丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗现状

目前干扰素联合利巴韦林是慢性HCV感染的主要抗病毒治疗方案,但丙型肝炎肝硬化患者对于抗病毒治疗耐受性差.目前研究报道对于丙型肝炎肝硬化患者进行抗病毒治疗,如能获得持续病毒学应答(SVR),有利于缓解肝纤维化进展,并减少肝移植术后HCV再感染的发生.因此,应对丙型肝炎肝硬化患者进行仔细评估,对于进行抗病毒治疗的患者可给予适当干预以维持抗病毒治疗的进行,并在治疗过程中密切监测不良反应的发生.     

慢性丙型肝炎抗病毒治疗研究的进展

丙型肝炎是由HCV引起的一种主要经血液传播的慢性进展性肝脏疾病.据世界卫生组织统计,全球HCV感染率约为3％,估计约1.7 ～2.0亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约为3.5万例[1,3].HCV感染后约50％～85％转化为慢性感染[4-5].HCV慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌,对患者的健康及生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题[5-7].HCV感染后的疾病进展与HCV的病毒复制活跃有密切关系,经有效的抗病毒治疗后能控制病毒的复制和肝脏的炎症活动,并阻断疾病的进展,可减少急性丙型肝炎向慢性丙型肝炎发展的概率,也可减少慢性丙型肝炎转为肝硬化和肝癌的可能性[8-10].慢性丙型肝炎抗病毒的治疗目标是清除体内HCV.治疗后能获得持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)者,99％可达到临床治愈的目标[11,12].因此,抗病毒治疗是治疗丙型肝炎的关键措施.只要没有干扰素使用的禁忌证,所有的丙型肝炎患者均应进行抗病毒治疗.近来年,慢性丙型肝炎抗病毒治疗有较大的进展,现从三个方面介绍如下:     

HBV和HCV相关肝硬化的抗病毒治疗

肝硬化患者抗病毒治疗的必要性和可行性备受关注。综述近年相关指南/共识和循证医学资料,介绍HBV和HCV相关肝硬化抗病毒治疗的适应证、治疗策略、药物选择及治疗收益/风险等方面的进展。资料显示,无论乙型肝炎还是丙型肝炎肝硬化,成功的治疗均可抑制病毒复制,改善病情,延缓疾病进展,延长生存期,减少并发症发生,并为相关肝细胞癌的外科和微创手术创造条件。因核苷和核苷酸类药物安全性好,推荐乙型肝炎肝硬化(包括失代偿期甚至出现并发症)患者尽早使用;而干扰素不良反应多,丙型肝炎肝硬化抗病毒较乙型肝炎困难,须慎重选择适应证。规范抗病毒方案对治疗肝硬化非常重要。     

慢性丙型肝炎的抗病毒治疗及早期疗效预测

目前,在全世界范围内丙型肝炎病毒(HCV)感染者已达1.7亿,其中约70%～80%的受感染者可发展成为慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C).慢性丙型肝炎患者经过10～30年,其中20%可发展为肝硬化及出现相关并发症,这其中又有约1%～4%发展为肝细胞癌.自1989年Houghton等发现HCV以来,对HCV的认识及慢性丙型肝炎的诊断与治疗研究都有了很大的进展. 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗经历了由单一干扰素治疗到干扰素联合利巴韦林再到目前长效干扰素以及长效干扰素联合利巴韦林治疗的发展过程.抗病毒治疗的疗效也不断提高,仅仅在10年前抗病毒治疗的持久病毒应答率仅达5%～10%.随着治疗的不断改进,目前抗病毒治疗的疗效几乎提高了近10倍.抗病毒治疗不仅可抑制HCV病毒复制,改善肝脏炎症活动,防止肝纤维化及肝硬化的进展,也可防止和减少肝细胞癌的发生.本文对慢性丙型肝炎的抗病毒治疗、HCV对治疗应答的病毒动力学以及早期疗效预测等3个方面作一综述.     

