HCV感染中的α干扰素抵抗现象Pawlotsky JM／／Curr Opin Infect Dis

HCV感染病例中有50％～85％转为慢性。目前慢性丙型肝炎治疗主要基于长效干扰素和病毒唑的联合应用。在这种治疗中，2型和3型感染的病人有18．24％不能根除感染，1型感染为54％～58％。HCV对干扰素抵抗，例如HCV病毒量消弱干扰素的抗病毒反应从而逃避其作用，在急性感染向慢性转化的过程中起一定作用。通过相似或其他的机制，干扰素抵抗亦可能在干扰素治疗的病毒学反应中起作用。     

慢性丙型肝炎的抗病毒治疗及早期疗效预测

目前,在全世界范围内丙型肝炎病毒(HCV)感染者已达1.7亿,其中约70%～80%的受感染者可发展成为慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C).慢性丙型肝炎患者经过10～30年,其中20%可发展为肝硬化及出现相关并发症,这其中又有约1%～4%发展为肝细胞癌.自1989年Houghton等发现HCV以来,对HCV的认识及慢性丙型肝炎的诊断与治疗研究都有了很大的进展. 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗经历了由单一干扰素治疗到干扰素联合利巴韦林再到目前长效干扰素以及长效干扰素联合利巴韦林治疗的发展过程.抗病毒治疗的疗效也不断提高,仅仅在10年前抗病毒治疗的持久病毒应答率仅达5%～10%.随着治疗的不断改进,目前抗病毒治疗的疗效几乎提高了近10倍.抗病毒治疗不仅可抑制HCV病毒复制,改善肝脏炎症活动,防止肝纤维化及肝硬化的进展,也可防止和减少肝细胞癌的发生.本文对慢性丙型肝炎的抗病毒治疗、HCV对治疗应答的病毒动力学以及早期疗效预测等3个方面作一综述.     

合并自身免疫现象的丙型肝炎与自身免疫性肝炎及干扰素抗病毒治疗诱导的自身免疫现象

我国是病毒性肝炎的高发国家,由病毒性肝炎而并发的肝硬化、肝癌严重危害我国人民健康。与乙型肝炎病毒感染相比,丙型肝炎病毒(HCV)感染后更易慢性化,约占成人HCV感染者的80%,因此对慢性丙型肝炎患者进行积极的抗病毒治疗显得尤为重要。到目前为止,干扰素联合利巴韦林被国内外公认为抗HCV的最有效治疗方案,但干扰素在治疗丙型肝炎的过程中有时还可诱发甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少症、溶血性贫血等多种肝外自身免疫损伤,重者不得不停用干扰素。事实上约1/3的慢性丙型肝炎在未接受干扰素治疗前就可能合并自身免疫现象或自身免疫病,临…     

2''-5''寡腺苷酸合成酶1基因多态性与乙型肝炎病毒易感性和抗病毒疗效的相关性

人体感染HBV后,可自身清除病毒或持续性感染,在成人感染者中有5%～10%不能清除病毒,导致慢性病毒携带状态。其造成肝损伤的程度不一,发展为肝硬化或肝癌进程不一、药物治疗的反应个体差异亦很大,宿主的遗传因素对乙型肝炎的这些临床转归起了关键作用。目前干扰素诱导抗病毒基因2′-5′寡腺苷酸合成酶1（OAS1）与HBV易感性和抗病毒疗效的相关性研究鲜见报道，[第一段]     

慢性丙型肝炎患者HLA-DRB等位基因表达频率分析及其与抗病毒治疗应答关系的比较

探讨慢性丙型肝炎患者HLA -DRB等位基因多态性及其与干扰素联合利巴韦林治疗应答率的相关性。采用基因芯片技术对 2 5例慢性丙型肝炎患者及 30例正常对照组的HLA -DRB基因型进行分析。结果发现患者DRB1 0 4和DRB1 13等位基因出现频率较正常对照组明显升高 (P <0 0 5 )。DRB1 0 7阳性者对干扰素联合利巴韦林治疗的应答率较高 ,而DRB1 0 4阳性者应答率较低。患者性别、HCV基因型、宿主HLA -DRB等位基因三种因素均与抗病毒疗效密切相关 ,DRB1 0 7等位基因及Ⅳ型HCV感染对抗病毒疗效的影响最大。病毒与宿主在影响抗病毒治疗应答方面具有同等重要的地位     

