表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌患者原发性耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）因其高效低毒等特点,广泛运用于非小细胞肺癌的治疗,临床发现部分患者在治疗初期就对EGFR-TKI不敏感,即发生EGFR-TKI原发性耐药。本文对EGFR-TKI原发性耐药机制进行综述,以期更有效地指导非小细胞肺癌个体化治疗。     

EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展

分子靶向治疗是在驱动基因指导下的治疗，开启了非小细胞肺癌“个体化”与“精准”治疗时代。非小细胞肺癌驱动基因包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因-1（Ros-1）等。EGFR 突变是非小细胞肺癌最常见的靶点，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的最有效药物，已广泛用于临床治疗，但后期耐药问题不可避免。近年来，为优化TKI 治疗，EGFR-TKI 联合治疗应运而生，不断探索有效的EGFR-TKI 联合治疗的方案。如EGFR-TKI 联合抗血管生成药物、化疗和免疫治疗等。本文就一线EGFR-TKI 药物及EGFR-TKI 联合治疗在一线探索的有关临床研究进展进行综述。     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展

近年来,随着医学分子生物学的发展,分子靶向治疗作为恶性肿瘤治疗的新手段,正日益受着临床工作者们的重视.其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI)在非小细胞肺癌中的作用也逐渐受到肯定.然而在临床中,有些患者对EGFR-TKI的治疗并不敏感或对该类药物产生耐药,故对EGFR-TKI耐药机制的探索成为国内外研究的热点.本文现就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行综述.     

中医中药中医药抑制NSCLC对EGFR-TKI药物获得性耐药的研究进展

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,随着分子研究的不断发展,以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为靶点的肿瘤治疗——分子靶向治疗,成为了治疗非小细胞肺癌的新领域。虽然临床上一些对EGFR-TKI药物敏感的人群在控制病灶、改善症状方面都取得了很好的疗效,但多数患者在服药6～12个月后就会出现疾病进展,即产生获得性耐药。目前,多数患者在应用靶向药物治疗的同时也在服用中医药。靶向药物结合中医药已成为大多数晚期肺癌患者最佳的治疗模式。     

中医药抑制NSCLC对EGFR-TKI药物获得性耐药的研究进展

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,随着分子研究的不断发展,以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为靶点的肿瘤治疗--分子靶向治疗,成为了治疗非小细胞肺癌的新领域.虽然临床上一些对EGFR-TKI药物敏感的人群在控制病灶、改善症状方面都取得了很好的疗效,但多数患者在服药6 ～12个月后就会出现疾病进展,即产生获得性耐药.目前,多数患者在应用靶向药物治疗的同时也在服用中医药.靶向药物结合中医药已成为大多数晚期肺癌患者最佳的治疗模式.     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药预测生物标志物研究进展

随着对肿瘤发病机制及其生物学行为的深入研究,分子靶向治疗成为目前治疗非小细胞肺癌(non-small celllung cancer,NSCLC)最具前景的研究领域。其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor,EGFR-TKI)可延长患者无进展生存期并明显提高患者生活质量,然而耐药已成为影响该类药物临床应用的最大障碍。因此对EGFR-TKI耐药机制的研究已成为关注的热点。现已发现其耐药可能与受体突变、细胞内信号转导相关蛋白、EGFR以外的TK受体介导的通路活化等有关。文中就NSCLC对EGFR-TKI耐药机制的最新研究进展进行综述。     

免疫疗法联合EGFR-TKI治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌恶性程度评估

目的:研究免疫治疗联合表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)药物治疗对EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤恶性程度的影响。方法:选择在西安市第一医院和陕西省肿瘤医院接受治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者作为研究对象,随机分为DC-CIK组和对照组,前者接受免疫治疗联合EGFR-TKI药物治疗,后者接受EGFR-TKI药物治疗。治疗前后分别测定血清中癌细胞活力相关标志物的含量、外周血单个核细胞中抗肿瘤免疫应答标志分子的表达量,治疗后测定肺癌病灶中增殖相关基因的表达量。结果:治疗后2、4周时,两组血清中CEA、Cyfra21-1、SCCA的含量均显著低于治疗前且DC-CIK组血清中CEA、Cyfra21-1、SCCA的含量均显著低于对照组,DCCIK组外周血单个核细胞中CD3、CD4、CD8的荧光强度显著高于治疗前,对照组外周血单个核细胞中CD3、CD4、CD8的荧光强度与治疗前比较无显著性差异;DC-CIK组肺癌病灶中TCF3、MEF2D、cFLIP(L)的表达量显著低于对照组,FRMD8、PDCD5、caspase-3、caspase-8的表达量显著高于对照组。结论:免疫治疗联合EGFR-TKI药物治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌能够增强抗肿瘤免疫应答、促进癌细胞凋亡。     

EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期非小细胞肺癌的临床分析

目的探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)联合化疗治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效。方法 EGFR突变阳性且经EGFR-TKI治疗后缓慢进展的患者43例,根据治疗方案分为C组(培美曲塞联合顺铂或卡铂化疗,化疗6周期仍未进展者,改培美曲塞单药维持化疗)和EC组(EGFR-TKI联合化疗组,化疗方案同C组),对两组患者的疗效进行评价。结果 EC组患者的有效率和疾病控制率均高于C组(P<0.05),但无进展生存时间差异无统计学意义(P>0.05)。两组毒副反应均较轻,两组比较差异无统计学意义(P>0.05),没有治疗相关性死亡。结论对于晚期NSCLC患者,在EGFR-TKI获得性耐药后继续使用EGFR-TKI并联合化疗可以获益。     

血清CEA水平与EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌疗效及预后分析

目的探讨非小细胞肺癌患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平与EGFR-TKI治疗疗效及预后之间的关系。方法收集88例(腺癌69例,非腺癌19例)经吉非替尼或厄罗替尼治疗、疗效可评价的晚期非小细胞肺癌患者,有完整的血清CEA检测结果,分析CEA水平与EGFR-TKI药物治疗反应及预后之间的关系。结果血清CEA<5 ng/ml者的有效率(CR+PR)为18.2%(6/33),稳定率(SD)为18.2%(6/33),进展率为63.6%(21/33);CEA≥5 ng/ml者的有效率为30.9%(17/55),稳定率为43.6%(24/55),进展率为25.5%(14/55)。2组EGFR-TKI治疗的疗效差异有统计学意义(P=0.003)。血清CEA水平高的患者,服用TKI药物后疗效更好,而较低CEA值的患者效果较差。生存分析结果表明,血清CEA≥5 ng/ml组患者经EGFR-TKI治疗后有更长的无疾病进展时间及生存优势,差异有统计学意义(P=0.020,P=0.019)。结论血清CEA水平可作为预测晚期非小细胞肺癌患者服用EGFR-TKI药物疗效及预后指标。     

中医药联合EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌研究进展

近年来,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)成为治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的新趋势,但仍存在毒副作用以及耐药性,而中医学特有的辨证论治以及减毒增效的特点则可以缓解相应不良反应,将二者结合可取得更好的疗效。本文对第一代EGFR-TKI、中医药联合靶向治疗晚期NSCLC的研究进展进行综述,参考文献37篇。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及耐药后治疗策略

随着医学分子生物学技术的发展和肺癌分子发病机制的研究,以表皮生长因子受体(epidermal growth factor re-ceptor,EGFR)为靶点的分子靶向治疗在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗中独领风骚。其中,以吉非替尼和厄洛替尼为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)为部分NSCLC患者带来了显著疗效。EGFR突变的患者对EGFR-TKI治疗敏感、疗效显著,但无论近期疗效如何,最终患者都不可避免的产生耐药及病情进展。因此,了解EGFR-TKI耐药机制有利于指导临床。文中综述了近年来NSCLC耐药机制的新进展及耐药后治疗的新策略。     

第三代EGFR-TKI获得性耐药相关机制研究

随着第一代和第二代靶向表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的药物广泛应用于表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌患者,极大地提高了患者的总生存期和无进展生存期,但EGFR-TKI也存在耐药。Osimertinib克服了第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼的常见耐药突变(T790M),成为第三代靶向药,但随着临床应用其也出现了耐药。目前针对以Osimertinib为代表的第三代靶向药耐药机制研究已成为热点,了解目前最常见的第三代EGFR-TKI的耐药机制及克服耐药的新型药物或方案有助于提高非小细胞肺癌的治疗效果,改善患者的生活质量。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

