不同炮制时间附子饮片双酯型生物碱含量变化与饮片安全的相关性研究

目的:对不同炮制时间附子饮片的毒-效性与饮片3种双酯型生物碱的含量变化进行相关性研究.方法:以附子"回阳救逆"功效为评价重点,采用Bliss法和序贯法对不同炮制时间附子饮片进行安全性评价;将饮片乌头碱、中乌头碱、次乌头碱含量变化与饮片TD_(50),ED_(50),TI进行关联性分析,并对3种双酯型生物碱与饮片毒性、药效的相关性进行分析.结果:具有"回阳救逆"功效和"高效低毒"特点的附子饮片保存了适量的中乌头碱和次乌头碱,乌头碱干扰了附子"回阳救逆"功效的显现(负相关),次乌头碱与附子的毒性和"回阳救逆"功效均成正相关.结论:中乌头碱、次乌头碱在饮片中的适当配比存在是保证附子"回阳救逆"及安全性的关键.     

附子的回阳救逆量效关系研究

目的 :探讨附子回阳救逆功效的量效关系,为临床安全用药提供客观实验依据。 方法 :制备附子供试药液,采用低钙任氏液建立离体蛙心心衰模型,测定振幅增长;建立肾阳虚小鼠模型,测定血浆环磷酸腺苷(c-AMP)、环磷酸鸟苷(c-GMP)、内皮素(ET)及免疫器官胸腺、脾脏指数,统计实验数据绘制量效曲线,线性回归分析剂量与相应实验指标的相关性。 结果 :附子能有效增强离体正常及心衰蛙心心肌收缩力,且在一定范围内给药剂量与此效应存在良好线性相关;与模型组相比附子能有效降低肾阳虚小鼠血浆c-GMP,ET,升高c-AMP,c-AMP/ c-GMP值,增加胸腺、脾脏指数,改善阳虚体征,且在0.72~5.78 g \5kg^-1剂量与c-GMP,c-AMP/ c-GMP、胸腺指数、脾脏指数分别呈良好线性关系,在0.72~7.22 g \5kg^-1剂量与c-AMP呈良好线性关系,在0.72~4.33 g \5kg^-1剂量与ET呈良好线性关系。 结论 :附子回阳救逆功效显著,且在一定剂量范围内存在量效关系,一旦超出相应剂量范围易出现毒性反应,影响动物存活,多实验剂量换算提示附子临证的安全剂量范围可能为5.56~44.44 g \5d^-1。     

分离测定四逆汤中3种双酯型生物碱及其6种水解产物

四逆汤为中医的经典名方,由附子(制)、干姜及炙甘草(蜜炙)组成,具有温中祛寒、回阳救逆的功效。现代药理研究表明该药具有强心,抗休克,增加冠脉血流量的作用[1]。该方的君药为附子,其主要成分为乌头类生物碱(包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱),此类生物碱属于双酯类生物碱,毒性极大。酯类生物碱分子中的酯键是产生毒性的关键部位,在水中加热易水解,首先生成苯甲酰乌头原碱,进一步反应产生乌头原碱,两类水解产物毒性极小,但仍有药....     

乌头类药物的合理应用

乌头类药物包括川乌、草乌、附子,来源于毛莨科乌头属植物乌头、北乌头的块根及乌头的侧根,主要成分为乌头碱等双酯类生物碱,具有去风散寒、除湿止痛、回阳救逆等功效。但应用不当极易发生毒性反应,应引起重视。     

