抗抑郁剂慢性给药对强迫游泳大鼠下丘脑c-Fos蛋白表达水平的下调作用

应用ｃ－Ｆｏｓ蛋白免疫组织化学定位观察的方法，在强迫游泳大鼠抑郁模型上，观察地昔帕明（５，２０ｍｇ·ｋｇ－１），吗氯贝胺（１０，４０ｍｇ·ｋｇ－１）和氟西汀（５，２０ｍｇ·ｋｇ－１）慢性给药（ｉｐ每日１次，连续７ｄ）对大鼠游泳不动时间和下丘脑核团ｃ－Ｆｏｓ蛋白表达水平的影响．结果表明：强迫游泳可使大鼠下丘脑多个核团的ｃ－Ｆｏｓ蛋白表达水平明显升高，而地昔帕明，吗氯贝胺，氟西汀明显缩短强迫游泳大鼠的不动时间，并选择性地使强迫游泳诱导增加的下丘脑室旁核Ｆｏｓ样免疫阳性神经元数目明显减少．提示下丘脑室旁核可能是介导抗抑郁剂抑制大鼠绝望行为的中枢部位之一．Ｆｏｓ蛋白可能是不同类型抗抑郁剂共同的受体后信号转导物质     

抗抑郁剂吗氯贝胺的行为效应

加强5-羟色氨酸及β-苯乙胺致小鼠刻板行为实验表明, ig吗氯贝胺(Moc)对单胺氧化酶(MAO)- A 的选择性抑制作用 (ED₅₀=0.33 mg·kg^-1, 2 h) 较MAO-B (ED₅₀=12.7 mg·kg^-1, 2 h) 强约39倍. 24 h内ip Moc 300 mg·kg^-1有一定镇静作用. 对运动系统无明显影响，不引起记忆及定向障碍. Moc 600 mg·kg^-1不能对抗氧化震颤素引起的小鼠震颤和分泌增加. Moc的LD₅₀为小鼠: 1.3-1.5 g·kg^-1 ig; 198-199 mg·kg^-1 iv; 大鼠: 541-562 mg·kg^-1 ip. Moc 剂量依赖地对抗利血平引起的小鼠和大鼠睑下垂, 活动减少和体温降低；使慢性应激刺激引起的小鼠活动性增高及穿箱逃避电击反应失败率增高得到恢复，提示其抗抑郁作用.     

吗啡依赖大鼠脑内催产素和精氨酸升压素含量的变化

应用核团微穿刺取样和放射免疫测定技术,观察了在吗啡依赖和戒断期间大鼠中枢催产素(OT)和精氨酸升压素(AVP)含量的变化. 结果表明,慢性吗啡处理(剂量由5,10,15,20,30,40,50 mg·kg^-1逐日递增,同一剂量ip每日3次)大鼠的视上核和伏隔核OT含量显著降低;蓝斑OT含量显著增加. 纳洛酮(10 mg·kg^-1, ip)可使正常大鼠视上核,腹侧被盖区,隔区和伏隔核的OT含量明显降低,而在吗啡依赖大鼠使视上核内OT含量增加,同时室旁核的OT含量也明显增加,而蓝斑的OT含量则明显降低. 吗啡,纳洛酮及吗啡加纳洛酮处理均不明显影响各核团内AVP的含量. 以上结果表明：慢性吗啡处理可抑制大鼠视上核细胞合成OT,中枢其他部位OT的减少可能与视上核OT合成减少有关;纳洛酮可以部分拮抗吗啡对OT神经元的抑制作用.     

烟碱和槟榔碱对大鼠颌下腺肌醇含量的影响

急性实验中，间隔5 min反复ip N受体激动剂烟碱0.5, 1.0, 1.0, 2.0, 2.0 mg·kg^-1可显著提高大鼠颌下腺中肌醇含量，并为N受体拮抗剂美加明1.0 mg·kg^-1对抗，为肌醇磷酸酶抑制剂氯化锂69.4 mg·kg^-1 ip翻转；一次性ip M受体激动剂槟榔碱200 mg·kg^-1也可显著提高颌下腺肌醇含量，并为M受体拮抗剂阿托品2.0 mg·kg^-1对抗；反复注射烟碱后，再ip不影响肌醇含量的槟榔碱50 mg·kg^-1，两者产生协同效应，进一步提高肌醇含量. 慢性实验中，每日2次sc烟碱2.0-5.0 mg·kg^-1或槟榔碱2.0-10.0 mg·kg^-1 14 d后，均可使大鼠颌下腺中肌醇含量显著降低.     