肺癌为最常见的恶性肿瘤之一,其发病率呈逐年上升趋势,约有30%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生脑转移,严重影响患者的生活质量和预后。表皮生长因子受体(EGFR)属于酪氨酸激酶受体家族的一种,在多种恶性肿瘤中高表达或异常表达,突变后能活化肿瘤细胞内酪氨酸激酶,参与肿瘤细胞的增殖、生长、分化。近年来,随着精准靶向治疗技术的不断发展,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对EGFR突变的NSCLC脑转移显示出较好的治疗效果。本文就EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移的研究进展加以综述。     

射波刀联合EGFR-TKI治疗24例晚期非小细胞肺癌临床观察

目的射波刀是近年来发展起来的立体定向放射治疗技术,在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗中取得了显著效果。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhib-itor,EGFR-TKI)现已证实为治疗晚期NSCLC患者的有效药物。文中探讨射波刀联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的疗效、不良反应及症状改善情况。方法 24例晚期NSCLC患者经CT模拟定位,MultiPlan计划系统设计治疗计划,其中10例采用肿瘤内植入金标的呼吸同步追踪技术(synchrony)、14例采用肺追踪技术行射波刀治疗,平均肿瘤体积为33.5 cm3,治疗次数为2～5次,处方剂量为36～60 Gy,中位生物等效剂量为115.5 Gy。射波刀治疗开始以前口服EGFR-TKI,并于射波刀治疗期间及治疗后继续维持治疗。结果 24例患者均顺利完成治疗,耐受性良好,中位随访14月中症状改善率为61%,疾病控制率为62.5%,局部控制率为75%。中位生存期为9月,1年生存率为66.7%。射波刀治疗的主要不良反应为乏力,EGFR-TKI的主要不良反应为皮疹及口腔溃疡。结论射波刀联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC有较好的近期疗效,治疗早期不良反应少。晚期的不良反应及远期疗效有待观察。     

血清微小RNA-150表达水平与晚期非小细胞肺癌患者行表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗效果及预后的关系

目的 探讨血清微小RNA-150(miRNA-150)表达水平与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者行表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗效果及预后的关系.方法 选取172例晚期NSCLC患者为研究对象,均采用EGFR-TKI吉非替尼进行治疗.2个疗程后评估所有NSCLC患者的疗效,依据疗效将患者分为有效组(n=46)和无效组(n=126).采用实时荧光定量PCR法检测两组患者治疗前后血清miRNA-150相对表达水平.比较不同临床特征NSCLC患者的EGFR-TKI疗效,以及不同治疗前血清miRNA-150相对表达水平患者的生存率.采用多因素Cox回归模型分析NSCLC患者行EGFR-TKI治疗后生存情况的影响因素.结果 治疗后,有效组患者血清miRNA-150相对表达水平低于治疗前及无效组,无效组患者血清miRNA-150相对表达水平高于治疗前(均P<0.05).无吸烟史、治疗前miRNA-150相对表达水平<1.76的NSCLC患者EGFR-TKI疗效分别优于有吸烟史、治疗前miRNA-150相对表达水平≥1.76者(均P<0.05).治疗前血清miRNA-150相对表达水平<1.76者的2年生存率高于治疗前miRNA-150相对表达水平≥1.76者(均P<0.05).组织学类型、治疗前miRNA-150相对表达水平是NSCLC患者行EGFR-TKI治疗后生存情况的独立影响因素(均P<0.05).结论 治疗前血清miRNA-150表达水平低与晚期NSCLC患者行EGFR-TKI治疗的效果及预后较好密切相关,监测血清miRNA-150水平或有助于评估NSCLC患者预后.     

老年晚期非小细胞肺癌患者循环肿瘤细胞与EGFR-TKI疗效的相关性研究

目的 探讨老年晚期非小细胞肺癌患者循环肿瘤细胞(CTC)的表达与表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EG-FR-TKI)疗效相关性.方法 66例老年晚期非小细胞肺癌的患者,以全部患者CTC表达数值的中位数为分界点,高于中位数的为高表达组,低于中位数的为低表达组均予EGFR-TKI类药物治疗,对其疗效及预后进行对比.生存分析采用Kaplan-Meier法,Log rank法检验及Cox多因素回归分析.结果 疗效方面CTC低表达组有效率为53.3％ (16/30);CTC高表达组有效率为27.8％(10/36),两组差异有统计学意义(P＜0.05).预后方面CTC低表达组和CTC高表达组,中位总生存时间分别为22.8个月(95％CI:18.9～26.8个月)和18.3月(95％CI:14.8～21.9个月),中位无进展生存时间分别为11.5个月(95％CI:15.0～8.1个月)和5.6个月(95％CI:2.9～8.2个月),两组比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 CTC表达水平的变化与EGFR-TKI治疗的疗效及预后呈负相关,可作为老年晚期非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗的疗效及预后的预测指标.     

