巨噬细胞极化与细胞代谢的相互调控

巨噬细胞极化对于机体抵抗病原微生物感染及组织修复等过程中发挥着重要作用。γ干扰素(IFN-γ)和脂多糖(LPS)活化的巨噬细胞称之为经典活化的巨噬细胞(M1),而白细胞介素4(IL-4)和IL-13诱导巨噬细胞的替代激活(M2)。巨噬细胞的极化受到细胞代谢调控,M1型巨噬细胞主要为糖酵解、戊糖磷酸代谢途径供能,而M2型巨噬细胞主要为氧化磷酸化途径参与。本文在总结了巨噬细胞极化对细胞代谢影响的基础上,重点探讨了糖、脂、氨基酸、铁离子、氧化还原反应等代谢通路对其巨噬细胞表型和功能的调节作用。     

活性氧调控巨噬细胞极化的研究进展

巨噬细胞可以极化为两种表型:经典激活巨噬细胞(M1)和替代激活巨噬细胞(M2),前者分泌促炎细胞因子来促进炎性反应,而后者分泌炎性抑制因子抑制过量炎性反应、促进血管生成、组织修复和肿瘤生长等。作为重要的第二信使,活性氧(ROS)不仅导致促炎细胞因子的产生,而且促进肿瘤的发生和发展。在不同刺激条件下,ROS可调控巨噬细胞的极化过程,使其向不同表型转换,从而发挥不同作用。     

佛波酯诱导THP-1分化为M0型巨噬细胞的条件优化

目的优化诱导THP-1细胞分化为M0型巨噬细胞所需的佛波酯(PMA)浓度和刺激时间。为研究生物活性材料对巨噬细胞表型和功能的调控作用奠定实验基础。方法分析不同PMA浓度与刺激时间下THP-1细胞的形态、贴壁程度、 M0型巨噬细胞表面标志物以及巨噬细胞M1和M2表型相关基因的表达。结果在25～100 ng/mL PMA浓度范围和24～72 h刺激时间范围内,当PMA浓度为75 ng/mL,刺激时间为72 h时,既能有效诱导THP-1细胞分化为M0型巨噬细胞,又能对THP-1细胞中M1型巨噬细胞标志基因IL-6、 IL-1β、 CD86和M2型巨噬细胞标志基因IL-10、 CD163、 CD206产生相对较低的上调作用。结论优化的诱导THP-1细胞分化为M0型巨噬细胞所需的PMA浓度和刺激时间为75 ng/mL和72 h。     

M1和M2型巨噬细胞表型的比较分析

通过对M1和M2型巨噬细胞表型相关指标的比较分析,评价各鉴定巨噬细胞类型的表型指标及其意义。按常规方法以IFN-γ及LPS将骨髓来源巨噬细胞诱导成M1型巨噬细胞,以IL-4诱导出M2型巨噬细胞。分别以RT-PCR和酶活性定量方法检测精氨酸代谢相关酶的表达和活性;以ELISA检测IL-12和IL-10的分泌;以FACS检测巨噬细胞膜分子的表达。结果显示:M1型巨噬细胞诱导性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)表达和活性水平较未刺激组明显升高,IL-12产生显著增加,CD16/32表达上调;而M2型巨噬细胞I型精氨酸酶(arginase 1,Arg-1)的表达水平和酶活性较未刺激巨噬细胞显著提高,IL-10分泌轻度增加,并且表达高水平的CD206和DECTIN-1。表型比较分析结果表明,iN-OS表达和活性、IL-12的分泌和膜蛋白CD16/32可用于鉴定M1型巨噬细胞,而Arg-1、CD206和DECTIN-1是鉴定M2型巨噬细胞较为理想的表型指标。     

肿瘤微环境中巨噬细胞对NK细胞的调控作用

自然杀伤（NK）细胞具有MHCⅠ非依赖性，无需抗原呈递细胞刺激，就能直接杀伤肿瘤细胞，在抗肿瘤免疫过程中发挥重要的作用。但NK细胞所处的局部微环境以及细胞间的相互作用影响肿瘤部位NK细胞的增殖、成熟、效应分子分泌和功能。巨噬细胞是肿瘤组织中占比最大的一类细胞群体，巨噬细胞与NK细胞间的相互作用在抗肿瘤免疫中至关重要。本综述详细阐述了肿瘤组织中巨噬细胞对NK细胞的调控作用，以期为重编程巨噬细胞表型恢复NK细胞抗肿瘤免疫能力及开发NK细胞免疫疗法提供更多思路。     

肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤的发生发展

本文主要综述了肿瘤组织中的巨噬细胞不同类型(M型和M2型)对肿瘤细胞的所产生的不同作用,M1型巨噬细胞可通过多种途径杀伤肿瘤细胞,而M2型巨噬细胞却参与了肿瘤的发生、生长、侵袭和转移的过程,常常表现为促进肿瘤细胞生长、肿瘤血管生成以及肿瘤细胞迁移等作用.大量研究显示,存在于肿瘤组织中的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)大部分表现出M2样的表型,且与肿瘤的治疗和预后密切相关.因此,基于TAM促肿瘤作用,通过抑制M2型巨噬细胞的作用或调控TAM表型的靶向治疗药物研究已取得相应成果.     

