乳酸左氧氟沙星分散片健康人体生物等效性研究

目的对乳酸左氧氟沙星分散片和左氧氟沙星片进行生物利用度比较,判定两种制剂是否为等效制剂。方法20名男性健康受试者随机交叉给药,分别口服单剂量乳酸左氧氟沙星分散片(试验制剂)及乳酸左氧氟沙星片(参比制剂)200mg,采用HPLC法测定血药浓度,计算两者的药动学参数及相对生物利用度,并求证两种制剂的生物等效性。结果口服200mg试验制剂或参比制剂的主要药动学参数t1/2β分别为(5.68±1.79)和(5.38±1.52)h;tmax分别为(0.84±0.79)和(0.95±0.47)h;cmax分别为(2.27±0.47)和(2.26±0.58)μg.mL-1;AUC0-t分别为(14.90±2.14)和(15.62±2.49)μg.mL-1.h;AUC0-∞分别为(15.17±2.34)和(15.87±2.67)μg.mL-1.h。试验制剂对于参比制剂的平均相对生物利用度F值:AUC0-t为(97.23±17.71)%,AUC0-∞为(97.43±17.76)%。两种制剂的AUC0-t,AUC0-∞及cmax经对数转换后双单侧t检验,结果接受两种制剂生物等效的假设。cmax的90%置信区间结果为88.1%～117.3%,AUC0-t为89.2%～102.5%,AUC0-∞为89.3%～102.9%,tmax经秩和检验无显著性差异。整个试验期间,受试者均未发生药物不良反应。结论按照生物等效性判定标准,可判定两种制剂生物等效。     

盐酸左氧氟沙星胶囊的人体生物等效性研究

目的研究2种盐酸左氧氟沙星胶囊的人体生物等效性。方法18名健康男性受试者随机交叉单剂量口服盐酸左氧氟沙星胶囊受试制剂或参比试剂,采用反相高效液相色谱法测定血药浓度,计算其药动学参数和相对生物利用度,评价其生物等效性。结果受试制剂和参比制剂的tm ax分别为(1.0±0.1)h和(1.0±0.1)h,Cm ax分别为(3.1±0.7)μg.mL-1和(3.3±0.9)μg.mL-1,t1/2分别为(6.8±1.4)h和(6.9±1.7)h,AUC0-t分别为(20.7±6.1)μg.h.mL-1和(20.1±5.4)μg.h.mL-1,AUC0-∞分别为(22.1±6.1)μg.h.mL-1和(21.6±5.5)μg.h.mL-1,受试制剂的相对生物利用度为(103.0±8.2)%。结论盐酸左氧氟沙星2种制剂具有生物等效性。     

奥硝唑片人体生物等效性研究

目的比较口服奥硝唑片试验制剂与国产上市制剂的药代动力学参数,进行生物利用度和生物等效性评价。方法开放、随机、单次给药、双周期交叉临床研究。共20例健康受试者。结果试验制剂和参比制剂的药代动力学结果:T1/2分别为(17.010±2.682)h和(17.446±2.519)h;Tmax分别为(1.550±0.759)h和(1.250±0.526)h;Cmax分别为(9.476±1.083)μg/μL和(9.592±1.251)μg/μL;AUC0-t分别(225.604±44.327)μg/(μL?h)和(213.880±43.834)μg/(μL?h);AUC0-∞分别为(231.269±48.014)μg/(μL?h)和(219.655±46.518)μg/(μL?h)。试验制剂对于参比制剂的平均相对生物利用度F值(106.9±15.4)%。两种制剂的AUC0-t、AUC0-∞及Cmax经对数转换后双单侧t检验结果P<0.05,接受两种制剂生物等效的假设。90%置信区间的计算结果:Cmax为93.7%¹04.5%,AUC0-t为100.0%104.5%,AUC0-t为100.0%¹12.1%,AUC0-∞为99.7%112.1%,AUC0-∞为99.7%¹11.9%,按照生物等效性判定标准,可判定两种制剂生物等效。结论两制剂间无显著性差异,两制剂具有生物等效性。适用与Ⅰ期临床研究。     

