卵巢癌中BRCA突变及PARP抑制剂的应用

乳腺癌易感基因(BRCA) 1/2突变是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的主要危险因素,BRCA突变携带者易患妇科恶性肿瘤,尤其是高级别浆液性卵巢癌。BRCA突变产生的DNA修复通路缺陷使卵巢癌患者对铂类化疗和多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂等高度敏感。BRCA突变检测是卵巢癌风险评估、预后、治疗和预防的关键步骤,与卵巢癌的预后关系密切。PARP抑制剂可用于多种DNA损伤的修复,有效治疗卵巢癌。由于BRCA突变产生的DNA修复通路缺陷使其对铂类化疗和PARP抑制剂等高度敏感,可作为铂类化疗后复发性卵巢癌的维持治疗。     

卵巢癌中E2F转录因子调控乳腺癌易感基因的研究进展

卵巢癌是恶性程度较高的肿瘤之一，大多数卵巢癌患者在被确诊时已是卵巢癌晚期。靶向乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变的卵巢癌治疗药物多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂给卵巢癌患者的治疗带来福音，但仍存在非BRCA突变或PARP抑制剂治疗效果不佳的病例，寻找新的治疗方式是目前临床上亟须解决的问题。E2F转录因子的表达水平与卵巢癌患者的癌症分期及生存率密切相关，BRCA受E2F转录因子调控，这使其有望成为卵巢癌的治疗靶点。本文对卵巢癌中E2F转录因子对BRCA调控的研究进展作一综述。     

美国FDA批准Rubraca(rucaparib)用于治疗晚期卵巢癌

美国FDA于2016年12月19日批准Rubraca( rucaparib)用于治疗晚期卵巢癌,适用于经过2次或2次以上化疗且出现BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者. 据美国国立卫生研究院( NIH)估计,2016年美国约有22280名女性被诊断出卵巢癌,约14240人死于卵巢癌. 在所有卵巢癌患者中约15%~20%的人发生BRCA基因突变. BRCA基因可以修复受损的DNA并可预防肿瘤产生,但BRCA基因如果发生突变,就有可能引发癌症,其中就包括卵巢癌. Rubraca(rucaparib)是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂,能阻滞一种可以修复受损DNA的酶. Rubraca通过阻滞卵巢癌细胞内的这种酶,从而阻止其修复癌细胞受损的BRCA基因,让癌细胞死亡,从而抑制肿瘤的生长.     

卵巢癌患者BRCA1和BRCA2编码区基因突变频率及位点多态性分析

目的探讨卵巢癌患者BRCA1和BRCA2编码区基因突变频率及位点多态性。方法采用多重PCR技术,对107例卵巢癌患者行遗传性乳腺癌/卵巢癌基因BRCA1/2检测,对突变位点进行分析,检测有无单碱基突变、小片段插入及缺失突变以及突变的致病性,计算致病性突变频率,并分析突变基因与肿瘤免疫组化特征的关系。结果 107例患者中共发现BRCA1致病性突变7例,BRCA2致病性突变2例,均为错义杂合突变,总突变率为8.42%。而可能良性突变或意义不明突变共7例,大部分致病性突变为杂合移码突变(n=6),而无义杂合突变3例(2例BRCA2致病性突变均为无义杂合突变),无单碱基突变;携带BRCA1/2基因致病性突变患者的肿瘤标记物表达多为阳性,该基因突变与卵巢癌雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、糖类抗原125(CA125)及Ki67的表达组间比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论卵巢癌患者BRCA1/2基因移码突变导致蛋白的翻译提前终止,增加了癌症风险,而突变位点的多态性与卵巢癌免疫指标的表达密切相关,可能是介导肿瘤恶性进展的重要机制之一。     

PARP抑制剂在恶性肿瘤中的应用及耐药研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）在生物体中发挥着强大的生理功能,包括DNA损伤修复,维持基因组稳定性,调节细胞增殖、分化、死亡,等。目前PARP抑制剂在乳腺癌易感基因BRCA1/2突变的肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中得到了广泛应用。但对于其他恶性肿瘤以及对PARP抑制剂产生耐药的人群,PARP抑制剂有一定的局限性。本文通过分析总结PARP抑制剂在肺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、白血病及宫颈癌中的临床前及临床研究进展,同时针对PARP抑制剂耐药情况,总结其与其他抗肿瘤药物如DNA损伤修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物以及其他化疗药物联用解决耐药的策略,为未来PARP抑制剂的临床应用提供参考依据。     