普通干扰素逐渐加量治疗失代偿期丙型肝炎肝硬化的短期疗效及安全性

失代偿期丙型肝炎肝硬化预后差,是否进行抗病毒治疗尚存争议.虽然抗病毒治疗应答率低且发生严重感染及死亡风险显著升高,但是通过清除HCV可延缓肝硬化进展,减少肝功能失代偿发生率,减少移植后丙型肝炎复发率,甚至可免于肝移植,显著改善患者预后[1 4].因此,美国肝病学会指南推荐该人群在严密监测下可进行抗病毒治疗[5].具体治疗方案,包括选择聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)或普通IFN的剂量、疗程、最佳治疗时间以及如何最大限度提高获益/风险比等,尚未达成一致意见.本研究中我们用普通IFN小剂量逐渐加量(LADR)联合利巴韦林治疗失代偿期丙型肝炎肝硬化,评估治疗24周的疗效及安全性.     

丙型肝炎病毒感染及抗病毒治疗对甲状腺的影响

丙型肝炎病毒（HCV）是慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌的主要原因。多种肝外疾病都和HCV慢性感染有关系,并且在慢性HCV感染的患者中甲状腺失调是很普遍的。干扰素（IFN）联合利巴韦林（RBV）被公认为是治疗慢性丙型肝炎患者有效的方案,然而,甲状腺功能紊乱也是IFN抗病毒治疗的一个副作用。本综述包含了HCV慢性感染直接对甲状腺的影响和IFNα联合RBV抗病毒治疗所诱发的甲状腺功能紊乱及自身抗体的变化。     

慢性丙型肝炎肝硬化患者脾切除术后抗病毒治疗的疗效与安全性

干扰素联合利巴韦林治疗HCV感染是最有效的治疗手段,并可以延缓肝纤维化及肝硬化的发展[1].但临床上部分慢性丙型肝炎肝硬化患者,即使肝功能比较理想,但因脾功能亢进导致白细胞和血小板明显下降而不能进行抗病毒治疗,而且,终未期肝病模型(MELD)评分低,也不适合肝移植.本研究的目的在于探讨因脾功能亢进导致血小板减少的慢性丙型肝炎肝硬化患者行脾切除术后,用十扰素和利巴韦林抗病毒治疗的疗效与安全性.     

HCV相关肝硬化抗病毒治疗现状

HCV相关肝硬化患者发生肝功能衰竭和肝细胞癌的风险高于非肝硬化患者。抗病毒治疗能够降低HCV相关肝硬化患者肝功能衰竭和肝细胞癌的发生率。介绍了目前HCV相关肝硬化患者抗病毒方案:聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α联合利巴韦林(RBV)(P/R)、直接抗病毒药物(DAA)+P/R和无干扰素(IFN)方案,总结了HCV相关肝硬化患者的抗病毒治疗现状。认为DAA的出现提高了HCV相关肝硬化的持续病毒学应答率、降低了不良反应发生率,无IFN方案在HCV相关肝硬化患者抗病毒治疗中具有很大的优势和应用前景。     

宿主遗传因素对丙型肝炎治疗效果影响的研究进展

正丙型肝炎(HCV)全球感染率约2.8%,每年约35万人因HCV感染导致死亡,而中国几乎占所有病例的20%,并呈日益增长的趋势~([1])。HCV感染发病隐匿,慢性程度高,约50%~80%的患者将转为慢性感染,10%~20%的患者可进展为肝硬化甚至肝癌,若出现失代偿,10年生存率仅为25%~([2])。聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)治疗是我国慢性丙型肝炎的标准抗病毒方案,但此方案仅50%~70%的患者能获得持续病毒学应答(SVR)~([3])。患者对抗病毒治疗的     

慢性丙型肝炎特异性靶向治疗药物的研究进展

慢性丙型肝炎是最常见的慢性肝病之一。全球大约有1．7亿人感染丙型肝炎，其中15％的患者发展为肝硬化。 近年来丙型肝炎的抗病毒治疗进展不断深入，治疗药物也不断增加。除了干扰素-α联合利巴韦林抗病毒治疗，针对丙型肝炎病毒（HCV）特异性靶向治疗药物也不断出现。     

粒细胞集落刺激因子联合聚乙二醇干扰素α-2a及利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化的疗效观察

