桂枝茯苓胶囊药理作用与临床应用研究进展

桂枝茯苓胶囊是由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁5味中药通过现代化技术精制而成的复方中药制剂。现代药理学研究表明,桂枝茯苓胶囊具有抗炎、镇痛、抗肿瘤、调节平滑肌、调节内分泌、提高免疫力等药理作用,在临床上用于治疗子宫肌瘤、盆腔炎、痛经、子宫内膜异位症等妇科疾病,也能够用于治疗精索静脉曲张、前列腺增生等男性疾病,对脑卒中、颈动脉粥样硬化等具有一定的疗效。目前桂枝茯苓胶囊就原发性痛经的治疗在美国进行II期临床试验已经结束。针对近年来桂枝茯苓胶囊的药理作用以及临床应用方面的研究进展进行了系统的梳理与阐述,为其进一步的开发和应用提供了参考依据。     

桂枝茯苓胶囊质量标准提升对制剂主要药效影响的研究

比较生产质控过程优化及质量标准提高后,桂枝茯苓胶囊在抗痛经、盆腔炎和子宫肌瘤3个方面的主要药效作用以及均一性的差异。选取2011年12个批次桂枝茯苓胶囊(质量标准提升前制剂)、2012—2014年每年12个批次桂枝茯苓胶囊(质量标准提升后制剂),利用缩宫素致大鼠痛经模型、混合菌液致大鼠慢性盆腔炎模型、雌孕激素负荷致大鼠子宫肌瘤模型,研究质量标准提升前后多批次的桂枝茯苓胶囊抗痛经、盆腔炎和子宫肌瘤的药效作用。2011—2014各批次桂枝茯苓胶囊,在痛经的主要药效模型上的研究表明各批次均可不同程度减少痛经大鼠的扭体次数,延长扭体潜伏期,降低子宫组织中ET-1及PGF2α的含量,与模型组比较,均具有显著性差异;慢性盆腔炎模型主要药效显示,各批次均可不同程度降低盆腔炎大鼠子宫TNF-α、促进IL-2分泌;子宫肌瘤模型主要药效显示,各批次均可不同程度降低子宫肌瘤大鼠的子宫质量,抑制子宫平滑肌过度增殖,降低血清中E2和P水平。2012—2014年各批次桂枝茯苓胶囊在治疗痛经、盆腔炎、子宫肌瘤方面的药效学指标(减少痛经模型大鼠的扭体次数,延长扭体潜伏期,降低子宫组织中ET-1及PGF2α的含量;降低盆腔炎大鼠子宫TNF-α、促进IL-2分泌;降低子宫肌瘤大鼠血清中E2和P水平)优于2011年桂枝茯苓胶囊,且具有显著性差异。2011年个批次桂枝茯苓胶囊的药效学指标存在显著性的组间差异,2012—2014年桂枝茯苓胶囊的药效学指标组间比较无显著差异。该研究表明,生产质控过程优化及提高质量标准后,桂枝茯苓胶囊抗痛经、抗盆腔炎、抗子宫肌瘤的药效显著性增强,且产品均一性显著提升。     

分子烙印-活性筛选结合评价桂枝茯苓胶囊主要成分活性贡献度研究

为了明确桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经、盆腔炎和子宫肌瘤的主要药效成分,该研究基于分子烙印技术将桂枝茯苓胶囊中主要成分梯度敲除(分别敲除10％,30％,50％,70％,90％,100％)后,分别在离体子宫收缩、LPS诱导RAW264.7释放TNF-α、小鼠脾淋巴细胞(SPL)增殖及子宫肌瘤细胞增殖模型上考察桂枝茯苓胶囊活性的变化情况.结果表明,①梯度敲除芍药苷、丹皮酚和苦杏仁苷,桂枝茯苓胶囊抑制离体子宫收缩作用逐步减弱;②梯度敲除没食子酸、桂皮醛、五没食子酰葡萄糖和茯苓多糖,桂枝茯苓胶囊抑制TNF-α释放作用逐步减弱;③梯度敲除没食子酸、芍药苷、桂皮醛、槲皮素和茯苓多糖,桂枝茯苓胶囊促SPL细胞增殖作用逐渐减弱;④梯度敲除芍药苷、丹皮酚、五没食子酰葡萄糖和白芍苷,桂枝茯苓胶囊制剂体外抑制子宫肌瘤细胞的作用逐渐减弱.该研究提示,上述成分可能是桂枝茯苓胶囊发挥治疗原发性痛经、盆腔炎和子宫肌瘤作用的重要活性基础.     