钙黏蛋白与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗肝细胞癌敏感性的相关性

目的 探讨钙黏蛋白（E-cadherin）表达在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗肝细胞癌耐药形成中的作用。方法 选取常见的4种肝细胞癌细胞HepG₂、BEL-7404、SK-HEP-1和MHCC97,用蛋白质印迹法检测这4种肝癌细胞中E-cadherin的蛋白表达,MTT法检测E-cadherin的表达与肝癌细胞EGFR-TKI治疗抑制率的相关性。结果 4种肝癌细胞中HepG₂、BEL-7404 表达E-cadherin呈阳性并对EGFR-TKI治疗敏感,PD153035和吉非替尼两种EGFR-TKI的药物浓度与肝癌细胞HepG₂、BEL-7404的生存率之间存在相关性（P<0.05）;然而,肝癌细胞SK-HEP-1和MHCC97中E-cadherin表达阴性并对EGFR-TKI治疗耐药,PD153035和吉非替尼两种药物浓度与肝癌细胞MHCC97、SK-HEP-1的生存率之间不存在相关性（P>0.05）。另外,E-cadherin表达阴性细胞SK-HEP-1转染E-cadherin目的基因后与转入空载体的肝癌细胞相比,EGFR-TKI治疗的敏感性上调（P<0.05）。结论 E-cadherin在调节EGFR分子靶向治疗的敏感性方面起重要作用。     

伏美替尼治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药患者的临床观察

目的 分析伏美替尼治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药患者的临床疗效。方法 选取2021年3月—2021年9月武警四川总队医院收治的EGFR突变阳性非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药患者76例作为研究对象,并随机分为对照组（给予培美曲塞治疗,37例）和实验组（给予伏美替尼治疗,39例）。比较两组患者近期临床疗效、肿瘤标志物、血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）水平。比较两组患者安全性和预后生存情况。结果 实验组客观缓解率高于对照组（P <0.05）。实验组治疗前后CEA、CA19-9、CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1的差值大于对照组（P <0.05）。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P >0.05）。实验组存活率高于对照组（P <0.05）。结论 伏美替尼治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药患者可提高临床疗效,降低肿瘤标志物和血清MMP-9、TIMP-1水平,延长患者生存时间且安全性良好。     

EGFR-TKI第三代药物临床研究进展

肺癌位居于全世界癌症发病率的首位,其中又以非小细胞肺癌(NSCLC)所占比例最高(约80%),在肺癌治疗中,靶向治疗以其高效、低毒、高选择性的绝对优势占有不可忽视的地位。近年来,随着分子靶向药物在临床的推广应用,第一代可逆性表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如吉非替尼、厄洛替尼,用药后约50%的患者出现T790M耐药突变,而第二代不可逆性TKIs并未改善上述耐药问题。因此,针对EGFR基因敏感突变及T790m耐药突变的不可逆性EGFR-TKIs第三代靶向药成为研究热点。目前EGFR-TKI第三代药物AZD9291、CO1686、HM61713已进入临床研究,该文对EGFR-TKIs第三代药物的临床研究进展进行综述,为NSCLC临床治疗提供参考。     

基于分子对接方法的肺癌分子靶标耐药机制研究

目的探讨吉非替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI）在治疗非小细胞肺癌中起到的作用。方法虽然部分患者治疗后产生获得性耐药,其耐药机制尚未完全阐明。但本文将研究第790位密码子突变导致吉非替尼耐药的原理。利用Arguslab软件,模拟并分析吉非替尼与EGFR野生型和变异型蛋白的结合情况,试图对EGFR-TKI的耐药机制作出解释。结果野生基因2GS6与吉非替尼结合所需能量为-8.07 kcal/mol,低于2GS6与ATP结合所需能量-7.78 kcal/mol,2GS6基因突变为3IKA后,受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96 kcal/mol,与ATP的结合能力提升至-8.41 kcal/mol。结论 2GS6更易与吉非替尼结合,患者对吉非替尼药物敏感,具有临床意义。