-Corey-Chaykovsky反应、脱保护成盐、脱水环合等7步反应得到关键中间体(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)-2,3-环氧丁烷(12);以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,经与甲酰胺环合,得到关键中间体7-氯喹唑啉-4(3H)-酮(14);中间体12和14经亲核反应得到目标化合物阿巴康唑。结果与结论目标化合物的结构经~1H-NMR、HRMS谱确证,总收率为15.7%(以R-乳酸甲酯计),纯度为99.7%。该合成路线操作简便、原料廉价易得、收率较高,为工业化生产奠定了基础。     

抗精神病药物伊潘立酮的合成工艺改进

目的改进抗精神病药伊潘立酮的合成工艺。方法以4-哌啶甲酸为起始原料,依次经过酰化、氯代、傅-克酰基化、水解、肟化、环合反应得到关键中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10);以香草乙酮为起始原料,经与1-氯-3-溴丙烷反应制得中间体4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮(12);中间体10和12经亲核取代反应制得目标产物伊潘立酮,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、IR和MS谱确证。结果与结论确定了伊潘立酮的合成路线并进行了优化,总收率达37.4%(以4-哌啶甲酸计),目标物的纯度达99.89%。新工艺路线所用原料价廉易得、操作简便、条件温和,为伊潘立酮的工业化生产奠定了基础。     

抗真菌药物泊沙康唑关键中间体的工艺开发

目的 抗真菌药物泊沙康唑关键中间体的合成。方法 基于提高产品质量和控制风险，以中间体A为原料，经还原、取代、手性拆分、胺解等多步反应合成关键中间体M4和中间体M2。结果 以21%的总收率实现了中间体M2的制备，HPLC纯度和光学纯度≥99%。 结论 新开发的工艺原料易得、反应条件温和、操作简便，有较好的工业化实施基础。     

利拉利汀的合成工艺研究

目的研究利拉利汀的合成工艺。方法以甲基脲为原料,经环合、亚硝化、还原、环合、溴代、取代6步反应得到关键中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(8);再以邻氨基苯乙酮为起始原料,经缩合、环合、还原反应得到中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(11);中间体8与中间体11经亲核取代反应得到中间体12,继而与(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶发生取代反应、脱Boc保护基得到目标产物(1),其结构经1H-NM R、M S确证。结果与结论该合成路线,总收率达21.9%(以甲基脲计),原料价廉易得,反应条件温和,后处理简单,为工业化生产奠定了基础。     

不对称氢化、氢转移反应制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯：(S)-氯吡格雷关键中间体的不对称合成

目的 用不对称氢化、氢转移方法制备合成(S)-氯吡格雷的关键中间体——(R)-邻氯扁桃酸甲酯。方法 以α-邻氯扁桃酮酸甲酯为起始原料,分别用不对称氢化和氢转移方法制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯。结果与结论 使用不对称氢化方法制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯,对映选择性为64.8% ,用氢转移方法,优化催化条件后目标产物的ee值高达92.6%,从而为(S)-氯吡格雷的不对称合成奠定了基础。     

克里唑替尼的合成工艺研究

目的研究克里唑替尼的合成工艺。方法以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料,经还原、手性拆分、Mitsunobu反应、还原、溴代得中间体(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺,然后该中间体与1-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯经Suzuki反应、脱除Boc保护基得到目标化合物克里唑替尼。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS及IR确证。总收率达14.6%(以2,6-二氯-3-氟苯乙酮计)。该路线原料易得、操作简便、条件温和、收率较高,为工业化生产奠定一定的基础。     

泽布替尼的合成工艺研究

目的 对小分子布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂泽布替尼的合成工艺进行优化。方法 以4-苯氧基苯甲酸为原料，依次经酰化、甲基化、环合反应制得中间体3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑(4);以1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸为原料，依次经酰胺化、亲核加成、缩合反应制得中间体4-[3-(二甲基氨基)丙烯酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8);中间体4和8经环合、还原、脱Boc保护、水解、手性拆分、酰胺化反应制得泽布替尼。结果与结论泽布替尼的结构经¹H-NMR、¹³C-NMR和MS谱确证，泽布替尼总收率为11.9%(以4-苯氧基苯甲酸计),纯度为99.60%(HPLC法),手性纯度为98.65%。与原研路线相比，该路线仅通过一次化学拆分即制得高手性纯度的泽布替尼，合成路线得以简化，收率得到提高。     

抗肿瘤药物 linifanib 的合成

目的 合成抗肿瘤药物 linifanib 并优化其工艺。方法 以 2,6-二氟苯甲腈为原料经取代、重氮化、环合等 4 步反应制得关键中间体3-氨基-4-碘吲唑（5）;以对氟硝基苯为原料经 Suzuki 偶联、还原、缩合反应得到关键中间体1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲（10）;中间体 5 与 10 经 Suzuki 偶联反应制得抗肿瘤药 linifanib。结果 目标化合物的结构经¹H-NMR 谱和质谱确证,总收率为39.4%。结论 与文献报道的工艺比较, 新工艺成本低廉,操作简单,反应时间缩短,有利于工业化生产。