韩国散发性卵巢癌BRCA1和BRCA2的胚系突变

目的:BRCA1和BR CA2基因突变的女性易于发生卵巢和(或)乳腺癌。BRCA1和BR CA2突变在韩国女性的作用尚未阐明。此外,遗传多态性不但影响癌症的发生,而且也影响肿瘤的发展并因此影响肿瘤的表型。本研究的目的在于,首先探讨任意家族史的卵巢癌患者的BRCA1和BRCA2突变的情况;其次,评价卵巢癌的易感基因多态性与临床病理特征之间的关系。方法:将2002年8月至2004年3月在延世大学医院诊断并治疗的卵巢上皮癌患者共37例纳入研究。采用PCR-D H-PLC测序法分析基因组D NA中BRCA的突变。对卵巢癌的易感基因多态性与临床病理特征之间的关…     

美国FDA批准Lynparza(olaparib)用于治疗晚期卵巢癌

美国FDA于2014年12月19日批准Lynparza(olaparib)用于治疗因BRCA基因(gB RCAm)突变引起的晚期卵巢癌。FDA同时批准了一种对BRCA基因突变进行检测的仪器,名为BRACAnalysis CDx。BRCA基因可以修复受损的DNA,抑制肿瘤细胞的生长。发生BRCA基因突变的女性更容易患卵巢癌。据估     

聚ADP核糖聚合酶抑制剂治疗复发性卵巢癌的系统评价

目的 研究聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗复发性卵巢癌的疗效和安全性.方法 采用Cochrane系统评价方法,检索Medline、Embase、Central和中国生物医学文献数据库,检索时限为建库至2017年9月,手工检索相关参考文献,纳入PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌的随机对照试验(RCT).应用RevMan5.3软件进行Meta分析.结果 纳入5个RCT,试验组患者1 160例,对照组患者679例.PARP抑制剂治疗较安慰剂明显改善无进展生存[HR =0.34,95％CI(0.30,0.40),P＜0.01]和总生存结局[HR=0.73,95％CI(0.55,0.96),P=0.025],增加客观反应率[RR=2.56,95 ％CI(1.17,5.59),P=0.020].与单用化疗相比,PARP抑制剂+化疗明显降低疾病进展风险[HR=0.51,95％CI(0.34,0.77),P=0.001],但总生存结局[HR=1.17,95 ％CI(0.79,1.73),P=0.440]和客观反应率[RR=1.11,95％CI(0.86,1.42),P=0.420]在两组间的差异无统计学意义.PARP抑制剂治疗明显增加严重贫血、疲劳、恶心及呕吐的发生率.结论 现有证据表明PARP抑制剂能改善复发性卵巢癌的无进展生存结局.     

BRCA1、SIRT1与卵巢癌关系的研究进展

卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,因其无有效的筛查手段而具有极高的致死率,因此寻找其致病原因及发病机制成了当务之急。目前认为乳腺癌易患基因1(BRCA1)的突变是引起卵巢癌发生的主要原因,具体的致癌机制尚不明确;而沉默信息调节因子1(SIRT1)的表达与恶性肿瘤的发生密切相关,并且BRCA1与SIRT1在卵巢癌组织中的表达情况关系密切,但两者的具体相互作用机制还需一步研究。鉴于BRCA1、SIRT1与卵巢癌之间的重要关系,深入研究两者的功能及相互作用机制,亦有助于揭示卵巢癌的病因及发病机制。     

散发性卵巢癌中BRCA1基因突变的研究

目的:检测BRCA1基因第2外显子和第20外显子在散发性卵巢癌中的突变情况,探讨其与卵巢癌发病的关系.方法:采用PCR-SSCP(聚合酶链反应-单链构象多态性分析)结合银染的方法,对36例无血缘关系的卵巢癌患者BRCA1基因第2、20外显子进行突变检测.结果:在外显子2和20的序列中未发现有突变.结论:在Ashkenazi犹太妇女中发现的两个突变热点185delAG和5382insC可能不是中国散发性卵巢癌患者的突变热点,说明外显子2和20上的序列对中国人群散发性卵巢癌发生的影响不大,有待于在中国散发性卵巢癌患者中寻找BRCA1基因的新的突变热点.     