丙型肝炎病毒负荷和基因型与干扰素治疗应答关系的研究

目的　研究丙型肝炎 (简称丙肝 )病毒基因分型和病毒负荷与干扰素抗病毒治疗的应答关系。方法　用特异性引物PCR的改良法检测基因型 ,用荧光PCR方法检测病毒负荷 ,接受干扰素治疗的慢性丙肝患者根据不同的基因型及病毒负荷进行应答分组比较。结果　治疗前HCV -RNA负荷小于 10 9eq·L-1患者经干扰素治疗后表现为持续应答状态占总人数的 4 2 9% ,HCV -RNA负荷大于 10 9eq·L-1患者经干扰素治疗后呈部分应答(2 8 6 % )或无应答状态 (2 8 6 % )。统计学上差异非常显著 (P <0 0 0 1)。 2a型和 1b +2a型 (共 11例 )疗效明显优于 1b型 (2 2例 ) ,差异非常显著 (P <0 0 0 1)。结论　对HCV -RNA负荷小于 10 9eq·L-1及 2a +1b、2a型患者干扰素治疗效果较好。HCV病毒负荷及基因分型可能影响对干扰素治疗的应答。     

抗丙型肝炎病毒治疗中的病毒学应答对持续应答的预测价值

慢性HCV感染极易发展成肝硬化和肝癌,抗病毒治疗是惟一有可能延缓或阻止其进程的有效方法.目前最理想的抗病毒治疗方案为聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联介利巴韦林.获得持续病毒学应答(SVR)是评价其疗效的主婴指标,但多种宿主因索和病毒因素都可能影响其疗效.近年来有研究者认为治疗过程中病毒的应答情况能够综合反应这些因素的影响,可更好地预测其治疗效果~([1-2]).为了解不同基因型HCV感染者在抗病毒治疗过程中的病毒学应答情况对SVR的预测价值,为对不同基因型HCV感染者制定更加合理的个体化治疗方案提供参考,本研究对近年来在本院接受PEG-IFN联合利巴韦林治疗的慢性HCV感染者的相关资料做了回顾性分析.     

丙型肝炎病毒基因型及患者人类白细胞抗原对其抗病毒疗效的影响

目的 探讨不同基因型丙型肝炎病毒(HCV)及人类白细胞抗原(HLA)-DRB等位基因多态性对慢性丙型肝炎(简称丙肝)患者干扰素联合利巴韦林治疗应答率的影响。 方法 对113例接受干扰素联合利巴韦林治疗的丙肝患者进行基因型调查,采用基因芯片技术对其中25例患者的HLA-DRB基因型进行分析,探讨病毒基因型及宿主HLA等位基因对丙肝患者抗病毒治疗反应性的影响。 结果 不同基因型HCV感染对干扰素联合利巴韦林治疗的应答率不同,其中HCV-Ⅳ/2b型应答率最高,为57.7 8％,I/la型和Ⅲ/2a型次之,分别为46.15％和47.62％,Ⅱ/1 b型应答率最低,仅为11.76％。HLA-DRBl*07阳性者对干扰素联合利巴韦林治疗的应答率较高,而DRB1*04阳性者应答率较低。患者性别、HCV基因型、宿主HLA-DRB等位基因三种因素均与抗病毒疗效密切相关,女性、Ⅳ型HCV感染以及携带HLA-DRB1*07等位基因的患者多表现为完全应答,而男性、Ⅱ型HCV感染以及携带HLA-DRB1*04等位基因的患者多表现对干扰素联合利巴韦林治疗无应答。其中DRB1*07等位基因及Ⅳ型HCV感染对抗病毒疗效的影响最大。 结论 病毒与宿主在影响抗病毒治疗应答状况方面具有同等重要的地位,丙肝的治疗方案不应单纯只针对抗病毒一个方面.还应着眼于宿主本身,通过多种方式调节机体的免疫状态以增强宿     

丙型肝炎病毒的动力学及新的治疗方法

丙型肝炎病毒（HCV）是导致慢性肝病的主要原因，全世界有2千万人感染此病。如果不进行治疗，20年后将有20—30％的人进展到肝硬化。目前最好的治疗方法是长效干扰素加利巴韦林，但在HCV基因Ⅰ型感染和免疫低下的患中治疗效果依然欠佳，如那些HIV双重感染或移植后复发的丙肝患。在这些难治组中，抗病毒治疗期间HCV动力学研究可能提供了了解宿主病毒间的相互影响的方法并且加速新治疗方法的开发。     