烟酸缓释片在健康人体的生物等效性

目的 研究烟酸缓释片(广谱凋血脂药)在健康人体的药代动力学,并评价其生物等效性.方法 30名男性健康志愿者随机交叉单剂量口服试验制剂或参比制剂1.5 g,用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中烟酸浓度.结果 单剂量口服烟酸试验制剂或参比制剂1.5 g,药代动力学参数如下:AUC0-t分别为(20.05±16.29),(21.61±18.06)μg·h·mL-1;AUC0-∞分别为(20.81±16.30),(22.81±18.47)μg·h·mL-1;Cmax分别为(8.72±6.81),(9.57±8.22)μg·mL-1;tmax分别为(4.41±1.34),(4.31±1.29)h;t1/2分别为(4.00±4.90),(2.91±3.39)h,烟酸缓释片的相对生物利用度为(96.6±30.9)%.结论 受试制剂与参比制剂生物等效.     

对乙酰氨基酚栓剂人体相对生物利用度和生物等效性

目的:研究进口试验制剂与国产对乙酰氨基酚栓剂(参比制剂)的相对生物利用度和生物等效性.方法:采用HPLC法测定18例健康男性志愿者单次交叉直肠给予参比制剂2粒(300mg)及试验制剂2粒(250mg)后的血药浓度,经CRFB软件处理,计算其药动学参数和相对生物利用度,评价两制剂的生物等效性.结果:试验制剂和参比制剂的t1/2分别为(3.94±1.54)和(3.81±1.24)h;Tmax分别为(1.56±0.57)和(1.58±0.43)h;平均滞留时间MRT0～tn分别为(5.67±1.44)和(5.40±1.28)h;Cmax分别为(1.73±0.38)和(1.61±0.34)μg·mL-1;AUC0～tn分别为(8.01±2.20)和(7.54±1.82)μg·h·mL-1.试验品与参比品的相对生物利用度为(109.07±27.92)%,经统计学处理,试验品AUC0～t的90%置信区间为97.20%～115.85%,Cmax的90%置信区间为98.64%～116.97%.结论:两制剂生物等效.     

左氧氟沙星分散片在健康志愿者体内的生物等效性评价

目的评价乳酸左氧氟沙星分散片在健康人体内的生物等效性.方法健康男性志愿者共20例随机分为两组,分别单次交叉口服乳酸左氧氟沙星分散片的试验制剂及参比制剂200 mg.采用HPLC法测定血药浓度,计算药动学参数及相对生物利用度,并计算两种制剂的生物等效性.结果受试者口服左氧氟沙星试验制剂或参比制剂的药动学参数t1/2β分别为(6.89±2.11)和(6.62±1.55)h;Tmax分别为(0.74±0.30)和(1.11±0.59)h;Cmax分别为(2.83 ±0.75)和(2.46±0.73)mg·L-1;AUC0～24h分别为(15.64±3.54)和(15.19±3.43)mg·L～·h;AUC0～∞分别为(17.15±4.34)和(16.75±4.29)mg·L-1·h.试验制剂对于参比制剂的平均相对生物利用度以AUC0～24h舢计算为(104.20 ±16.01)％,以AUC0～∞计算为(104.25 ±18.83)％.两种制剂的AUC0～24hAUC0～∞及max经对数转换后双单侧t检验,结果两种制剂生物等效.受试者均未发生药物不良反应.结论左氧氟沙星两种制剂生物等效.     

左氧氟沙星胶囊与片剂的人体生物等效性研究

目的以左氧氟沙星片为参比制剂,评价左氧氟沙星胶囊的相对生物利用度和生物等效性.方法 8名男性健康受试者交叉单剂量口服200mg两种制剂,采用RP-HPLC测定血浆中左氧氟沙星浓度.结果单剂量口服200mg左氧氟沙星胶囊和片剂后的AUC0-24分别为(8802.41±1728.39)ng·h·mL-1和(9097.25±1558.40)ng·h·mL-1;Cmax分别为(2042.31±697.19)ng·mL-1和(1751.01±400.42)ng·mL-1;tmax分别为(0.66±0.19)h和(0.84±0.53)h,MRT分别为(8.15±1.33)h和(9.03±1.16)h;t1/2β分别为(6.52±0.78)h和(6.79±0.74)h,两种制剂所有药物动力学参数均无显著性差异(P＞0.05),左氧氟沙星胶囊的相对生物利用度F为(96.77±8.88)%.结论两种制剂生物等效.     