复发性卵巢癌的药物治疗及进展

卵巢癌在女性妇科肿瘤中死亡率第一,且复发率高。复发性卵巢癌无法治愈,目前复发性卵巢 癌的治疗以改善患者生活质量,延长患者无进展生存期及总生存期为目的。分子靶向治疗复发性卵巢癌是 研究热点,靶向药物包括抗血管生成药物、聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂及免疫检查点抑制剂。该文重 点对复发性卵巢癌的药物治疗进展进行综述。     

多腺苷二磷酸核糖基化修饰与神经退行性变性疾病

神经退行性疾病的发病率越来越高,但其治疗手段有限。多腺苷二磷酸核糖基化修饰（PARylation）是由多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）催化的蛋白质翻译后修饰。PARylation通过影响蛋白质在细胞内的移位、聚集、蛋白质活性和细胞死亡,参与脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元病等神经退行性变性疾病的发生和发展。PARP抑制剂通过抑制蛋白PARylation,在药物临床前试验和临床试验Ⅰ期都展现了明显的神经保护作用。然而,寻找作用更特异的、符合神经退行性变性疾病治疗药动学特点的新型PARP抑制剂,将是抗神经退行性药物研发的新方向。本文就PARylation与神经退行性变性疾病的研究进展作一综述。     

Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors transiently protect leukemia cells from alkylating agent induced cell death by three different effects

Polyadenosylation of nuclear enzymes is well known to regulate the cellular repair capacity after DNA damage. PARP mediates the transfer of poly-ADP-ribose moieties on itself and other nuclear proteins by the breakdown of NAD+. The present study investigated how modulation of PARP activity interferes with cell death induced by two different alkylating agents used in cancer chemotherapy. 1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidinium (MNNG) decreased cellular reduction capacity (WST-1 assay) in HL60 and CCRF-CEM cells, accompanied by increased activity of PARP and depletion of intracellular NAD+ and ATP. Pretreatment with the PARP inhibitors 3-AB or 4-AN resulted in transient cell protection, which was associated with a switch from necrosis to apoptosis in CCRF-CEM cells and enhanced apoptosis in HL60 cells. Both PARP inhibitors delayed the drop in WST-1 reduction and retained NAD+ and ATP levels required for apoptosis. Furthermore, 3-AB or 4-AN prevented progressive DNA degradation in MNNG-treated CCRF-CEM cells. In contrast to MNNG, we did not observe early activation of PARP, decrease in WST-1 reduction, or wasteful consumption of NAD+ and ATP after treatment with melphalan. However, preincubation with 3-AB or 4-AN resulted in decreased HL60 cell membrane blebbing and reduced formation of apoptotic bodies. In conclusion, the cell death preventing effects of PARP inhibitors are mediated by their ability to maintain cellular energy metabolism, to inhibit the activation of endonucleolytic DNA degradation and to prevent cell blebbing. Surprisingly, these protective effects of PARP inhibitors on different cell functions seem to be independent of each other and are rather determined by the respective cytotoxic mechanisms implicated by different drugs. Our results support the hypothesis, that PARP activation and/or cleavage plays a regulatory role in the induction of apoptosis.     