目的观察粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）及利巴韦林的标准化方案与PEG-IFNα减量治疗对代偿期丙肝肝硬化抗病毒的疗效比较。方法选择代偿期丙肝肝硬化患者48例,随机分为G-CSF联合PEG-IFNα及利巴韦林标准治疗组和PEG-IFNα减量组;以慢性丙肝接受标准化抗病毒治疗方案患者28例为对照组。观察快速病毒学应答（RVR）、早期病毒学应答（EVR）、治疗结束时病毒学应答（ETVR）、持续病毒学应答（SVR）、停药后复发,并随访48周,同时观察肝功能复常和其他不良反应。组间比较采用方差分析或卡方检验分析。结果 G-CSF治疗组的ETVR率、SVR率等指标与CHC的标准化抗病毒治疗组比较,差异无统计学意义（P〉0.05）;但是PEG-IFN减量组在ETVR率、SVR率方面均低于CHC的标准化抗病毒治疗组,且差异有统计学意义（χ2=8.266、4.467,P均〈0.05）。另外,G-CSF治疗组的ETVR率明显高于PEG-IFN减量组,且差异有统计学意义（χ2=4.009,P〈0.05）。结论用GM-CSF陪伴标准化治疗方案抗病毒治疗对丙肝肝硬化患者疗效明显优于PEG-IFNα减量组。     

聚乙二醇化干扰素-α 2a治疗慢性丙型肝炎并发甲状腺疾病患者的临床疗效观察

目的观察聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN)-α2a治疗慢性丙型肝炎(CHC)并发甲状腺疾病患者的效果及安全性。方法选择CHC患者56例,均未并发肝硬化,其中28例并发甲状腺疾病为A组,28例无甲状腺疾病为B组,均接受Peg-IFN-α2a联合利巴韦林治疗,分别于治疗4周、12周、48周及随访24周时评价疗效,并观察两组患者肝功能及甲状腺功能变化情况。Peg-IFN-α2a治疗中,A组给予抗甲状腺药物或左甲状腺素片替代治疗,B组出现甲状腺功能异常时给予严密监测,必要治疗甲状腺疾病,均完成抗病毒治疗。结果治疗48周,A组病毒学应答率为92.8%,B组为96.4%;A组持续病毒应答率为89.2%,B组为92.8%,两组均具有良好疗效,差异无统计学意义(P均0.05)。两组患者肝功能均随抗丙型肝炎病毒治疗而好转。结论 Peg-IFN-α2a联合利巴韦林治疗CHC并发甲状腺疾病是安全、有效的。     

抗HCV小分子化合物的研究

目前抗HCV治疗的标准疗法是聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV),但仍有部分患者不能达到治愈。近年来,靶向针对HCV生活周期中病毒蛋白的小分子化合物的研究得到了迅速发展,小分子化合物联合PEG-IFN、RBV三联治疗可以提高持续病毒学应答率。而对于不能应用/耐受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者,各类小分子化合物之间的联合抗病毒治疗也可取得较好的疗效。因此,认为小分子化合物给今后慢性丙型肝炎治疗带来新的希望。     

Ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C

Background and Aim:  Current practice guidelines recommend that individuals chronically infected with the hepatitis C virus (HCV) be treated with pegylated interferon plus ribavirin. Ribavirin, however, is associated with serious adverse events (AE), especially anemia. We review its mechanism of action, its importance in treating chronic hepatitis C (CHC) patients, the AE associated with its use, and techniques used to lessen these AE.
Methods:  Medline searches were performed using the keywords ribavirin and hepatitis, together with the keywords mechanism, anemia, liver transplant, renal function, pharmacokinetics, and dose reduction. Searches of abstracts of recent Digestive Diseases Week, American Association for the Study of Liver Diseases, and European Association for the Study of Liver Diseases meetings were also performed.
Results:  Ribavirin may be effective in treating CHC by affecting the virus or the host; for example by inducing viral mutations, blocking cellular enzymes, or affecting the host immune response. Although the pegylated interferons are the primary drugs used to treat CHC, a combination with ribavirin is more effective than pegylated interferon alone. Ribavirin-associated AE may be lessened by ribavirin dose reductions and by maintenance of the hematocrit.
Conclusions:  Treatments of ribavirin toxicities, especially anemia, can allow patients to continue full-dose combination therapy with peginterferon and ribavirin, enhancing their probability of attaining a sustained virologic response (SVR). Treatment of CHC should be tailored to individual patients, especially those with renal dysfunction, and should include agents that treat the side-effects of CHC treatment. Monitoring of plasma ribavirin concentrations during treatment may help in the future.     

