别嘌醇致严重皮肤不良反应与江苏汉族人HLA-B~＊5801等位基因的相关性研究

目的探讨HLA-B~＊5801等位基因与江苏汉族人服用别嘌醇后发生严重皮肤不良反应（SCAR）的相关性。方法受试者为服用别嘌醇后发生SCAR者（SCAR组,36例）、服用别嘌醇6个月后未发生任何不良反应者（别嘌醇对照组,50例）和健康志愿者（健康对照组,167例）。取受试者外周静脉血,采用序列特异性引物引导的聚合酶链反应和直接测序方法检测HLA-B~＊5801等位基因,分析SCAR与HLA-B~＊5801等位基因之间的关系。结果 SCAR组36例中男性22例,女性14例,年龄21~87岁,中位年龄61岁;别嘌醇对照组50例中男性42例,女性8例,年龄49~93岁,中位年龄74岁;2组间性别分布差异有统计学意义（P=0.02）。2组患者别嘌醇日服用剂量均为0.1~0.3 g,中位剂量均为0.2 g。SCAR组患者在服用别嘌醇后5~47 d出现SCAR,其中药物超敏综合征、重症渗出性多形红斑药疹（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和SJS/TEN者分别为20、10、3和3例。SCAR组HLA-B＊5801等位基因阳性率为97.2%（35/36）,别嘌醇对照组为8.0%（4/50）,健康对照组为12.0%（20/167）,HLA-B＊5801等位基因阳性者发生SCAR的风险显著高于阴性者（比值比=403,95%置信区间：43~3761,P=0.000）。HLA-B＊5801等位基因检测预测别嘌醇致SCAR的敏感性及特异性分别为97.2%和92.0%。结论江苏省汉族人HLA-B~＊5801等位基因与别嘌醇致SCAR具有强相关性,患者服用别嘌醇之前进行HLA-B~＊5801等位基因筛查可能有助于减少别嘌醇所致SCAR的发生。     

福建汉族人群服用别嘌醇引起严重皮肤不良反应与HLA-B*5801关联性

目的:探讨福建汉族人群服用别嘌醇引起严重皮肤不良反应(SCADRs)与标志基因HLA-B*5801关联性。方法:收集2012年1月—2013年5月期间福建汉族人群中有服用别嘌醇史住院患者的血液样本,经皮肤科确诊为单一别嘌醇所致SCADRs的患者8例归入别嘌醇重症药疹组,包括剥脱性皮炎(ED)3例,斯-约综合征(SJS)1例,中毒性表皮坏死松解症(TEN)1例,SJS /TEN 3例。期间抽取服用别嘌醇14 d以上未出现皮肤不良反应的患者16例归入耐受组。健康人群318名归入健康对照组。入组患者DNA用聚合酶链-限制性长度多态性法进行标志基因检测,聚合酶链-直接测序法验证检测结果。分析该地区人群服用别嘌醇致SCADRs与HLA-B*5801的关联性。结果:重症药疹组与耐受组患者在性别、年龄、药物过敏史、肾功能、日剂量及药物暴露天数之间均无统计学差异(P>0.05)。别嘌醇重症药疹组100.0%(8/8)患者携带HLA-B*5801基因,别嘌醇耐受组18.8%(3/16)携带(OR=65.57,95% CI:6.7~641.94,敏感度100%,特异度81%,P=0.000 2),福建健康汉族人群20.4%(65/318)携带(OR=65.79,95% CI:13.71-315.77,P=0.000 1)。结论:福建汉族人群服用别嘌醇所致SCADRs与携带HLA-B*5801关联性较高,提示该基因检测结果阳性患者应尽量避免服用别嘌醇,以降低发生严重不良反应的风险。     

宜昌地区痛风/高尿酸血症患者HLA-B*5801携带情况及其与别嘌醇致皮肤不良反应的关联性

目的了解宜昌地区痛风/高尿酸血症(HUA)患者HLA-B*5801基因携带情况,分析其与别嘌醇致皮肤不良反应的关联性,为对需服用别嘌醇的人群是否在用药前进行基因常规检测提供依据。方法选取2016年1月~2018年12月宜昌某医院明确诊断为痛风/HUA的患者为研究对象,对其进行HLA-B*58:01基因检测,随访6个月,观察出现与服用别嘌醇相关的皮肤不良反应,分析其关联性,并将数据与文献数据进行对比分析。结果宜昌地区痛风/HUA人群HLA-B*58:01基因携带率为16.50%,高于广州地区汉族健康人群基因携带率(P<0.05),但与其他地区健康人群和痛风/HUA人群基因携带率无统计学差异。有1例服用别嘌醇的患者发生与之相关的皮肤不良反应,HLA-B*58:01基因检测阳性,另有5例分别有8~20年别嘌醇间断用药史的患者,基因检测阳性,但未发生皮肤不良反应。结论本地区痛风/HUA患者HLA-B*5801基因携带率高,服用别嘌醇存在发生严重皮肤不良反应的风险,但HLA-B*5801基因阳性与别嘌醇致皮肤不良反应的关联性还需进一步大样本研究,临床根据患者个体情况有条件而非常规开展用药前基因检测才是合理的。     