盐酸左氧氟沙星片在健康人体内的药代动力学和 生物等效性研究

目的:研究已上市盐酸左氧氟沙星片在健康中国人体内的生物等效性。方法:48例健康志愿者随机分组,分别在空腹及进食高脂餐后,两周期双交叉单剂量口服盐酸左氧氟沙星片及其参比制剂左氧氟沙星片各500 mg,采用高效液相色谱-串联质谱法测定给药前与给药后48 h内不同时间点的血药浓度,计算主要药代动力学参数,评价生物等效性。结果:在空腹试验中,盐酸左氧氟沙星片及其参比制剂的AUC0~48 h分别为(50.0±8.4)、(48.8±8.6)μg·h·mL^-1,Cmax分别为(6.15±1.42)、(5.98±1.55)μg·mL^-1,tmax分别为(1.19±0.62)、(1.30±0.73)h,t1/2分别为(6.56±1.13)、(6.51±1.14)h^-1,相对生物利用度为(103.0±8.7)%;在餐后试验中,盐酸左氧氟沙星片及其参比制剂的AUC0~48 h分别为(45.4±8.4)、(44.5±8.2)μg·h·mL^-1,Cmax分别为(5.85±1.08)、(6.58±1.89)μg·mL^-1,tmax分别为(1.93±0.72)、(1.82±0.81)h,t1/2分别为(6.69±0.81)、(6.63±0.76)h^-1,相对生物利用度为(102.3±5.3)%。结论:盐酸左氧氟沙星片与其参比制剂具有生物等效性。     

奥硝唑片在健康人体的生物等效性

目的 评价奥硝唑片(抗厌氧菌药)试验制剂与国产上市剂型在健康人体的生物等效性.方法 22例健康男性受试者随机分组,按照自身对照单次口服奥硝唑片1500 mg后,用高效液相色谱法测定血浆中奥硝唑的浓度,采用DAS软件计算主要药代动力学参数.结果 试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数如下:t1/2分别为(13.69±3.20)h和(14.31±4.30)h;tmax分别为(1.89 ±1.26)h和(1.73±1.10)h;Cmax分别为(29.13±3.57)μg·mL-1和(28.22±4.19)μg·mL-1;AUC0-t分别为(619.3±98.9)μg·h·mL-1和(601.1±92.9)μg·h·mL-1;AUC0-∞分别为(626.4±102.0)μg·h·mL-1和(609.0±94.3)μg·h·mL-1.试验制剂对于参比制剂的平均相对生物利用度F按照AuC0-t与AUC0-∞计算分别为(103.4±10.1)%,(103.2±10.1)%.结论 试验制剂和参比制剂为生物等效性制剂.同时2种制剂服用安全,耐受性良好.     