消炎痛能部分翻转脂多糖诱导的加压素能及去甲肾上腺素能神经元的Fos表达

目的　探讨消炎痛对脂多糖诱导的下丘脑视上核、室旁核加压素能神经元及脑干蓝斑去甲肾上腺素能 (酪氨酸羟化酶阳性 )神经元的Fos表达的影响。方法　采用双重免疫组织化学的研究方法 ,观察脂多糖诱导大鼠脑内Fos的表达。结果　两种剂量 (0 0 2 5mg·kg-1,1 2 5mg·kg-1)的脂多糖均可以诱导视上核和室旁核内部分加压素能神经元和蓝斑的部分去甲肾上腺素能神经元Fos表达 ,静脉给予消炎痛 (10mg·kg-1)能抑制低剂量脂多糖诱导的上述核团加压素及去甲肾上腺素能神经元Fos表达 ,而对高剂量脂多糖诱导的Fos表达无效。结论　脂多糖能激活下丘脑视上核和室旁核加压素能神经元及脑干蓝斑去甲肾上腺素能神经元 ,参与神经内分泌免疫的中枢反应 ,前列腺素至少部分地参与这种激活过程     

吗氯贝胺在鼠强迫游泳行为实验中的抗抑郁效应

用大鼠和小鼠强迫游泳行为模型观察了吗氯贝胺的抗抑郁效应。大鼠一次给予吗氯贝胺１０－１００ｍｇ·ｋｇ￣（－１）无影响。２４ｈ内３次强化给药使游泳不动时间减少。若每日给药２次。连续１５次则不但效应进一步加强且呈较好的量效关系，同时活动性不增加。小鼠单次或３次强化给予吗氯贝胺对游泳不动时间均无明显影响。每日１次。连续给药２０ｄ，表现出与大鼠同样的良好效应和量效关系。活动性亦无增高。     

几种药物对大鼠过敏性气道炎症的抑制作用

在Sprague-Dawley大鼠过敏性气道炎症模型上观察不同药物的抗炎作用。ip地塞米松(0.5 mg·kg^-1)，粉防己碱(30 mg·kg^-1)以及非肽类神经速激肽受体拮抗剂CP-96345和SR-48968(各1 mg·kg^-1)，每日2次，连续 3 d，可抑制卵白蛋白1 mg致敏大鼠吸入抗原后6 h或24 h肺灌洗液中的白细胞数量增多，明显减轻细支气管和小血管周围嗜酸性细胞浸润及管壁水肿等炎症状况。结果证明大鼠模型可以作为评价平喘药作用的工具，并提示速激肽参与气道过敏性炎症。     

醋氯芬酸对大鼠的长期毒性试验

目的考察连续给予醋氯芬酸对大鼠产生毒性反应的剂量。方法112只Wistar大鼠随机分为4组，低、中剂量组各24只分别给予醋氯芬酸3，6 mg·kg^-1·d^-1，高剂量组32只给予醋氯芬酸12 mg·kg^-1·d^-1，对照组32只给予相同体积的0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na) ，各组连续灌胃给药3个月，进行血液学、血液生化、脏器重量系数、组织病理学检查及常规观察。结果低、中剂量组大鼠各项指标无明显变化，与对照组比较差异无显著性(P＞0.05)。高剂量组大鼠血清中总胆固醇升高，肝脏系数增加，胃肠道偶发变性坏死，但停药后恢复。结论醋氯芬酸对大鼠的安全剂量为6 mg·kg^-1·d^-1，醋氯芬酸12 mg·kg^-1·d^-1引起的毒性反应是可逆。     

托吡酯治疗婴儿痉挛27例

目的观察托吡酯单一和联合用药治疗婴儿痉挛的疗效。方法36 例痉挛患儿随机分为4组，A组10例，单用托吡酯；B组9例，给予托吡酯加氯硝西泮；C组8例，给予托吡酯加促皮质素；D组9例，给予氯硝西泮加促皮质素。托吡酯片口服开始剂量1 mg·kg^-1·d^-1，每周增加1 mg·kg^-1，目标剂量9～16 mg·kg^-1·d^-1；促皮质素12.5～20.0 U·d^-1肌内注射，4周后改为口服泼尼松，1 mg·kg^-1·d^-1，3个月后停药；氯硝西泮片口服开始时0.01～0.03 mg·kg^-1·d^-1，逐渐加量到0.1～0.2 mg·kg^-1·d^-1。0.5 a后进行疗效评定。结果0.5 a后，A、B、C、D 4组的有效率分别为100.0%，89.0%，89.0%和78.0%，使用托吡酯组的疗效明显高于不使用托吡酯组。结论托吡酯治疗婴儿痉挛疗效好于促皮质素和氯硝西泮，且单用疗效好于联合用药，不良反应相对较少。但该实验例数较少，具体疗效尚需进一步观察。     