HLA基因与新疆维吾尔族癫痫患者中拉莫三嗪所致药疹的关联性

目的探讨HLA-A*3001,HLA-A*3101,HLA-B*1502,HLA-B*38,HLA-B*5801等位基因与新疆地区维吾尔族癫痫患者中拉莫三嗪(LTG)诱发的药疹的相关性。方法用序列特异性引物-聚合酶链式反应技术对新疆地区28例服用拉莫三嗪的维吾尔族癫痫患者[其中10例出现斑丘疹(LTG-MPE组),18例未出现皮肤不良反应(LTG-tolerant组)],以及30例维吾尔族健康受试者(对照组)进行HLA-A*3001,HLA-A*3101,HLA-B*1502,HLA-B*38,HLA-B*5801等位基因的检测。分析HLA基因与拉莫三嗪所致皮肤不良反应的相关性。结果 HLA-B*1502,HLA-B*38,HLA-B*5801,HLA-A*3001,HLA-A*3101的等位基因阳性率在3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论拉莫三嗪诱发的药疹与HLA-A*3001,HLA-A*3101,HLA-B*1502,HLA-B*38,HLA-B*5801等位基因无显著相关性。     

别嘌醇引发严重皮肤不良反应标志基因HLA-B*5801的检测方法研究

目的 建立准确、快速、经济的别嘌醇引发严重皮肤不良反应标志基因HLA-B*5801检测方法。方法 收集2012年1月—2014年12月福建汉族人群中服用单一别嘌醇致严重皮肤不良反应患者血清样本14例,并随机抽取同期服用别嘌醇14 d未出现皮肤不良反应的患者30例。入组患者DNA分别用聚合酶链-顺序特异性引物反应法(PCR-SSP)、聚合酶链-限制性长度多态性法(PCR-RFLP)和聚合酶链-直接测序法(PCR-SBT)检测HLA-B*5801基因。对检测结果的准确性,方法的操作性及经济性等进行比较分析。结果 3种方法取得一致的检测结果,别嘌醇重症药疹患者100%(14/14)携带HLA-B*5801基因,而别嘌醇耐受患者23.33%(7/30)携带该基因(OR=90.87,敏感度=100%,专属性=76.67%)。结论 PCR-SSP法和PCR-RFLP法均能筛检HLA-B*5801,都属于快速、经济,特异性高、操作简便、实验条件稳定的检测方法,非常适合于一般条件的临床推广使用,具有一定应用价值。     

70例别嘌醇引起的严重皮肤不良反应分析

目的分析别嘌醇引起严重皮肤不良反应的因素,为临床合理使用该药物提供参考。方法对苏州大学附属第一医院2004年—2013年接受住院治疗的70例别嘌醇引起的严重皮肤不良反应进行回顾性分析,分别从患者的年龄、性别、潜伏期、累及系统-器官及临床表现、转归、住院天数、住院费用、HLA-B*5801检测等方面进行统计和分析。结果 70例严重皮肤不良反应病例中,>50岁的中老年患者比例最高(80.0%);潜伏期长,潜伏期中位数为20.0(2~55)d;除皮肤损伤外,最常见的临床表现为肝胆系统损伤(24.9%),其次为全身性损害及泌尿系统损伤;住院期间,治疗时间长、费用高;HLA-B*5801检测阳性率高(97.2%)。结论别嘌醇引起的严重皮肤不良反应危害大,治疗费用高,因此在使用别嘌醇时需注意防治结合,从而促进临床安全合理用药。     

别嘌呤醇用药调查及其药疹患者HLA-B*5801基因型分析

目的:调查别嘌呤醇用药情况并分析可能引起别嘌呤醇皮疹的HIA-B^*5801基因型。方法:收集我院应用别嘌呤醇患者的人口流行病学特征,分析发生皮疹患者的HIA-B^*5801基因型。结果:监测服用别嘌呤醇患者421名,别嘌呤醇平均剂量145.8mg·d^-1。4例患者分别出现单纯斑丘疹、结节性药疹、慢性荨麻疹和大疱型类天疱疮等药疹,其中仅1例患者检测出HLA-B^*5801。结论:我院患者别嘌呤醇用药剂量小于成人最大量,严重药疹发生率低,HIA-B^*5801与别嘌呤醇致严重皮疹的相关性有待进一步确证。     