基于网络药理学的桂枝茯苓胶囊治疗痛经、子宫肌瘤和盆腔炎的分子作用机制研究

目的探索桂枝茯苓胶囊治疗痛经、子宫肌瘤和盆腔炎的分子作用机制和潜在活性成分群。方法通过文献挖掘、多个数据库联用检索与痛经、盆腔炎以及子宫肌瘤疾病相关的130个靶蛋白基础上,利用分子计算结合网络特征分析获得桂枝茯苓胶囊的主要活性成分和潜在的靶点蛋白,并将其投射到KEGG数据库阐释桂枝茯苓胶囊的分子作用机制。结果数据分析结果表明,与蛋白相互作用较强的115个活性分子主要分布在桂枝和茯苓中,进一步的网络特征分析发现高网络度和介数的分子主要为五环三萜类和甾醇类化合物;与化合物作用的绝大部分靶蛋白(78.57%)分布在与痛经、盆腔炎及子宫肌瘤密切相关的15条生物通路中,而这些通路涉及到子宫平滑肌的增殖和收缩,子宫内的血管形成和血液循环,雌激素和黄体酮等多种激素的分泌,以及前列腺素等炎症因子合成或释放和相关钙通道的调控等。结论桂枝茯苓胶囊主要是由其所含的五环三萜类和甾醇类化合物与多个靶点蛋白作用,调控多条生物通路(如arachidonic acid metabolism,calcium signaling pathway,Gn RH signaling pathway,complement and coagulation cascades,progesterone-mediated oocyte maturation)来抑制子宫平滑肌收缩和增殖、改善微循环、降低激素分泌和炎症反应(如PGE_2,PGF_(2α),leukotriene B4),从而起到缓解痛经和盆腔炎引起的疼痛、改善子宫肌瘤患者的生活质量的作用。     

基于中医“异病同治”的桂枝茯苓胶囊临床整合证据链的研究

桂枝茯苓胶囊是传统名方桂枝茯苓丸经过现代工艺方法制作而成的一种新型中成药制剂,目前广泛应用于子宫肌瘤、盆腔炎、流产、乳腺增生、子宫内膜异位症、痛经等妇产科疾病的治疗,并且临床应用范围也逐渐扩大。在病证结合的模式下,中成药"以证统病,异病同治"的诊疗模式,目前日益被临床广泛采用。然而中成药在"以证统病,异病同治"的指导下治疗疾病的有效性和安全性同样受到临床工作者的关注。笔者以桂枝茯苓胶囊的临床疗效为先导,从桂枝茯苓胶囊的随机对照试验和系统评价中初步总结桂枝茯苓胶囊的优势病种,通过中医基础理论和现代药理作用机制探索桂枝茯苓胶囊的临床疗效及其作用机制。最后根据"以证统病,异病同治"的中医理论整合所有的临床证据,形成整合证据链,为桂枝茯苓胶囊在临床上合理安全的使用提供一定的参考和借鉴。     

桂枝茯苓胶囊主要成分含量变化对主要药效学的影响研究＊

目的：观察桂枝茯苓胶囊主要成分含量变化对痛经模型大鼠、盆腔炎模型大鼠、子宫肌瘤模型大鼠的影响。方法：采用分子烙印技术定量逐级敲除桂枝茯苓胶囊中主要成分（敲除比例为10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%）,分别观察对缩宫素所致大鼠痛经模型的扭体次数、潜伏期、子宫组织中ET-1及PGF2α的影响;对混合菌液加机械损伤造成的慢性盆腔炎模型大鼠的TNF-α、IL-2的影响;对雌激素负荷法所致大鼠子宫肌瘤模型的子宫重量、子宫系数及血清中雌二醇（E2）、孕酮（P）水平的影响。结果：逐级敲除15个主要成分后药效逐渐降低,敲除10%-40%时,与模型比较仍有显著差异（P<0.01）,而敲除50%-90%时,与模型组无明显差异（P＞0.05）,且药效比桂枝茯苓胶囊组明显降低（P<0.05或P<0.01）。结论：没食子酸、芍药苷、丹皮酚等15个化合物可能是桂枝茯苓胶囊发挥治疗作用的主要效应物质基础,同时也为桂枝茯苓胶囊主要成分的质控含量范围的制定提供了有益参考。     