脑5-HT1A/1B、α2受体及腺苷酸环化酶参与了胍丁胺的抗抑郁作用

为了在单胺受体及受体后腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)水平探讨胍丁胺(agmatine,AGM)抗抑郁作用的精细机制,采用小鼠悬尾实验和强迫游泳实验观察AGM抗抑郁行为改变。采用放射免疫方法测定大鼠前额皮层突触膜蛋白AC活性。结果表明,AGM(5～40 mg·kg^-1,ig)在小鼠悬尾实验和强迫游泳实验模型上均有显著抗抑郁活性。同时伍用β受体/5-HT_1A/1B受体阻断剂吲哚洛尔(pindolol, PIN, 20 mg·kg^-1, ip)、 α₂肾上腺素受体拮抗剂育亨宾(yohimbine, YOH, 5～10 mg·kg^-1, ip)或咪唑克生(idazoxan, IDA, 4 mg·kg^-1, ip)对AGM(40 mg·kg^-1, ig)的抗抑郁活性具有显著拮抗效应; 而β受体阻断剂普萘洛尔(propranolol, PRO, 5～20 mg·kg^-1, ip)或5-HT₃受体拮抗剂曲匹西隆(tropisetron, TRO, 5～40 mg·kg^-1, ip)对AGM(40 mg·kg^-1, ig)的抗抑郁活性无显著影响。AGM(0.1～6.4 μmol·L^-1)与大鼠前额皮层提取的突触膜共孵可剂量依赖地激活AC活性, 而PIN(1 μmol·L^-1)或YOH(0.25～1 μmol·L^-1)均显著拮抗AGM(6.4 μmol·L^-1)对AC的激活作用; 慢性给予大鼠AGM(10 mg·kg^-1, ig, bid)或氟西汀(fluoxetine, FLU, 10 mg·kg^-1, ig, bid) 2 w也显著增强大鼠前额皮层基础及Gpp(NH)p 预激活的AC活性。本研究表明, 调节脑内5-HT_1A/1B和α₂等受体功能, 并激活前额皮层AC可能是AGM抗抑郁活性的重要机制之一。     

巴戟天寡糖对鼠强迫性游泳和获得性无助抑郁模型的影响

为了深入和全面地评价巴戟天寡糖 (MOs)的抗抑郁作用 ,本研究观察了不同批次的MOs对大鼠 ,小鼠强迫性游泳和大鼠获得性无助抑郁模型的影响 .结果显示 ,3批MOs在 2 0～ 5 0mg·kg- 1(ip或po)剂量范围内显著缩短大鼠和小鼠强迫性游泳期间的不动时间 ,其剂量效应均显示行为药理学所特有的U型曲线 .不同批次的MOs有效剂量均非常接近 .在大鼠获得性无助抑郁模型 ,MOs 6 0～ 10 0mg·kg- 1(ip ,每天 2次 ,连续 8次 )显著减少大鼠的逃避失败次数 ,6 0mg·kg- 1还明显减少逃避失败动物数 .这些结果进一步表明MOs具有抗抑郁作用     

幼年注射氟西汀诱导制备成年ICR小鼠抑郁模型

目的通过幼年注射氟西汀(Flu)制备成年小鼠抑郁模型,探讨其表观有效性和预测有效性。方法 幼年ICR小鼠出生后第4到第21天连续ip给予Flu 10 mg.kg-1(幼年诱导模型组),正常饲养至9周龄后,分为模型组、ig给予Flu 10 mg.kg-1和氟哌啶醇0.1 mg.kg-1组,连续3周后开始检测实验,测试期间继续给药,测试完成后小鼠为12～13周龄。开场实验检测跨格数,悬尾实验检测不动时间,明暗穿箱实验检测明暗穿箱次数。结果 与正常对照组相比,幼年诱导模型组小鼠成年后,自主活动显著减少(跨格数:83±30 vs 58±19;站立数:32±10 vs 20±8),悬尾不动时间显著延长〔83±46 vs(128±56)s〕,明暗穿箱次数显著减少(18±5 vs 10±4)。小鼠连续ig给予Flu 10 mg.kg-1后,自主活动显著增加(跨格数:58±19 vs 85±41;站立数:20±8 vs 30±12),悬尾不动时间显著缩短〔128±56 vs(71±40)s〕,明暗穿箱次数显著增加(10±4 vs 17±7),各指标均恢复至正常对照组水平;而给予氟哌啶醇0.1 mg.kg-1组小鼠,各指标数据无明显改变,同时表现出镇静作用。结论 幼年小鼠注射Flu成年后的表现符合抑郁模型表观有效性和预测有效性特征,有望成为制备更合理的抑郁症动物模型方法。     