基于HLA-B基因多态性的别嘌醇个体化用药临床研究分析

别嘌醇被广泛用于痛风和高尿酸血症的一线治疗,在使用过程中疗效显著、价格低廉,但随其在临床的广泛应用,有关其不良反应的报道也逐渐增加。HLA-B基因多态性对别嘌醇的使用有重要影响。HLA-B*58:01等位基因携带者应用别嘌醇可能增加严重皮肤不良反应的风险。HLA-B*58:01基因是检测别嘌醇诱导的皮肤药物不良反应的高度特异性和有效的遗传标记,基因检测可用于检查是否携带HLA-B*58:01等位基因,有助于指导临床医生调整痛风及高尿酸血症患者的治疗方案。筛查HLA-B*58:01基因可能有助于患者防止患者别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应的发生。本研究综述了基于HLA-B基因多态性的别嘌醇个体化药物治疗现状,整理了相关指导意见,为治疗策略的优化提供参考。     

药物性皮肤损害与HLA-B相关性研究进展

近期文献研究表明,人类白细胞抗原B等位基因多态性与一些药物的严重皮肤损害有关。本文重点介绍了HLA-B*1502与卡马西平, HLA-B*5801与别嘌呤醇,HLA-B*5701与阿卡巴韦所致严重皮肤损害的相关性研究进展,HLA-B具种族特异性和区域限制性,HLA-B*1502可作为特异性生物标志物用于东南亚裔人群卡马西平不良反应的预防性检测。     

HLA-B~*1502等位基因与亚裔人群芳香族抗癫痫药物严重不良反应关联性的Meta分析

目的:用Meta分析的方法综合评价HLA-B*1502等位基因与亚裔人群芳香族抗癫痫药物严重不良反应的关联性。方法:检索EBSCO数据库、Springer数据库、Highwire Press数据库、Medline数据库、维普数据库和清华同方数据库,根据纳入与排除标准,收集所有符合标准的病例-对照研究,应用Excel 2000和SPSS13.0软件对符合条件的研究结果进行Meta分析。结果:符合纳入标准的共4篇文献,合计包含病例组118例,健康对照组311例,经Egger’s检验未见显著发表偏倚。经综合分析:合并OR值为15.952,95%CI为9.393~27.091(P=0.000),认为HLA-B*1502等位基因是亚裔癫痫人群服用芳香族抗癫痫药物发生严重不良反应的易感基因。结论:HLA-B*1502等位基因与亚裔癫痫人群服用芳香族抗癫痫药物发生严重不良反应具有统计学关联性,为易感基因。     

新疆不同民族癫痫患儿HLA-B*1502基因多态性与芳香族ASMs诱导的皮肤不良反应相关性研究

【摘要】目的 比较新疆维吾尔族、汉族、哈萨克族癫痫患儿 HLA-B*1502 等位基因携带率和等位基因频率差异，评估 HLA-B*1502 阳性患儿使用芳香环类抗癫痫药物（ASMs）诱发皮肤不良反应的风险。方法 回顾性收集 2019 年 1 月—2022 年 8 月在我院就诊并在初次使用 ASMs 前采用荧光染色原位杂交测序技术检测 HLA-B*1502TA 和 HLAB*1502TB 基因型及用药指导的患儿 460 例，分析其基因型与皮肤型药物不良反应发生情况。结果 维、汉、哈族癫痫患儿的 HLA-B*1502 基因突变率分别为 47.41%，41.57% 和54.84%。哈萨克族癫痫患儿的 HLA-B*1502 杂合突变型基因显著高于汉族患儿（P ＜ 0.05）。维、汉、哈族癫痫患儿的 HLA-B*1502 野生型基因组的体重指数均显著高于突变组患儿（P＜ 0.05）。247 例 HLA-B*1502 野生型患儿继续服用芳香族 ASMs 后未发生皮肤不良反应，12 例 HLA-B*1502 纯合突变型患儿调整为其他作用机制的 ASMs，201 例 HLA-B*1502 杂合突变型患儿中仍有 56 例继续使用芳香族 ASMs，有 5 例患儿在用药 3 周内发生了斑丘疹、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症。结论 临床初次使用芳香族 ASMs 控制和治疗患儿癫痫发作过程中，有必要进行 HLA-B*1502 基因检测。     