漆黄素抗卵巢癌的体内外作用研究

目的 观察漆黄素对人卵巢癌细胞株SKOV3及其移植瘤的抑制作用,探索漆黄素的抗卵巢癌作用。方法 电镜直接观察漆黄素干预人卵巢癌细胞SKOV3前后的形态学变化。不同浓度梯度的漆黄素处理人卵巢癌SKOV3细胞株不同时间后,采用MTT法观察肿瘤细胞存活率,流式细胞术检测凋亡。建立人卵巢癌细胞株SKOV3的裸鼠移植瘤模型,观察漆黄素对移植瘤的生长抑制作用,通过Western blot测定Bcl-2、Bax、聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（PARP）等蛋白的表达,探讨漆黄素抑制肿瘤生长的信号通路。结果 电镜下可见漆黄素作用人卵巢癌SKOV3细胞后,细胞染色质聚集和凋亡小体产生。MTT实验显示漆黄素对人卵巢癌SKOV3细胞增殖的抑制作用具有浓度依赖性。流式细胞术显示漆黄素可诱导人卵巢癌SKOV3细胞的凋亡。裸鼠移植瘤模型显示,漆黄素干预后移植瘤体积和质量均明显下降;Western blot结果显示漆黄素作用后,移植瘤内凋亡因子Bax的表达明显增加,抗凋亡蛋白Bcl-2表达明显下降,凋亡蛋白PARP被明显剪切;上述变化尤以高浓度（400 mg/kg)漆黄素干预组明显。结论 漆黄素可通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡,发挥抗卵巢癌作用,其有望成为一种预防和治疗卵巢癌的安全有效的天然药物。     

卵巢癌合并静脉血栓栓塞症的临床研究进展

摘要：静脉血栓栓塞症是妇科恶性肿瘤治疗过程中常见的并发症,也是导致患者短期内突发死亡的重要原因。其中,卵巢癌是发生静脉血栓栓塞症的常见肿瘤类型,且卵巢癌合并静脉血栓栓塞症预后相对差,因此早期识别卵巢癌发生静脉血栓栓塞症的危险因素,及时采取防治措施对改善卵巢癌的预后至关重要     

乳腺癌免疫检查点抑制剂研究进展

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤,严重威胁着女性的身心健康,随着对肿瘤发生进展和转移分子机制探索的不断深入,免疫治疗逐渐成为乳腺癌的新型治疗手段,其中免疫检查点抑制剂是研究较广泛的一类药物,包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抗体等,单药免疫检查点抑制剂可改善乳腺癌患者临床结局,但作用相对较小,联合免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、靶向治疗、疫苗及PARP抑制剂等可增强乳腺癌患者对免疫治疗的反应,但目前缺乏能够准确预测疗效的免疫生物标志物,因此,需要更多更深入的研究来探索更有效的联合治疗方案及免疫生物标志物,本文就乳腺癌免疫检查点抑制剂的机制、疗效和安全性等方面的研究进展做一综述。     

孕激素与卵巢上皮性恶性肿瘤相关性的研究进展

卵巢癌仍然是妇科恶性肿瘤疾病的主要死亡原因,并且大部分卵巢恶性肿瘤来自于卵巢表面上皮细胞。众多流行病学证据表明雌孕激素与卵巢癌的发生有关。本文旨在通过孕激素与卵巢上皮性恶性肿瘤关系的阐述,更多的了解孕激素与卵巢上皮性恶性肿瘤的关系及应用孕激素治疗卵巢肿瘤的可能作用机制。     

动态监测上皮性卵巢癌患者术后血清HE4及CA125水平的临床价值

目的 探讨动态监测上皮性卵巢癌患者术后血清人附睾蛋白4(HE4)及糖蛋白抗原125(CA125)水平的临床价值.方法 选择2013年3月至2014年10月间我院妇科诊治的72例上皮性卵巢癌患者为研究对象,均接受手术及术后化疗治疗,分别于术前、术后1 d及化疗6周后检测血清HE4及CA125水平,并比较随访两年时存活组和死亡组患者术前血清HE4及CA125水平.结果 术前、术后及化疗后6周比较,患者血清HE4、CA125水平分别为(252.56±56.79)pmol/L和(140.54±39.84)U/mL、(166.42±37.78)pmol/L和(76.41±28.56)U/mL、(140.15±30.46)pmol/L和(55.61±16.56)U/mL,均呈明显下降趋势,差异有统计学意义(P<0.05);存活组血清HE4、CA125水平分别为(228.36±52.70)pmol/L和(126.39±31.38)U/mL,均显著低于死亡组的(385.47±60.38)pmol/L和(179.48±29.42)U/mL,差异有统计学意义(P<0.05).结论 血清HE4与CA125是上皮性卵巢的重要血清肿瘤标记物,动态监测血清HE4及CA125水平变化可以辅助判断患者的治疗效果及预后.