阿伐他汀伍用大豆异黄酮预防大鼠脂质代谢紊乱的作用

目的探讨阿伐他汀(AT)伍用大豆异黄酮(SI)调节大鼠脂质代谢紊乱的药效学及相关分子机制以提供联合疗法的科学依据。方法采用喂养法建立食物性高脂血症大鼠模型,正常对照组和模型组给予蒸馏水,其他供试组给予不同剂量的药物:AT 20 mg.kg-1,AT伍用SI(40 mg.kg-1+120 mg.kg-1,20 mg.kg-1+60 mg.kg-1,10 mg.kg-1+30mg.kg-1),每日给药一次,连续给药12周。酶法测定血清中各项脂蛋白含量;制作冰冻切片进行病理学观察;RT-PCR检测肝脏组织低密度脂蛋白受体(LDLR)和载脂蛋白apoA-1的mRNA表达,W estern印迹检测LDLR蛋白表达变化。结果AT伍用SI(40 mg.kg-1+120 mg.kg-1,20 mg.kg-1+60 mg.kg-1)与单用AT 20 mg.kg-1相比,明显降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)(P<0.05),明显升高高密度脂蛋白(HDL-C)(P<0.05);AT伍用SI(10 mg.kg-1+30 mg.kg-1)与单用AT 20 mg.kg-1相比,对指标TC,TG及LDL-C的作用具有药效等效性,明显升高HDL-C(P<0.05);能够减少肝脏对脂蛋白颗粒的蓄积,RT-PCR实验和W estern印迹实验表明能够增强大鼠肝脏LDLR mRNA和蛋白的表达,并上调HDL-C代谢相关蛋白apoA-1 mRNA的表达。结论AT伍用SI对高脂血症大鼠的血脂和脂蛋白代谢紊乱有预防作用,该脂质代谢紊乱调节作用机制与上调LDLR和apo-A1 mRNA表达及促进LDLR蛋白表达有相关性。     

亚硫酸氢钠穿心莲内酯对小鼠和家兔的肾毒性作用

目的观察亚硫酸氢钠穿心莲内酯(ASB)的肾毒性作用。方法 30只ICR小鼠随机分为正常对照组、ASB150和1000mg.kg-1组,ASB组小鼠尾静脉iv给予ASB,每天1次,连续7d,正常对照组iv给予等体积生理盐水,检测体重、肾脏系数、血常规、血清尿素氮和肌酐浓度,观察肾脏组织病理变化等指标。18只新西兰家兔,随机分为对照组、ASB125和500mg.kg-1组,麻醉后单次经耳缘静脉iv给予ASB,导尿管法收集尿液并测定尿量及尿常规指标。结果与正常对照组比较,ASB1000mg.kg-1可使小鼠血清肌酐和尿素氮浓度分别从124±19和18±3升高至197±35和(35±10)mmol.L-1(P<0.05),并使外周血白细胞从(10.5±2.0)×109L-1升高至(13.7±3.4)×109L-1,血小板从(666±122)×109L-1降低至(451±207)×109L-1,淋巴细胞比例从(0.83±0.03)降低至(0.68±0.11)(P<0.05),7/10小鼠肾脏出现间质性肾炎,伴轻度纤维化,部分肾小管有蛋白,近曲小管浊肿;与正常对照组比较,ASB150mg.kg-1对小鼠上述指标无明显影响。ASB500mg.kg-1可引起家兔尿蛋白和酮体阳性检出率一过性增加,给药后120min总尿量明显增加(P<0.05);与正常对照组比较,ASB125mg.kg-1对家兔上述指标无明显影响。结论 ASB1000mg.kg-1和500mg.kg-1时分别对小鼠和家兔肾脏具有毒性作用。     

氯丙烯处理后大鼠大脑、脊髓和坐骨神经G_(q/11)α蛋白含量的变化

目的　探讨氯丙烯引起周围神经病的机制。方法　Wistar雄性大鼠sc氯丙烯 3个月后 ,用West ern印迹方法分析测定大鼠大脑、脊髓、坐骨神经组织匀浆沉淀中Gq/ 11α蛋白含量的变化。结果　在大脑沉淀中 ,75mg·kg- 1氯丙烯组使Gq/ 11α蛋白含量降低 2 0 % ,15 0mg·kg- 1组降低 2 5 % (P <0 .0 1) ;在脊髓沉淀中 ,75mg·kg- 1氯丙烯组使Gq/ 11α蛋白含量降低 2 7% ,15 0mg·kg- 1组降低 63% (P <0 .0 1) ;在坐骨神经沉淀中 ,未检测到Gq/ 11α蛋白。结论　氯丙烯亚慢性中毒可导致大脑、脊髓神经细胞膜的Gq/ 11α蛋白相对含量减少 ,下调Gq 磷脂酶C信号传导通路     