附子毒性成分及不良反应

附子回阳救逆、补益阳气、祛寒止痛,乃"回阳救逆第一药",临床应用广泛。附子功效与毒性一直是临床研究热点,附子主要含乌头类生物碱,其中双酯型生物碱含量较高,如新乌头碱,乌头碱,次乌头碱等既是有效成分,同时具有强烈毒性剧烈,其中乌头碱最为突出,其强心作用最强,毒性亦最大,研究发现2～4mg乌头碱即可导致死亡。不合理使用导致附子中毒事件屡有发生,可累及神经系统、循环系统、呼吸系统等多系统,用药后可在3h内发生不良反应,亦有长达15d后发生不良反应,考虑可能与药物累积作用有关,危害性较大,严重甚至导致死亡,多为煎煮不当、炮制不当、过量应用、配伍不当等,临床应用应从医、药、患三方面予以重视,规范炮制、准确控制剂量,合理配伍,合理煎煮,避免乱服乱用,注意个体差异,避免不良反应发生,确保用药安全。一旦出现中毒反应,应立即停药,反应较轻可反复催吐、洗胃等以清除毒物。救治附子中毒以西医为主,室性早搏或心动过速,可加用利多卡因;呼吸衰竭、休克等重症应酌情使用中枢兴奋剂等;亦可西医基础上加用甘草、绿豆等加强解毒功效。     

HPLC控制参附注射液及附子中3种双酯型生物碱

参附注射液是古方参附汤经剂型改变而来,由人参、附子2味药组成,具有回阳救逆,益气固脱的作用;主要用于阳气暴脱的厥脱证(感染性、失血性、失液性休克等),也可用于阳虚(气虚)所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄泻、痹证等。虽然附子是由乌头加工炮制并经过了减毒处理,但是附子中仍含有双酯型剧毒生物碱,即乌头碱、新乌头碱和次乌头碱,所以在参附注射液的生产过程中对其又进行了减毒处理,双酯型乌头碱水解成毒性较小的单酯型乌头     

正交法用于附子水提醇沉工艺研究

毛莨科植物乌头(Aconitum carmichaeli Debx)的干燥子根是常用中药附子,其主要功效是回阳救逆、温阳扶正、温经止通、温中散寒.古文献及各版药典记载有毒,一般临床应用都需炮制加工减毒.但不同产地,不同部位,不同采收季节,不同加工炮制方法[1～3],其总生物碱含量及乌头碱含量都有变化,临床应用很难把握其量和度.我们拟采用直接水解双酯生物碱,应用正交设计法对水提乙醇沉淀法工艺优选.使生产的附子颗粒剂达到安全、方便、有效、质量可控,可推广应用于临床.     

煎煮时间及甘草配伍剂量对附子中酯型生物碱含量的影响

目的研究煎煮时间及甘草剂量对附子中酯型生物碱含量的影响。方法采用紫外分光光度法测定附子中的酯型生物总碱含量;采用高效液相法比较乌头碱和次乌头碱的含量。结果酯型生物碱含量的降低,与煎煮时间和甘草剂量有较高的相关性;煎煮时间超过30 min,100 g制附子煎煮液所含的乌头碱和次乌头碱含量低于2 mg/ml。结论大剂量附子用药必须通过合理煎煮和配伍以降低毒性,发挥其特长。     

附子毒性研究概况

附子为毛莨科植物乌头Aconitum Carmicadi Debx的子根，性微辛、大热、有毒，归心、肾、脾经，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功效，被誉为“回阳救逆第一品药”。该植物全株有毒，以根头最毒。附子的毒性成份为乌头碱(Aconitine)，能溶于水与乙醇，毒性极大，口服0．2mg即为中毒剂量产生中毒症状。其结晶2～4mg即可以致死．本文主要     

乌头类中药化学成分及其生物碱含量测定方法的研究概况

乌头类中药材具有悠久的临床运用历史,包括附子、川乌、草乌等。中医认为乌头类药材有大热、大毒的药性。其中附子具有回阳救逆的功效,临床上多用于治疗阳虚阴盛;乌头具有祛风湿止痛的功效,临床多用于治疗风湿性关节炎。现代研究表明乌头类生物碱既是其有效成分,也是毒性成分[1]。因此不少学者对乌头类生物碱的种类和含量测定的方法进行了研究。     