Three patients treated with sofosbuvir plus ledipasvir for recurrent hepatitis C after liver transplantation

We previously reported results of interferon (IFN)-free daclatasvir and asunaprevir for the treatment of recurrent hepatitis C virus (HCV) genotype 1 infection after liver transplantation (LT). Here we report three patients who achieved viral response with no effect on the blood concentrations of immunosuppressive agents following sofosbuvir plus ledipasvir treatment. The first patient was a 68-year-old female with HCV-related liver cirrhosis who failed to respond to pegylated-IFN and ribavirin (PEG-IFN/RBV) after living donor LT. She had been treated with 50 mg/day of cyclosporine. The second was a 63-year-old male with HCV-related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma who failed to respond to PEG-IFN/RBV after living donor LT. He had been treated with 50 mg/day of cyclosporine. The third was a 63-year-old female with HCV-related liver cirrhosis. She had been treated with tacrolimus. High alanine aminotransferase levels persisted after LT. Liver biopsy examination revealed active hepatitis or chronic rejection. Therefore, sofosbuvir plus ledipasvir therapy was started. However, the combination treatment was stopped at 4 weeks due to development of interstitial pneumonia. Serum HCV RNA became negative at the time treatment was discontinued and remained negative 12 weeks after cessation of therapy in all three cases. Sofosbuvir plus ledipasvir treatment showed a remarkable viral response with little effect on blood levels of immunosuppressive agents for recurrent HCV genotype 1 infection after LT.     

Hepatitis C and End-stage Liver Disease

Cirrhosis secondary to infection with hepatitis C virus (HCV) is one of the leading causes of end-stage liver disease worldwide. The World Health Organization estimates that about 3% of the world population is chronically infected with HCV, with about 4 million infected individuals in the United States. Despite the declining US incidence of HCV, the complications of chronic HCV infection are rising rapidly. The cirrhosis can be classified as compensated or decompensated based on clinical complications. Compensated HCV-related cirrhosis can be treated safely per American Association for the Study of Liver Diseases guidelines. Treatment of decompensated HCV-related cirrhosis is challenging secondary to increased risk of complications and adverse effects during the course of antiviral therapy. The recommended treatment is the low, but accelerating dose regimen. HCV-related cirrhosis is associated with complications including ascites, variceal bleeding, renal insufficiency, hepatic encephalopathy, and hepatocellular carcinoma. Because of its poor prognosis, liver transplantation is the only definitive therapy for decompensated cirrhosis.     

聚乙二醇干扰素仪-2α／2b联合利巴韦林复治慢性丙型肝炎患者的疗效观察

目的探讨聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）联合利巴韦林治疗复发慢性丙型肝炎（CHC）患者的应答情况及影响因素。方法 30例经IFN-α或PEG-IFNα标准RGT治疗后复发的CHC患者,均用PEG-IFNα-2a（180μg）或PEG-IFNα-2b（1.5μg/kg）联合利巴韦林（900 mg/d）再治疗,基因1型治疗48周,非基因1型治疗24周,停药随访24周,分析病毒基因型、基线HCV RNA载量、初治药物种类对联合治疗疗效的影响。结果 30例复发患者经联合再治疗后,24例（80%）获得持续病毒学应答（SVR）。18例低病毒载量（HCV RNA≤105拷贝/ml）患者中,17例（94.4%）获得SVR,与高病毒载量组（58.3%）差异有统计学意义（P=0.026）。基因1型组18例,其中14例（77.8%）获得SVR,与非基因1型组（83.3%）差异无统计学意义（P=1.000）。初治应用PEG-IFNα联合利巴韦林抗病毒的患者17例,其中13例（76.5%）经再治疗后获得SVR,与初治应用IFN-α抗病毒组（84.6%）无明显差异（P=0.672）。结论 PEG-IFNα联合利巴韦林治疗复发CHC患者的疗效较好。基线病毒载量高,再治疗效果差;病毒基因型及初治所采用的IFN类型与再治疗的疗效无显著相关性。     