盐酸特比萘芬片人体药动学和生物等效性研究

目的 研究盐酸特比萘芬片的人体药动学,并对试验制剂盐酸特比萘芬片和参比制剂盐酸特比萘芬片(兰美抒)的生物等效性进行评价.方法 按照两制剂两周期随机交叉设计,19名男性健康志愿者单剂量口服试验制剂盐酸特比萘芬片和参比制剂盐酸特比萘芬片(兰美抒)250 mg.采用HPLC-UV法测定血浆盐酸特比萘芬片浓度,并进行统计学分析.结果 单剂量口服250mg盐酸特比萘芬片试验和参比制剂,测定得主要药动学参数如下:Cmax分别为(1.66±0.62)μg·mL-1和(1.55±0.66)μg·mL-1,Tmax分别为(1.5±0.7)h和(1.4±0.6)h,t1/2(Kel)分别为(12.65±3.07)h和(14.24±3.65)h,MRT分别为(10.21±3.13)h和(11.56±3.62)h,AUC0-48分别为(5.98±2.45)μg·h·mL-1和(6.76±3.14)μg·h·mL-1,AUC0-∞分别为(6.32±2.58)μg·h·mL-1和(7.20±3.27)μg·h·mL-1.按AUC0-48估算,受试制剂的人体平均相对生物利用度为(95.1±22.5)%,按AUC0-∞估算,平均相对生物利用度为(93.9±21.6)%.结论 两制剂主要药动学参数经对数转换后进行方差分析及双单侧t检验,并计算90%置信区间,表明两种制剂生物等效.     

左奥硝唑片Ⅰ期临床耐受性试验

目的:评价健康人体对左奥硝唑片的耐受性。方法:采用随机、盲法、安慰剂对照的单中心临床研究。48名健康受试者经筛选进入临床试验,其中38名健康受试者随机分为4组参加了单次给药耐受性试验,各组剂量分别为250、500、1000、1500 mg。10名健康受试者参与了为期7 d的连续给药耐受性试验,剂量为1000 mg。各组均设2例安慰剂。观察受试者用药前后生命体征、心电图及实验室检查的变化,并观察和记录不良事件。结果:在单次和多次给药耐受性试验中,受试者用药前后生命体征、心电图及实验室检查均没有临床意义的改变。20名受试者发生轻度不良事件,表现为头晕、乏力、困倦、恶心等。结论:健康受试者服用左奥硝唑片日剂量250~1000 mg,可安全耐受。     

健脑康胶囊人体耐受性试验

目的评估健康志愿者口服健脑康胶囊后的安全性。方法共32名志愿者依注册顺序分组,安慰剂对照,双盲服药。18名健康志愿者分5个剂量组分别单次口服健脑康胶囊;14名健康志愿者分2个剂量连续7d口服健脑康胶囊。结果18名单次口服试验者给药后24 h体格检查、生命体征检查未见异常,其中300 mg组(>临床推荐剂量4倍)、375 mg组(>临床推荐剂量5倍)各有1名受试者发生轻度的心电图变异,375 mg组2名受试者有轻度头痛和胃部不适。14名多剂量组受试者连续服药后未发生与健脑康胶囊相关的不良事件。结论健康人体口服健脑康胶囊剂量应低于每次225mg安全性良好。     

中国健康成年志愿者单次口服盐酸埃他卡林片耐受性研究

目的：在中国健康成年志愿者体内评估单次口服盐酸埃他卡林片的安全性、耐受性。方法：采用区组随机化设计,选择18～50岁健康志愿者52名,随机分配至2．5、5、10、15、20、25mg剂量组,其中2．5、25mg组各有6名受试者,其余各组均有10名受试者,男女各半,每组中均有2人（男、女各1人）接受安慰剂。严密观察给药前后的临床症状、体征、实验室指标变化,并观察试验期间发生的不良事件。结果：入选受试者给药后症状、体征以及实验室检查指标均未见有异常的改变。试验中未见严重不良事件,未见可能与药物有关的临床不良反应。结论：52名中国健康受试者单次空腹口服盐酸埃他卡林片最大剂量达25mg,比较安全,耐受性较好。     