基因1型丙型肝炎抗病毒药物的初步研究

对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗没有反应的慢性丙型肝炎的患者,可能从增加多个直接作用的抗病毒药物治疗方案中受益。这种开放式模式,第2a期研究包括探索对以前治疗没有反应的1型慢性HCV的2l例患者(即,应用聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗≥12周后HCV RNA下降小于2log₁₀的患者)。我们随机分配患者接受NS5A复制复合体抑制剂daclatasvir（60mg,每天1次）和NS3蛋白酶抑制剂asunaprevir的（600 mg,每天2次）单独组（A组,11例）或联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴     

I型干扰素可以快速抑制HCV颗粒的产生

【据《Hepatology》2014年7月报道】题：I型干扰素可以快速抑制HCV颗粒的产生（作者Meredith LW等）干扰素（IFNα）治疗慢性丙型肝炎已超过20年，其疗效与感染的病毒基因型相关。IFNα作用机制虽尚未完全清楚，但现在一般认为其靶向在HCV生命周期的多个阶段发挥作用，如抑制病毒的转录和翻译进而使被感染细胞内病毒RNA和蛋白降解。     

肝移植后的丙型肝炎复发及对策

丙型肝炎(丙肝)肝移植后大部分会出现丙肝复发,疾病进展快于移植前,并有特殊的发病机制.影响复发的因素有HCV基因型、病毒载量、供者和受者人白细胞抗原匹配情况、复发时间、供者年龄以及免疫抑制剂的使用情况等.移植前干扰素抗病毒治疗以取得病毒阴转为目标,2/3的患者移植后HCV RNA阴性;移植后丙肝复发可用长效干扰素┼利巴韦林抗病毒,但持续病毒学应答仅30.2%.特异性靶向抗HCV治疗可能为肝移植后丙肝治疗带来希望.     

持续病毒学应答对HCV感染相关原发性肝癌发生的影响

HCV感染是世界范围内慢性肝病的主要原因之一,且HCV感染也是肝细胞癌发生的重要原因。以干扰素或聚乙二醇干扰素为基础的抗病毒治疗在过去20余年间使大量HCV感染患者达到了清除病毒的治疗目的,即持续病毒学应答。近年来随着直接抗病毒药的应用,患者中持续病毒学应答的比例得到了进一步提高,且因直接抗病毒药较低的不良反应率使得更多患者能够得到治疗。本文对慢性HCV感染者应用不同的抗病毒治疗方案获得持续病毒学应答后对原发性肝癌的发生率的影响进行综述。     

慢性丙型肝炎抗病毒治疗研究的进展

丙型肝炎是由HCV引起的一种主要经血液传播的慢性进展性肝脏疾病.据世界卫生组织统计,全球HCV感染率约为3％,估计约1.7 ～2.0亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约为3.5万例[1,3].HCV感染后约50％～85％转化为慢性感染[4-5].HCV慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌,对患者的健康及生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题[5-7].HCV感染后的疾病进展与HCV的病毒复制活跃有密切关系,经有效的抗病毒治疗后能控制病毒的复制和肝脏的炎症活动,并阻断疾病的进展,可减少急性丙型肝炎向慢性丙型肝炎发展的概率,也可减少慢性丙型肝炎转为肝硬化和肝癌的可能性[8-10].慢性丙型肝炎抗病毒的治疗目标是清除体内HCV.治疗后能获得持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)者,99％可达到临床治愈的目标[11,12].因此,抗病毒治疗是治疗丙型肝炎的关键措施.只要没有干扰素使用的禁忌证,所有的丙型肝炎患者均应进行抗病毒治疗.近来年,慢性丙型肝炎抗病毒治疗有较大的进展,现从三个方面介绍如下:     

应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的现状与展望

<正>丙型肝炎病毒(HCV)全球感染人数超过7 000万。HCV感染慢性化明显增加了肝硬化、肝衰竭、肝癌等终末期肝病的发生。HCV有8个基因型和数十种亚型,基因1型病毒株流行最广,其次为3型、2型、4型及其他。各基因(亚)型病毒株在地域分布和感染后诱发的自然病程上存在差异,如3型多在印度、巴基斯坦分布且更容易导致肝癌的发生[1]。HCV感染后如无治疗禁忌应立即进行抗病毒治疗,抗病毒治疗的目的在于清除病毒从而避免严重并发症。近几年出现的直接抗病毒药物(DAAs)因疗效好、安全性佳,成为治疗HCV感染的一线药物。DAAs药物的发展从针对基因1型HCV的第一代药物Telaprevir和Boceprevir开始,到2014年     