生脉,参附注射液对家兔休克复苏时血流动力学影响的对比研究

比较生脉注射液（SM）和参附注射液（SF）对失血性休克复苏时血流动力学的影响。采现失血性休克复苏家兔模型,分别于休克前、休克1小时、复苏1小时及2小时观察MAP（平均动脉压）、CO（心输出量）、SVR（外周血管阻力）、HR及CVP的变化,以及SM和SF对其影响。实验结果表明,休克复苏期间应用SM或SF均能显著升高MAP,增加CO,且显著降低SVR;休克复苏1小时,SM升高MAP及增加CO作用较SF强（P＜0．05）,而复苏1小时及2小时,SF降低SVR作用较SM显著（P＜0．05）,两药对HR及CVP影响无差异。提示休克复苏初期应用SM更能维持血流动力学稳定,而SF舒张血管作用强有利于改善组织灌注。     

失血性休克家兔使用高渗高胶液复苏的实验研究

目的比较失血性休克家兔使用生理盐水、6%羟乙基淀粉液(贺斯)、高渗高胶液复苏的效果。方法将30只家兔随机分为生理盐水组(NS组)、6%羟乙基淀粉液组(HAES组)、高渗高胶液组(HHS组),3组均自股动脉匀速放血至平均动脉压40 mmHg,稳定30 min后,分别输注相应的液体。记录休克前及治疗后10,60,120,180 min各时点平均动脉压(MAP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室内压最大收缩率(+dp/dt max)、血钠及尿量。结果3种液体均能在休克治疗初期达到相似的血流动力学效果,治疗120 min后,HHS组的MAP、LVEDP、+dp/dtmax比其余2组高(P<0.05)。结论高渗高胶液维持血流动力学平稳时间较长,是治疗失血性休克的理想液体。     

丹参酮ⅡA对大鼠出血性休克再灌注肾损伤的保护作用

为了研究丹参酮ⅡA(TanⅡA)对大鼠出血性休克再灌注肾损伤 (HS RRI)的保护作用 ,采用修改的YU法制备大鼠HS RRI模型 ,SD大鼠 30只随机分为TanⅡA高剂量组 (LT)、中剂量组 (MT)、低剂量组 (ST)、溶剂对照组 (P)、复苏 2 4h组 (SR2 4)共 5组 ,观察复苏后 3h的血清尿素氮 (BUN)、肌酐 (SCr)、尿量 (Urinevolume ,UV)的变化 ,以及 2 4h的肾组织病理形态学改变。结果表明 ,各组在休克末的失血量和再灌注后 30min的平均动脉压(MAP)均无差异性 ,TanⅡA能降低再灌注后 3h的BUN、SCr ,减轻 2 4h时的肾组织病理损伤 ,以低剂量的作用最佳 ,中、高剂量则次之 ;对尿量作用不明显。TanⅡA对HS RRI有肯定的保护作用     

不同频率电针耐受对大鼠脊髓水平阿片肽心血管抑制作用的影响

<正> 在针刺镇痛原理的研究中,有资料表明,低频2赫电针引起的镇痛可被甲啡肽抗体对抗,高频100赫电针镇痛可被强啡肽抗体对抗,而变频2～15赫电针镇痛既可被甲啡肽抗体、也可被强啡肽抗体对抗,     

大黄对出血性休克大鼠肠粘膜通透性的影响

出血性休克后,肠源性内毒素血症是一个常见的病理过程.本实验旨在证明大黄是否对肠源性内毒素血症具有治疗作用.本文以Sprague-Dawley大鼠于颈动脉放血,血压5.32kPa维持1小时后予大黄(50mg/kg·次)分别于复苏后即刻、6、12小时经胃管注入.结果显示:大黄治疗组血浆内毒素水平明显低于休克组和安慰剂治疗组(P<0.01),小肠病理改变程度亦明显轻于休克组和安慰剂治疗组.可见大黄能明显降低出血性休克大鼠肠粘膜通透性,阻止肠道内内毒素吸收.     