注射用法罗培南钠在健康人体的耐受性及其连续给药的药代动力学

目的 确定注射用法罗培南钠(碳青霉烯类抗生素)最大耐受剂量及其连续给药的药代动力学研究.方法 58名健康受试者分别单次静滴注射用法罗培南钠100、200、300、450、600、800 mg及连续静滴给药每次200、300mg,每日3、2次,连续滴注7天.用HPLC法测定连续静滴注射用法罗培南钠200 mg组受试者血浆及尿中法罗培南的浓度.结果 单次450 mg组和连续200、300 mg组,各1人血清ALT、AST升高外;其余受试者无任何不良反应发生.连续多剂量静滴法罗培南钠200 mg后,其药代动力学参数:tmax为(1.00±0.00)h;Cmax为(15.80±3.96)μg·mL-1;t1/2为(1.07±0.27)h;CL/F为(0.15±0.03)L·kg·h-1;Vd/F为(0.23±0.07)L·kg-1;Cav为(2.81±2.96)μg·mL-1;DF为(6.55±5.47);AUC0-t为(24.00±6.23)μg·h·mL-1;AUC0-∞为(23.70±6.27)μg·h·mL-1.其12 h累积尿药排泄率为40.49%.结论 其最大耐受剂量为800 mg;推荐Ⅱ期临床剂量为每次200mg,每日3次.     

磺胺甲噁唑在平原汉族、高原世居汉族和藏族健康人体的药物代谢动力学研究

探讨磺胺甲噁唑(SMZ)在平原汉族、高原世居汉族和藏族健康男性志愿者体内的药物代谢动力学特征。受试者口服复方新诺明片后,采用RP-HPLC法测定磺胺甲噁唑及其代谢产物N4-乙酰磺胺甲噁唑(N4-acetyl-SMZ)的血药浓度,DAS 2.0软件计算药物动力学参数。与平原志愿者比较,磺胺甲噁唑在高原世居汉族和藏族健康男性志愿者体内的药物代谢动力学发生显著变化,主要表现为半衰期延长、清除率降低。高原世居藏族的AUC0-∞显著小于高原世居汉族,其他药物代谢动力学参数无显著性差异。实验结果表明,在高原低氧环境中,磺胺甲噁唑的药物动力学特征发生显著改变。研究结果为高原世居汉族和藏族临床合理应用磺胺甲噁唑提供参考依据。     

非诺贝特缓释片人体药代动力学及生物等效性研究

目的研究非诺贝特缓释片在健康男性志愿者体内的药动学特征及生物等效性。方法20名健康男性志愿者双交叉单次服用0．25g非诺贝特缓释片和非诺贝特缓释胶囊,24名健康男性志愿者双交叉连续服用非诺贝特缓释片和非诺贝特缓释胶囊6d,用HPL-UV测定血浆中的非诺贝特酸浓度,比较单次用药和多次连续用药后体内非诺贝特酸的药代动力学参数,采用DAS2．0进行两制剂的生物等效性检验。结果20名健康男性志愿者双交叉单次服用0．25g非诺贝特缓释片和非诺贝特缓释胶囊后,体内的主要药代动力学参数tmax为（5．25±1．27）h,（4．93±0．71）h;Cmax为（8．58±2．77）mg·L^-1,（9．75±3．44）mg·L^-1;AUC0-96为（188．34±65．66）mg·h^-1·L^-1,（194．02±56．58）mg·h^-1·L^-1。24名健康男性志愿者双交叉连续服用非诺贝特缓释片和非诺贝特缓释胶囊6d后体内的主要药代动力学tmax为（5．06±0．92）h,（5．04±0．93）h;C。,为（7．25±2．32）mg·L^-1,（8．03±3．27）mg·L^-1;AUCss为（174．06±55．67）mg·h^-1·L^-1,（192．66±78．53）mg·h^-1·L^-1。结论连续用药6d体内达到稳定血药浓度,单次用药和多次用药后主要药代动力学参数相似,体内无明显蓄积现象。非诺贝特缓释片和胶囊单次用药和多次用药后均显示生物等效。     

The recruitment of normal healthy volunteers: a review of the literature on the use of financial incentives

Unresolved issues of ethical, methodological, and legal concerns in the use of normal healthy volunteers persist. Financial incentives in their recruitment offer a unique ethical dilemma because of questions surrounding payment. A review of literature was conducted to obtain research systematically examining volunteer motivation and the role offinancial incentives. The primary selection criterion was motivation and payment to volunteers; seven studies met the criterion for review. Studies that have systematically investigated volunteer motivation have found financial rewards to be an important motivator among normal healthy volunteers in their decision to participate in clinical trials. Also evident is that differences based on demographic characteristics exist in the motivation and rates of volunteerism. Ethical issues surrounding the use of normal healthy volunteers are discussed, with attention to the issue offinancial incentives (e.g., economically vulnerable volunteers, undue inducements). Regulations, guidelines, and recommendations are discussed with regard to volunteers and financial incentives.     