HIV／HCV共感染合并血友病患者利巴韦林联合干扰素治疗前后特异性细胞免疫反应的研究

目的研究HIV／HCV共感染合并血友病患者在利巴韦林联合干扰素治疗过程中的细胞免疫反应,了解此类患者在抗HCV治疗过程中HCV的损伤机制和免疫重建过程。方法收集36例HIV／HCV共感染合并血友病患者,分别在干扰素和利巴韦林治疗前、治疗结束24周后采集外周血单个核细胞（PBMC）,Elispot方法检测在HCV核心抗原、NS3和NS5刺激下,检测IFN-γ、IL-2、IL4和IL-10的分泌情况,分析细胞免疫反应与病毒应答的关系。结果在HIV／HCV共感染患者中,治疗前非应答者IFN-γ,IL-2水平高于应答者,应答者IL-10对NS3的反应增高;治疗结束后24周应答者IL-10对HCV抗原蛋白NS3、NS5的反应显著下降,IL-2轻度下降,IFN-γ持续反应,IL-4几乎检测不到;非应答者IL-2、IFN-γ对核心抗原、NS3的反应下降,但差异无统计学意义。结论在HIV／HCV共感染合并血友病患者中,IL-10、IL-2的下降,IFN-γ的持续反应与HCV病毒学持续应答相关,细胞因子在HCV感染的发病机制中起着重要作用。     

丙型肝炎病毒高变区准种异质性与干扰素疗效的关系

丙型肝炎病毒(HCV)基因组具有高度的变异性，在机体内以准种的形式存在，尤其以E2／NS1区384～410和474～480位氨基酸变异程度最高，分别称为HVR1和HVR2。近年的研究发现，HCV准种感染除与引起HCV感染慢性化有关外，还与HCV对干扰素(IFN)治疗的抵抗作用关系密切。本研究采用克隆测序法对10例应用IFN治疗的1b型慢性丙型肝炎患者进行了HVR1和HVR2准种异质性检测，以探讨HCV准种感染与IFN疗效的关系。     

慢性丙型肝炎患者年龄和感染方式对抗病毒治疗应答的影响

目的探讨患者年龄和感染方式与慢性丙型肝炎患者抗病毒疗效的关系。方法应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗113例慢性丙型肝炎患者。采用实时荧光PCR法检测血清HCV RNA定量;采用CE1区测序遗传树比对分析法检测HCV基因型。结果在20例有静脉吸毒史的患者,获得持续病毒学应答率（95.0%）明显高于54例医源性感染患者（75.9%,P〈0.05）和39例既无静脉吸毒史又无明显医源性感染患者（69.2%,P〈0.05）;在年龄≤40岁的患者,获得持续病毒学应答率（82.9%）明显高于年龄〉40岁的患者（65.1%,P〈0.05）;有静脉吸毒史的患者主要感染HCV3型（45%）和6型（50%）,而医源性感染组和其他组感染HCV1b型的比例分别为51.9%和43.6%;在无静脉吸毒史的患者中,年龄≤40岁组患者感染非HCV1型（2型、3型和6型）的比例达64.7%,而年龄〉40岁组患者感染HCV1型的比例达64.3%。结论慢性丙型肝炎患者年龄及感染方式可作为判断感染病毒基因型的参考指标,对抗病毒治疗的疗程确定和疗效预测有一定的意义。     

慢性病毒性肝炎患者2′,5′—寡腺苷酸合成酶活性的测定及其意义

2′,5′-寡腺苷酸合成酶是干扰素在体内发挥抗病毒作用的一种干扰素调节蛋白,该酶活性的变化,可反应体内干扰素系统的状态,了解机体对干扰素治疗的反应.已有报道在病毒性肝炎患者中,测定2′,5′-寡腺苷酸合成酶的活性,可以了解机体的抗病毒状态.我们应用生物纸层析法测定慢性病毒性肝炎患者血中2′,5′-寡腺苷酸合成酶的活性,探讨该酶在病毒性肝炎患者中的活性变化及其意义.     

Ⅰ型干扰素可以快速抑制HCV颗粒的产生

<正>【据《Hepatology》2014年7月报道】题:I型干扰素可以快速抑制HCV颗粒的产生(作者Meredith LW等)干扰素(IFNα)治疗慢性丙型肝炎已超过20年,其疗效与感染的病毒基因型相关。IFNα作用机制虽尚未完全清楚,但现在一般认为其靶向在HCV生命周期的多个阶段发挥作用,如抑制病毒的转录和翻译进而使被感染细胞内病毒RNA和蛋白降解。IFNα与受体结合后几分钟内就可诱导干扰素刺激基因的表达,然而这种早期应答对病毒生命周期的影响尚未知晓。