Tailor-made therapy for viral hepatitis: recent advances

Combination therapy of pegylated interferon-α with ribavirin (PEG-IFN/RBV) is a standard of care for chronic hepatitis C (CHC). The majority of CHC patients are infected with HCV genotype I. The recent discovery revealed by a genome-wide association study technology provides the important role of interleukin-28B (IL28B) and inosine triphosphatase (ITPA) in HCV infection. In addition, response to PEG-IFN/RBV therapy is correlated with insulin resistance, hepatic steatosis, and hepatic fibrosis in CHC patients. Double-filtration plasmapheresis together with IFN therapy has proved to be effective in the reduction of viral load during the early stage of treatment. In CHC patients, not only IL28B status, but also the treatment period of PEG-IFN/RBV is important. Even when new polymerase/protease inhibitors are introduced in the treatment of CHC, tailor-made treatment for CHC using IL28B, inosine triphosphatase testing or double-filtration plasmapheresis treatment prolonged treatment strategy is highly recommended. The relative etiologic role of prior hepatitis B virus infection in the development of non-B non-C hepatocellular carcinoma is also known in hepatitis B-endemic areas.     

慢性丙型肝炎不同抗病毒药物治疗的临床观察分析

目的：评价慢性丙型肝炎（CHC）不同抗病毒药物及方案的疗效与副作用，以优化慢性丙型肝炎治疗策略、提高临床治愈率。方法：动态观察、比较经典治疗组（普通干扰素α/利巴韦林）与聚乙二醇化干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）／利巴韦林组的临床疗效及副作用。结果：PEG-IFNα-2a／利巴韦林组与经典治疗组比较，其快速应答率高，早期的不良反应相对少而轻，对不良反应的总体耐受性好，疗效高并且稳定。结论：PEG-IFNα-2a联合利巴韦林方案较优，治疗中密切观察处理不良反应、施行个体化治疗方案具有提高总体疗效的意义。     

慢性丙型肝炎干扰素治疗后复发患者干扰素联合利巴韦林再治疗

目的 探讨干扰素（IFN）治疗后复发的慢性丙型肝炎（CHC）患者对IFN联合利巴韦林再治疗的应答情况及影响因素。方法 100例IFN治疗后复发的CHC患者中，50例使用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG—IFNα-2a），50例使用重组人干扰素α-1b（CIFNα—1b），均联合利巴韦林再治疗，联合治疗48周，停药随访24周，分析HCVRNA载量、病毒基因型、药物种类对联合治疗疗效的影响。结果 100例复发患者联合再治疗后，36．00％取得持续病毒学应答（SVR），其中PEG-IFNα-2a组48．00％取得SVR，显著高于CIFNα—1b组（24．00％，P〈0．05）。56例低病毒载量（HCV-RNA〈1×10^5拷贝／mL）患者中，PEG—IFNα-2a组28例，其中57．14％取得SVR，显著高于CIFNα—1b组（25．00％，P〈0．05）。HCV非基因1（2a或2b）型组29例，其中55．17％取得SVR，显著高于基因1型组（28．20％，P〈0．05）；在CIFNα—1b治疗组，病毒非基因1型17例患者，其中47．06％取得SVR，明显高于基因1型患者（12，12％，P〈0．01）；在基因1型组，PEG—IFNα-2a组38例，其中42．11％取得SVR，显著高于CIFNα—1b组（12．12％，P〈0.01）。结论 IFN治疗后复发的CHC患者IFN联合利巴韦林再治疗存在部分患者无应答；对于HCV病毒载量低、基因1型的复发患者，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗疗效明显优于普通干扰素的联合治疗。