经穴穴区不同组织结构与经穴刺激效应量差异的关系:经穴相对特异性的实验研究

目的:从经穴效应量的差异探索不同部位、不同组织结构与经穴特异性的关系。方法:成年SD大鼠,选择不同经脉、不同部位组织结构相似的经穴("大陵"与"解溪""郄门"与"后三里""曲泽"与"犊鼻")及腹部非穴,电针刺激右侧单穴以及"郄门"和"后三里"的单一组织(皮肤、肌肉、骨膜,3个系列试验,每组12例),观察其对心得安所致心动过缓大鼠心率、平均动脉压(MAP)回升率的调节效应。结果:①模型组给心得安后,心率和MAP一直保持低水平。"郄门""曲泽""后三里""解溪"组的心率、MAP回升率分别是非穴组的7、8、6、6倍和4、4、3、3倍,差异有统计学意义(P0.05,P0.01);而"大陵""犊鼻"组与非穴组的心率、MAP回升率接近(P0.05)。②同一经脉不同部位经穴的效应量呈现循经脉循行方向增强的趋势,即:"曲泽""郄门""大陵","解溪"与"后三里""犊鼻"。③"郄门"与"后三里"同一穴位常规电针与不同组织电针效应量存在差异,基本表现为皮肤肌肉≈常规电针骨膜。④不同穴位相同组织效应量的差异部分有统计学意义。表现为电针"郄门"与"后三里"二穴皮肤,其在调节心率方面"郄门"优于"后三里"(P0.01),电针二穴肌肉在调节MAP方面"郄门"优于"后三里"(P0.01),电针二穴骨膜的效应量相当。⑤组织结构相似穴位的效应量差异具有统计学意义,"大陵"与"犊鼻"效应相似,"曲泽"与"解溪"效应相似,"后三里"和"郄门"效应相似,而"解溪"在心率效应量方面比"大陵"高出4倍、在MAP回升率方面高出3倍,"曲泽"在心率效应量方面是"犊鼻"的6倍、在MAP回升率方面是"犊鼻"的2.7倍。结论:不同经脉组织结构相似经穴的效应量存在特异性,同一组织在不同部位其效应量亦有特异性;当机体组织成为调节机体功能的途径时,必须重新认识不同部位组织功能的差异;不同部位组织与机体联系途径的差异及功能特化可能是构成其对刺激特异性反应的物质基础。     

Effects of processed Aconiti tuber and its ingredient alkaloids on the development of antinociceptive tolerance to morphine

Processed Aconiti tuber (PAT) is a herbal medicine that has been widely used as an analgesic since ancient times. We investigated effects of subanalgesic doses of PAT on morphine tolerance in mice. Mice received subcutaneous morphine (10 mg/kg) and oral PAT at subanalgesic doses (0.1 or 0.3 g/kg), once a day for 7 days. Mechanical nociceptive thresholds were measured using the tail pressure test, at 60 min after the daily s.c. morphine injections. In the placebo-treated group, repeated administration of s.c. morphine resulted in development of analgesic tolerance. In the PAT-treated groups, oral PAT attenuated morphine tolerance, dose-dependently. The main ingredient alkaloid of PAT causing its tolerance-attenuating activity was mesaconitine, but other ingredient alkaloids, such as aconitine and hypaconitine, also contributed to this activity. In addition, repeated treatment with PAT could reverse already-developed morphine tolerance. Subanalgesic doses of oral PAT thus can attenuate and reverse morphine tolerance in mice.     