HLA-B基因多态性与抗癫痫药拉莫三嗪致皮肤不良反应关系的meta分析

目的 系统评价人类白细胞抗原B(human leukocyte antigen B，HLA-B)基因多态性与抗癫痫药拉莫三嗪致皮肤不良反应(lamotrigine-cutaneous adverse reactions，LTG-cADRs)的相关性。方法 通过计算机全面检索中国期刊全文数据库、万方数字化期刊全文库、中国科技期刊全文数据库、PubMed、Web of Science、Science Direct数据库，检索时间截至2022年7月15日，采用RevMan5.4软件进行meta分析。结果 共纳入16篇病例对照研究，331例LTG-cADRs癫痫患者，其中94例拉莫三嗪致史-约综合征/中毒性表皮坏死松懈症(lamotrigine-Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，LTG-SJS/TEN)患者，232例拉莫三嗪致斑丘疹(lamotrigine-maculopapule，LTG-MPE)患者，5例伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(lamotrigine-drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，LTG-DRESS)患者；612例拉莫三嗪耐受癫痫患者。Meta分析结果显示：HLA-B*1502等位基因与LTG-SJS/TEN存在显著相关性(OR=3.03，95%CI：1.70~5.39，P=0.000 2)。HLA-B*1502、HLA-B*5801、HLA-B*1302等位基因均与LTG-MPE无显著相关性。结论 HLA-B*1502等位基因与LTG-SJS/TEN存在相关性，可能是LTG-SJS/TEN风险基因；HLA-B*1502、HLA-B*5801和HLA-B*1302等位基因与LTG-MPE无相关性。     

抗癫痫药物等引发药疹与人类白细胞抗原基因的相关性研究

目的探讨抗癫痫药物等引发药疹与HLA基因多态性的相关性,以期为药疹的预防和治疗提供依据。方法收集48例药疹患者,采用PCR-SSP方法检测HLA-B*1502、HLA-A*0206、HLA-A*3101、HLA-A*1101、HLA-B*5901、HLA-Cw*0704、HLA-Cw*0801、HLA-DRB1*1202等8个等位基因。采用RT-PCR检测HLA-B*1502基因阳性者中mRNA表达水平。结果药物引发的药疹可能与HLA-B*1502、HLA-Cw*0801、HLA-A*0206和HLA-Cw*0704等位基因相关(P<0.05);其中抗癫痫药物引发的重症药疹与HLA-B*1502等位基因的相关性最强(P<0.01);且抗癫痫药物引发的重症药疹HLA-B*1502 mRNA的表达水平明显高于耐受组及对照组(P<0.01)。结论抗癫痫药物引发的重症药疹与HLA-B*1502等位基因密切相关。HLA-B*1502mRNA表达水平可以作为预测抗癫痫药物诱发重症药疹的重要指标。     

中国东北地区汉族癫痫患者HLA-B*1502等位基因分布频率

目的研究中国东北地区汉族癫痫患者HLA-B*1502等位基因分布的频率。方法用聚合酶链反应DNA序列分析法,对125例中国东北地区汉族癫痫患者DNA标本进行HLA-B基因分型。结果 125例DNA标本中,共检测出34种不同的HLA-B等位基因。其中,2例患者携带HLA-B*1502等位基因。HLA-B*1502等位基因在中国东北地区癫痫患者中的分布频率为1.6%。其他分布频率较高的等位基因分别为HLA-B*4001、B*4601、B*4801、B*1302和B*4002。结论东北地区癫痫患者中HLA-B*1502等位基因分布频率(1.6%)与其在北京地区健康汉族人群中的分布频率近似(1.5%);但远低于其在中国中部、西部及南部地区的分布频率。     

新疆癫痫患儿HLA-B基因多态性与奥卡西平所致斑丘疹的相关性研究

目的： 探讨我国新疆癫痫患儿HLA-B基因多态性与奥卡西平（oxcarbazepine,OXC）引起斑丘疹的相关性。方法： 收集服用OXC后引起斑丘疹16例和未发生斑丘疹的135例癫痫患儿,采用第二代测序技术对151例癫痫患儿的HLA-B等位基因进行全基因组测序,分析OXC引起的斑丘疹与HLA-B基因多态性的相关性。结果： OXC-MPE组、OXC-耐受组和一般人群的HLA-B*0702基因型频率分别为：28.13%（9/32）,2.43%（9/370）和2.14%（103/4 816）。HLA-B*0702的等位基因阳性率在OXC-MPE组、OXC-耐受组和一般人群之间的差异均具有统计学意义（P<0.01,OR=26.51,95% CI：4.40~82.58;P<0.01,OR=27.45,95% CI：13.08~57.65）。HLA-B*4032的等位基因阳性率在OXC-MPE组、OXC-耐受组和一般人群之间的差异均具有统计学意义（P<0.05,OR=6.19,95% CI：0.90~0.99）。此外,OXC-MPE组,OXC-耐受组和一般人群的HLA-B*4001基因型频率分别为：0%（0/32）,3.78%（14/370）和0.53%（27/5 117）。HLA-B*4001的等位基因阳性率在OXC-MPE组和OXC-耐受组之间的差异有统计学意义（P<0.05,OR=4.08,95% CI：1.00~9.08）。结论： 我国新疆癫痫患儿中HLA-B*0702和HLA-B*4032等位基因可能是OXC诱发斑丘疹的风险等位基因,其中HLA-B*0702等位基因的风险度较大。     