褪黑素对多柔比星所致肾病的保护作用

本研究旨在观察褪黑素 ( MT)对大鼠“阿霉素肾病”的保护作用 .将所有受试动物分为 5组 ,即正常组 ,MT( d0 - d7,5mg·kg-1·d-1,ig)组 ,多柔比星模型组 ( d 1 ,Dox,5mg· kg-1,iv)组和MT( d 0 - d 7,0 .5,5mg· kg-1· d-1) + Dox( d 1 ,5mg· kg-1,iv)组 .检测大鼠 d7,d1 4,d2 1和 d2 8时尿蛋白 ,尿丙二醛排泄量和 d 2 8时血浆生化指标 .结果显示 ,Dox组大鼠呈典型的肾病综合征 ,MT+ Dox组大鼠尿蛋白减少 ,血浆蛋白明显回升 ,血脂降低 ;同时 ,Dox组动物尿丙二醛显著增加 ,MT+ Dox组丙二醛降低 .这些结果表明 ,MT可减轻“阿霉素肾病”大鼠肾损害 .     

汞或镉及其联合应用对去卵巢大鼠的雌激素样作用

目的探讨HgCl2和CdCl2对去卵巢大鼠的雌激素样作用及不同剂量CdCl2对HgCl2雌激素样作用的影响。方法 SD大鼠行双侧去卵巢手术制备模型,按照分组,每天ip给予生理盐水(去卵巢模型对照组),雌二醇0.08mg·kg-1(阳性对照组),HgCl20.04,0.20和1.00mg·kg-1;CdCl20.08,0.40和2.00mg·kg-1;以及HgCl2+CdCl2(0.04+0.08),(0.04+0.40)和(0.04+2.00)mg·kg-1组,连续3d。观察子宫增重作用、子宫内膜细胞有丝分裂指数(MI)和嗜银染色(Ag-NORs)颗粒数。结果与去卵巢模型对照组相比,HgCl21.00mg·kg-1组和CdCl22.00mg·kg-1组均能显著诱导去卵巢大鼠子宫增殖(P<0.05);HgCl20.04mg·kg-1能够明显提高CdCl20.08和2.00mg·kg-1组子宫脏器系数(P<0.05)。HgCl2和CdCl2组MI随着染毒剂量的增加而递增,且呈剂量-效应关系,除CdCl20.08mg·kg-1组外,其余各组与去卵巢模型对照组相比较,MI均有明显差异(P<0.05);与去卵巢模型对照组相比,HgCl20.04mg·kg-1能够提高CdCl20.08,0.40和2.00mg·kg-1组MI(P<0.05);HgCl21.00mg·kg-1和CdCl22.00mg·kg-1大鼠子宫内膜Ag-NORs颗粒数明显增高(P<0.05),HgCl20.04mg·kg-1能够明显提高CdCl20.08和2.00mg·kg-1组Ag-NORs颗粒数(P<0.05)。结论 HgCl21.00mg·kg-1和CdCl22.00mg·kg-1单独应用具有雌激素样活性;HgCl20.04mg·kg-1与不具有雌激素样活性的CdCl20.08mg·kg-1和0.40mg·kg-1联合应用表现出雌激素样作用。     

吗氯贝胺的临床应用

吗氯贝胺是一种可逆性选择性单胺氧化酶A抑制剂 ,对抑郁症 (不同亚型 )的疗效肯定 ,与三环类 (或一些杂环类药物 )和 5 羟色胺再摄取抑制剂相当。吗氯贝胺有效治疗量为 30 0～ 6 0 0mg·d- 1,分 2～ 3次服用。另外吗氯贝胺对社交恐惧症、惊恐障碍的疗效与氟西汀和氯米帕明相当。吗氯贝胺的不良反应最常见的是恶心和失眠。在治疗剂量 ,吗氯贝胺对精神运动性表现、认知功能和心血管系统没有显著不良反应。其耐受性好。吗氯贝胺的剂量在小于 90 0mg·d- 1时 ,不必考虑饮食限制。吗氯贝胺是CYP2C19的底物 ,其血浆T1/2 短 ,在 2 4h内可换用其他药物。