探讨四逆汤抗急性失血性休克的氧自由基、一氧化氮机制

目的：从整体初步探讨四逆汤(附子，干姜，炙甘草)抗失血性休克的氧自由基、一氧化氮机制。方法：复制急性失血性休克大鼠模型，分为假手术对照组；休克模型组；休克 生理盐水复苏组；休克 四逆汤复苏组。监测各组血压变化。测定休克前、休克lh、复苏后lh、复苏后3h血浆中的SOD(超氧化物歧化酶)活性、MDA(丙二醛)的含量，各组观察结束后血浆乳酸、NO(一氧化氮)含量。结果：四逆汤组与生理盐水相比较，复苏3h后，血中SOD活性明显升高(P＜0．01)，MDA明显降低(P＜0．01)，乳酸含量也显著下降(P＜0．01)、血中NO含量则明显升高(P＜0．01)，平均动脉血压也明显高于生理盐水组。结论：四逆汤通过清除氧自由基，减少体内乳酸的堆积，升高NO，改善机体微循环，维持机体复苏后的血压，理论了减轻了由于休克后缺血缺氧、体内乳酸的堆积、微循环功能障碍造成的不可逆性的休克。     

The comparison of effects of processed Aconiti tuber, U50488H and MK-801 on the antinociceptive tolerance to morphine

In the previous studies, we demonstrated that an oriental herbal medicine, processed Aconiti tuber (PAT), at subanalgesic doses could inhibit or reverse the antinociceptive tolerance to morphine. In the present study, we compared the effect of PAT, trans-(+/-)-3,4-dichloro-N-methyl-N-(2-(1-pyrrolidin)cyclohexyl)-benzeneacetamide methane sulfonate hydrate (U50488H), a selective kappa opioid receptor (KOR) agonist, and (-)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine-maleate (MK-801), a N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, on the antinociceptive tolerance to morphine in the same experimental condition. Mice received subcutaneous morphine (10 mg/kg), and oral PAT at a subanalgesic dose (0.3 g/kg for mechanical or 1.0 g/kg for thermal test), or intraperitoneal U50488H at a subanalgesic dose (3 mg/kg), or MK-801 at a subanalgesic dose (0.1 mg/kg) once daily for 14 days. The mechanical nociceptive threshold was measured before, and at 60 min by tail pressure testing, and thermal nociceptive latency was measured before, and at 30 min by hot plate testing, after daily morphine injections. PAT and U50488H could not only inhibit the development of morphine tolerance but also reverse the already-developed morphine tolerance, while MK-801 could only inhibit the development of morphine tolerance but not reverse the already-developed morphine tolerance, in both mechanical and thermal nociceptive tests. These data suggested that PAT, an indirect-acting KOR agonist, share the common pharmacological property of KOR agonists on morphine tolerance, and that PAT may be superior to some NMDA receptor antagonists which do not reverse already-developed morphine tolerance.     

Inhibition of morphine tolerance by processed Aconiti tuber is mediated by kappa-opioid receptors

Previously, we found that processed Aconiti tuber (PAT) could inhibit morphine tolerance in mice. In the present study, we investigated mechanisms underlying this effect. Mice received subcutaneous (s.c.) morphine (10 mg/kg) and oral PAT at a subanalgesic dose (0.3 g/kg), once a day for 12 days. Additional PAT-treated groups received morphine and PAT, at 120 min after pretreatment with s.c. clocinnamox mesylate (C-CAM) (0.5 mg/kg), or nor-binaltorphimine (nor-BNI) (5 mg/kg). The antinociceptive effect was assessed with the tail pressure test, at 60 min after the daily s.c. morphine injections were given. In the placebo-treated group, repeated morphine injections caused morphine tolerance, and morphine antinociception was abolished by day 6, whereas in PAT-treated groups, significant antinociception was maintained until day 12, suggesting that PAT inhibited morphine tolerance, thereby sustaining morphine antinociception. C-CAM, a selective mu-opioid receptor (MOR) antagonist, blocked morphine antinociception whereas nor-BNI, a selective kappa-opioid receptor (KOR) antagonist, did not. However, both C-CAM and nor-BNI could block the antinociception maintained by the morphine-PAT combination. Results of the study suggested that chronic treatment with PAT at a subanalgesic dose maintained MOR-mediated morphine antinociception by attenuating development of morphine tolerance, and that this tolerance-attenuating effect of PAT was mediated by KOR.