桂枝茯苓胶囊主要成分含量变化对主要药效学的影响研究

目的：观察桂枝茯苓胶囊主要成分含量变化对痛经模型大鼠、盆腔炎模型大鼠、子宫肌瘤模型大鼠的影响。方法：采用分子烙印技术定量逐级敲除桂枝茯苓胶囊中主要成分（敲除比例为10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%）,分别观察对缩宫素所致大鼠痛经模型的扭体次数、潜伏期、子宫组织中ET-1及PGF2α的影响;对混合菌液加机械损伤造成的慢性盆腔炎模型大鼠的TNF-α、IL- 2的影响;对雌激素负荷法所致大鼠子宫肌瘤模型的子宫重量、子宫系数及血清中雌二醇（E2）、孕酮（P）水平的影响。结果：逐级敲除15个主要成分后药效逐渐降低,敲除10%-40%时,与模型比较仍有显著差异（P<0.01）,而敲除50%-90%时,与模型组无明显差异（P＞0.05）,且药效比桂枝茯苓胶囊组明显降低（P<0.05或P<0.01）。结论：没食子酸、芍药苷、丹皮酚等15个化合物可能是桂枝茯苓胶囊发挥治疗作用的主要效应物质基础,同时也为桂枝茯苓胶囊主要成分的质控含量范围的制定提供了有益参考。     

桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤38例

目的:探讨传统名方治疗子宫肌瘤的疗效。方法:将76例子宫肌瘤患者随机分为两组,治疗组从月经第1d开始桂枝茯苓胶囊,对照组服用米非司酮,均连服6个月,观察比较两组患者治疗前后的临床症状及其肌瘤的大小。结果:服用桂枝茯苓胶囊的患者服药后月经异常、痛经、腰腹胀痛等一般症状的改善明显优于米非司酮组;治疗组用药后肌瘤平均体积缩小45.5%;对照组用药后肌瘤平均体积缩小55.1%,(P>0.05)。结论:桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤有利于临床症状的缓解,缩小肌瘤体积疗效确切,副作用小,有一定临床效果。     

桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤70例

目的观察桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤的临床疗效。方法将104例患者随机分为两组,治疗组74例口服桂枝茯苓胶囊,对照组30例服用甲基睾丸素;比较两组治疗后子宫肌瘤改善情况。结果治疗组临床疗效优于对照组。结论桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤有良好效果。     

桂枝茯苓方治疗痛经、盆腔炎以及子宫肌瘤的活性成分和分子作用机制研究

该研究采用网络药理学的方法,探讨桂枝茯苓方治疗痛经、盆腔炎以及子宫肌瘤的主要活性成分和潜在的分子作用机制。药物-靶点网络特征分析显示分子网络度较高的多为甾醇类和五环三萜类化合物,它们在抗炎、解热镇痛、抗肿瘤以及免疫调节等方面具有较好的治疗作用;另一方面网络度较高的靶点多与炎症反应、凝血系统、血管形成、平滑肌收缩以及细胞增殖等环节有关。进一步的靶点-通路网络分析结果显示这些靶点与调控子宫平滑肌增殖、抑制子宫内新生血管形成、改善血液循环、降低性激素分泌、缓解子宫平滑肌收缩、抑制花生四烯酸代谢以及其他炎症反应等6个环节密切相关,从而揭示出其治疗痛经、盆腔炎以及子宫肌瘤的主要分子机制。该研究表明桂枝茯苓方可通过多个活性成分作用于多个靶点,调控21条生物通路,来治疗盆腔炎、痛经及子宫肌瘤。     

桂枝茯苓胶囊/丸治疗慢性盆腔炎性疾病临床随机对照试验的系统评价

该研究系统评价桂枝茯苓胶囊/丸,治疗慢性盆腔炎性疾病的有效性和安全性。计算机检索中文全文期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库及Pub Med,Embase,The Cochrane Library数据库,检索桂枝茯苓胶囊/丸治疗慢性盆腔炎的随机对照试验(RCT),检索时限均为建库至2017年2月。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的偏倚风险,风险评估参照Cochran Handbook5.3推荐的偏倚风险评估工具。本研究共纳入30个RCT,涉及3 586例患者,30个研究均报告了临床有效率,提示桂枝茯苓(胶囊、丸)联合西药的临床疗效优于单纯西药[RR=1.20,95%CI(1.16,1.23)];3个研究报告了复发率,提示桂枝茯苓(胶囊、丸)联合西药的复发率低于单纯西药[RR=0.33,95%CI(0.18,0.62)];3个研究采用了hs-CRP、血浆粘度比,2个研究采用了肿瘤坏死因子、纤维蛋白为次要指标,提示桂枝茯苓(胶囊、丸)联合西药在抗炎、改善血循环方面优于单纯西药组。17个研究报告了不良反应,主要为胃肠道的刺激症状,桂枝茯苓(胶囊、丸)联合西药组的不良反应发生率低于单纯西药组,加用桂枝茯苓(胶囊、丸)未增加不良反应。现有证据表明,桂枝茯苓(胶囊、丸)联合西药临床疗效优于单纯西药组,在改善临床症状、降低复发率、抗炎、降低血浆粘度方面的疗效均优于单纯西药组,受纳入研究数量及质量的限制,该结论仍需开展高质量RCT研究进行验证。     

桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生大鼠的实验研究

目的观察桂枝茯苓胶囊对乳腺增生病的预防与治疗作用。方法采用苯甲酸雌二醇和黄体酮分别注射大鼠25 d和5 d,建立乳腺增生病模型,于造模3周后给予桂枝茯苓胶囊,连续4周,测定血浆中E2、P、PRL水平,测量造模前后第二对乳头高度,镜下观察乳腺增生的病理改变,观察各组乳腺增生程度。结果桂枝茯苓胶囊能显著降低实验性乳腺增生大鼠乳头高度,抑制乳腺增生,降低E2和P含量,E2/P比值显著增高,对PRL未见明显影响。病理组织学检查结果提示桂枝茯苓胶囊可减轻乳腺增生大鼠乳腺充血与水肿,减少乳腺小叶的腺泡数量,减轻腺上皮增生层次,抑制腺泡分泌现象,改善导管上皮增生的程度。结论桂枝茯苓胶囊具有一定防治乳腺增生病的作用。     

过程控制技术对桂枝茯苓胶囊质量的影响

通过应用过程控制技术前后内控指标波动情况,评价过程质量控制对桂枝茯苓胶囊内在质量的影响。采用统计分析的方法,对应用过程控制技术前(2009—2011年)96批样品及应用过程控制技术后(2012—2014年)96批样品中主要质控指标进行统计分析。依据桂枝茯苓胶囊内控质量标准,对192批药品进行分析,结果显示所有批次内控指标均符合规定,应用过程控制技术后内控指标与应用过程控制技术前质量均一性存在较为显著地差异。应用过程控制技术可提高桂枝茯苓胶囊批间质量的一致性。     

桂枝茯苓胶囊及其活性成分组合物抗大鼠子宫肌瘤作用研究

为了研究桂枝茯苓胶囊及其活性成分组合物对大鼠子宫肌瘤模型的治疗作用,该研究以雌激素负荷法建立大鼠子宫肌瘤模型,灌胃给药后,观察大鼠子宫病理增生、子宫质量、血清中雌二醇(E₂)和孕酮(P)水平等指标。结果表明,桂枝茯苓胶囊及活性成分组合物(75,150,300 mg·kg^-1)均显著降低子宫肌瘤大鼠的子宫质量、子宫系数,抑制子宫平滑肌过度增殖,降低血清中雌二醇(E₂)和孕酮(P)水平。该研究提示,活性成分组合物与桂枝茯苓胶囊一样具有明显的抗实验性大鼠子宫肌瘤作用,且具有量效关系,其作用机制主要是通过改善肌瘤子宫的病理学组织、降低血清雌二醇(E₂)和孕酮(P)的含量,更进一步揭示了活性成分组合物可能是桂枝茯苓胶囊抗子宫肌瘤的效应物质基础。     

桂枝茯苓丸配合金刚藤胶囊治疗卵巢囊肿的临床观察

目的：探讨桂枝茯苓丸配合金刚藤胶囊治疗卵巢囊肿的效果。方法：选择2011年1月-2012年1月在我院治疗的卵巢囊肿患者200例,随机分为观察组与对照组,每组100例,对照组使用桂枝茯苓丸治疗,观察组在对照组基础上加用金刚藤胶囊,比较两组疗效。结果：治疗后,观察组显效85例,有效12例,无效3例,总有效率为97.0%（97/100）,对照组显效52例,有效29例,无效19例,总有效率81.0%（81/100）,组间差异具有统计学意义（P〈0.05）。结论：桂枝茯苓丸配合金刚藤胶囊治疗卵巢囊肿临床效果好于单用桂枝茯苓丸,疗效确切,不良反应少,值得临床推广。     