药物性皮肤损害与HLA-B相关性研究进展

近期文献研究表明,人类白细胞抗原B等位基因多态性与一些药物的严重皮肤损害有关。本文重点介绍了HLA-B＊1502与卡马西平,HLA-B＊5801与别嘌呤醇,HLA-B＊5701与阿卡巴韦所致严重皮肤损害的相关性研究进展,HLA-B具种族特异性和区域限制性,HLA-B＊1502可作为特异性生物标志物用于东南亚裔人群卡马西平不良反应的预防性检测。     

HLA-B*1502等位基因与中国南方汉族癫痫患者拉莫三嗪皮肤不良反应关联性的Meta分析

目的:系统评价HLA-B*1502等位基因与中国南方汉族拉莫三嗪所致皮肤不良反应(LTG-cADRs)的关联性。方法:通过计算机全面检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数字化期刊全文库(WanFang Data),检索时间截止2015年 5月31日,并采用STATA SE 12.0软件进行Meta分析。结果:共纳入7个病例对照研究,107例LTG-cADRs癫痫患者,包括25例史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)患者,1例药物超敏反应(HSS)患者,81例斑丘疹(MPE)患者,213例拉莫三嗪耐受(LTG-Tolerant)癫痫患者,Meta分析结果显示,在中国南方汉族癫痫患者中HLA-B*1502等位基因与LTG-SJS/TEN存在显著相关性(OR=4.44,95% CI:1.66~11.87, P=0.003)。而HLA-B*1502等位基因与LTG-MPE不存在显著相关性(OR=0.85,95% CI:0.29~2.48, P=0.759)。结论:在中国南方汉族人群中,HLA-B*1502等位基因与LTG-cADRs存在一定的关联性。     

北京市别嘌醇不良反应分析

目的:分析别嘌醇不良反应特点和相关因素,为规避临床用药风险提供参考。方法:对北京地区医疗机构近10年报告的107例别嘌醇的不良反应发生特点、规律和预后进行归纳、分析。结果:107例不良反应中严重不良反应27例(占25.23%),最常见的不良反应为皮肤-黏膜系统反应,共70例(占65.42%),其主要表现为皮疹、多形红斑、剥脱性皮炎等,其他不良反应包括肝肾功能异常及胃肠道反应等。结论:临床上使用该药要加强不良反应监测,尤其应注意日总剂量不要大于600 mg。     

奥卡西平致Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的特点及基因相关性分析

目的:探讨奥卡西平致Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)的临床特点及其基因多态性。方法:计算机检索中国知网(CNKI)、万方、维普、PubMed、EMBase、SpringerLink等数据库,对有关奥卡西平引起严重皮肤不良反应的个案报道文献进行整理和分析。结果:收集文献12篇,获取奥卡西平引发SJS/TEN的病例报道13例。奥卡西平的严重皮肤不良反应发生于男性多于女性,不良反应大多发生在用药后1~14 d,经过糖皮质激素、抗过敏药物等治疗均能痊愈,没有致死性病例报道。8例患者进行了基因型检测,其中6例患者为HLA-B*1502阳性,2例为HLA-B*1518/B*4001(HLA-B*1502的变异)。结论:应当严密监测奥卡西平的不良反应,注意患者用药教育与随访,必要情况下通过检测HLA-B*1502基因可指导临床合理使用奥卡西平,优化临床用药方案。     

别嘌醇致严重药疹的临床观察及防治

<正>别嘌醇是一种常用的降尿酸药,有少数患者用药后会发生过敏反应,发生最多的是药物性皮疹,据国内有关资料报道发生率为3%～10%,极少数可发生致死的高敏反应,即别嘌醇超敏综合征(AHS)。本研究回顾性收集2008年1月至2011年6月因使用别嘌醇后发生严重过敏反应而收住在我