CYP2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响

目的研究健康人体内不同细胞色素P450(CYP)2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响。方法采用PCR-RFLP方法对120例健康志愿者进行了CYP2C9基因多态性筛查,其中20例参加苯溴马隆药动学试验。用高效液相色谱法检测受试者体内苯溴马隆的药动学参数,分析不同的CYP2C9基因分型药动学参数的差异。结果 120例志愿者中筛选出9例CYP2C9*1/*3杂合型突变体、1例CYP2C9*3/*3纯合型突变体和110例CYP2C9*1/*1野生型个体。9例CYP2C9*1/*3、1例CYP2C9*3/*3突变型(突变型组)和10例CYP2C9*1/*1(野生型组)志愿者参加了苯溴马隆的药动学试验。CYP2C9*3的等位基因频率为7.5%。突变型组的ρmax、t1/2、AUC0-24均高于野生型组,而CL/F低于野生型组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。苯溴马隆给药24 h后,CYP2C9*1/*1野生型、CYP2C9*1/*3杂合突变型和CYP2C9*3/*3纯合突变型志愿者尿酸清除较服药前分别增加了130%、90%和75%,血尿酸浓度较服药前分别减少了60%、43%和41%;突变型组与野生型组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 CYP2C9基因多态性对苯溴马隆的代谢具有显著的影响,苯溴马隆在CYP2C9*3突变个体的代谢显著低于CYP2C9*1野生型个体,检测突变型个体对指导临床个体化用药具有重要意义。     

Healthy volunteers and early phases of clinical experimentation

The main goal of early phase trials is to gain knowledge about the clinical suitability of novel compounds, without pursuing specific therapeutic purposes. Healthy volunteers usually represent the ideal model for conducting phase I clinical trials, in order to investigate pharmacokinetics and pharmacodynamics as well as to document safety and tolerability without interference by concomitant pathological conditions. The increasing cost of novel drug development, in conjunction with ethical considerations, has fostered a new procedure for first-in-man trials, designated as “phase 0,” which is conducted very early on a limited number of healthy volunteers who are exposed to low drug levels. The present review discusses issues concerning the enrollment of healthy volunteers in the early phase of drug development from different points of view, with some focus on the Italian experience. From the ethical standpoint, much discussion revolves around payments to healthy volunteers. Most authors agree that an adequate remuneration must be provided to healthy subjects, while avoiding coercion and excessive psychological pressure. Pending the lack of international and national guidelines, our center for clinical drug experimentation has implemented an operative procedure to estimate payments for healthy volunteers based on specific items, including restriction, time spent, discomfort, and risk. Other unresolved issues about the recruitment of healthy volunteers are represented by the lack of international consensus on the definition of healthy status and the need for guidelines about advertisement on clinical trials addressed to potential participants.     

卡维地洛在健康人体的生物等效性

目的 研究中国健康志愿者单次口服卡维地洛片(抗高血压药)的药代动力学.方法 20名健康志愿者随机分成2组,分别单次口服试验与参比卡维地洛20 mg.用LC-MS法测定给药后不同时间点血浆中的卡维地洛浓度,并用DAS Ver 2.0软件计算其药代动力学参数.结果 卡维地洛试验与参比制剂主要药代动力学参数如下:tmax分别为(0.69±0.24)和(0.76±0.39)h,t1/2分别为(7.21±5.10)和(7.99±4.70)h,Cmax分别为(63.70±21.45)和(60.02±22.34)μ·L-1,AUC0-t分别为(161.98±62.24)和(168.15±64.09)μg·h·L-1,AUC0-∞分别为(173.30±78.42)和(179.49±72.84)μg·h·L-1;卡维地洛的相对生物利用度为(99.3±25.9)%.结论 2种制剂具有生物等效性.