中西医结合治疗子宫肌瘤临床疗效分析

目的：观察中药桂枝茯苓丸联合西药米非司酮治疗子宫肌瘤的临床疗效.方法：将63例子宫肌瘤患者随机分为实验组和对照组,实验组32例应用桂枝茯苓丸联合米非司酮治疗,对照组31例仅应用米非司酮治疗,分析对比两组疗效.结果：治疗前,两组指标无明显差异,不具有统计学意义（P＞0.05）;治疗后,实验组总有效率明显高于对照组,血红蛋白水平提高较为明显,对比有统计学意义（P＜0.05）;治疗后,两组患者子宫体积和最大瘤体积均显著减小,且两种治疗方案毒副反应都很少,安全可靠,差异不具有统计学意义（P＞0.05）.结论：中西医结合治疗子宫肌瘤疗效显著,毒副反应少,是非手术治疗的理想方案,值得临床推广应用.     

桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效观察

目的探讨桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗子宫肌瘤临床疗效。方法对照组给予单纯米非司酮药物治疗,研究组给予米非司酮联合桂枝茯苓胶囊治疗,记录两组子宫肌瘤患者治疗效果,将所得数据经专业统计学检验后获得结论。结果两组子宫肌瘤患者经上述相应措施治疗后,研究组临床总有效率高达88.64%,对照组临床总有效率仅为68.18%,对比结果具有统计学意义(P0.05)。提示研究组治疗效果显著优于对照组。结论对子宫肌瘤患者给予桂枝茯苓胶囊联合米非司酮治疗可显著提高其临床疗效,有利于保障患者生活质量及生命安全。     

桂枝茯苓胶囊对乳腺增生大鼠性激素水平和乳腺组织的影响

目的:研究桂枝茯苓胶囊对乳腺增生大鼠的血清性激素水平及乳腺组织形态学的影响。方法:采用苯甲酸雌二醇注射液对SD雌性未孕大鼠按0.5 mg·kg-1肌肉注射制作乳腺增生模型,观察受试药桂枝茯苓胶囊2.0,1.0,0.5 g·kg-1和阳性对照药乳癖消0.5 g·kg-1灌胃给药5周后对乳腺增生模型大鼠乳头直径、高度,乳腺组织形态学的变化和性激素水平变化。结果:桂枝茯苓胶囊可改善大鼠乳头肿胀度,减轻乳腺组织的病变,降低血清雌二醇(E2)和升高孕酮(P)水平。结论:桂枝茯苓胶囊改善乳腺病理变化,调节大鼠性激素水平可能是治疗乳腺增生疾病的重要机制。     

桂枝茯苓胶囊联合维生素E治疗乳腺增生125例疗效观察

目的：评价桂枝茯苓胶囊联合维生素E治疗乳腺增生病的有效性和安全性。方法：125例乳腺增生病口服桂枝茯苓胶囊和维生素E，疗程为3个月。观察临床疗效并作安全性评价。结果：临床痊愈36人（占28．8％），显效49人（占39．2％），有效36人（占28．8％），无效4人（占3．2％），总有效率为96．8％，无明显不良反应。结论：桂枝茯苓胶囊联合维生素E治疗乳腺增生病有良好的疗效，而且具有较高的安全性。     

不同剂量桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经疗效探索研究

评价不同剂量桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经的临床有效性及安全性.将240例年龄18~30岁的原发性痛经患者按1∶1∶1的比例随机分为试验高剂量组、试验低剂量组和安慰剂组,每组各80例,连续治疗3个月经周期并随访3个月经周期,采用视觉模拟标尺法(VAS)对痛经疼痛程度进行比较.治疗期试验高剂量组、试验低剂量组、安慰剂组治疗期有效率分别为68.42%,67.57%,47.89%,试验组均优于安慰剂组(P<0.001);随访期试验高剂量组、试验低剂量组、安慰剂组有效率分别为73.68%,72.97%,53.52%,试验组均优于安慰剂组(P<0.005);治疗期试验高剂量组、试验低剂量组、安慰剂组疼痛持续时间分别下降57.88%,46.17%,30.40%;随访期试验高剂量组、试验低剂量组和安慰剂组疼痛持续时间分别下降67.93%,53.56%,47.46%,试验组疼痛持续时间下降率均优于安慰剂组,差异有显著性统计学意义(P<0.000 1),试验高剂量组疼痛持续时间下降率优于低剂量组,差异有统计学意义(P<0.05).试验高剂量组与低剂量组疗效呈现出一定的量效趋势,均无严重不良反应.桂枝茯苓胶囊高剂量组及低剂量组均能够显著缓解患者疼痛、改善患者症状,减少疼痛持续时间,对原发性痛经患者具有较好的总体治疗效果和远期治疗效应.