线粒体参与巨噬细胞极化的作用及其机制

巨噬细胞极化(polarization)是指巨噬细胞受到环境因子刺激后被激活,不同的胞外信号可导致巨噬细胞向不同类型转化,其在机体抗感染、抗肿瘤以及组织修复与维持机体平衡上发挥着重要作用。巨噬细胞根据表型和功能的不同,可分为经典活化型(classically activated macrophages,CAMs)和替代活化型(alternatively activated macrophages,AAMs)。前者主要为糖酵解代谢途径供能,后者主要为氧化磷酸化途径。线粒体作为细胞代谢的重要场所之一,与巨噬细胞极化的调控密切相关。本文从线粒体功能、代谢和稳定性等方面总结了线粒体在巨噬细胞极化过程中发挥的作用及其机制,为研究巨噬细胞的活化分化机制提供新思路,也为认识巨噬细胞相关疾病的发病机理提供新线索。     

肿瘤微环境中Lewis肺腺癌细胞调控巨噬细胞表型转换

目的探究Lewis肺腺癌细胞(LLC)与巨噬细胞之间的细胞通讯及其对巨噬细胞表型转换的可能调控机制。方法正常肺泡上皮细胞(nAECs)与LLCs分别与巨噬细胞在Transwell共培养,脂多糖LPS刺激下室巨噬细胞。免疫荧光检测两组巨噬细胞表型转化情况;ELISA检测上清液中炎性因子IL-1β、TGF-α、IL-10和TGF-β表达;电镜与Western blot鉴定外泌体;PKH26染色检测巨噬细胞吞噬外泌体情况;RT-qPCR检测microRNA表达差异;siRNA-550a、siRNA-182转染LLCs,ELISA试剂盒检测巨噬细胞炎性因子表达情况。结果对照组巨噬细胞多为M1型,癌细胞刺激组巨噬细胞转化为M2型(P0.05);LLCs刺激组促炎因子与nAECs相比, IL-1β与TGF-α高表达, LI-10与TGF-β低表达(P0.05);电镜、PKH26染色等证明巨噬细胞可主动吞噬nAECs和LLCs外泌体; LLCs外泌体中的miR-550a和miR-182含量高于nAECs外泌体(P0.05)。LLCs转染siRNA-550a后,外泌体刺激巨噬细胞分泌的IL-1β与TGF-α明显高于siRNA-182转染,而IL-10与TGF-β则更低(P0.05)。结论 LLC可通过分泌外泌体将肿瘤微环境中巨噬细胞表型转化为癌支持性细胞,其机制可能是外泌体中miR-550a可调控巨噬细胞转型。     

多种代谢物与巨噬细胞极性调节研究进展

巨噬细胞是最重要的一类固有免疫细胞,功能多样性和极化可塑性是其重要特征。从极化角度,巨噬细胞可大致分为具有杀伤病原体和肿瘤细胞,并具有较强促炎因子生成能力的M1型;或以表达抑炎因子、促进组织修复和血管生成为主要特征的M2型。并且,巨噬细胞能够根据生理变化或疾病演进过程主动调节自身信号,使其向不同方向极化或重塑,从而趋向形成不同功能和不同表型的巨噬细胞。代谢物是最重要的基本生理病理活动特征的外部因素之一,然而生理变化或疾病演进过程中,代谢物对巨噬细胞极性重塑的影响还有待归纳总结。因此,本综述以外泌代谢物或外泄的胞内代谢物为切入点,系统地总结不同代谢物对巨噬细胞极化的影响和作用机制,并梳理出多种疾病病理微环境存在的代谢物变化对巨噬细胞极化的影响及其对疾病进展的作用,旨在从多因素、多维度角度探讨细胞代谢物、巨噬细胞极化信号和疾病发生之间的联系。     

慢性皮肤溃疡巨噬细胞表型转换与胞葬功能的研究进展

巨噬细胞被认为是创面愈合和组织修复过程的"总指挥",在愈合过程中,巨噬细胞胞葬与表型转换并不是两个独立的生物学过程,二者之间存在着必然的联系,胞葬作用机制的受损将影响巨噬细胞表型的转换,导致慢性炎性反应的发生。     

针对肿瘤相关巨噬细胞治疗肿瘤的研究进展

虽然肿瘤具有自发生长的能力,但是它们的增殖还是与其局部微环境密切相关。肿瘤相关巨噬细胞也是促进肿瘤生长并决定肿瘤转归的重要因素。目前,巨噬细胞被认为有两种表型,即M1型和M2型。它们的受体表达、分泌的细胞因子,产生的效应分子及功能等都各不相同,而肿瘤相关巨噬细胞通常都具有M2表型。通过对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的调控引导其向利于机体抗肿瘤免疫的方向发育可能为癌症治疗提供一个新的策略。     

外泌体对M2型巨噬细胞的调控及其在心血管疾病中的作用①

外泌体是一种脂质微囊泡,可携带多种脂质、蛋白质、核酸,参与细胞间通讯,是心血管疾病的新型标志物和潜在治疗靶点。M2型巨噬细胞可抑制血管炎症反应、促进组织修复,在心血管疾病中发挥保护作用,其功能受多种因素调控。外泌体是近年逐渐受到关注的细胞对话新方式。本文根据外泌体来源进行分类,总结外泌体内不同物质对M2型巨噬细胞的调节作用、相关信号通路及其与心血管疾病的潜在关系。     

小鼠巨噬细胞功能极化可塑性的初步探讨

目的通过鉴定小鼠骨髓来源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDM)的功能表型,从而研究巨噬细胞功能极化的可塑性及其内在机制。方法采用流式细胞术检测体外诱导分化的小鼠骨髓来源巨噬细胞纯度;采用荧光定量PCR技术检测由RAW264.7极化的M1、M2巨噬细胞中M1、M2特定标记基因的表达来鉴定RAW264.7的功能状态;小鼠BMDM极化为M1、M2巨噬细胞时,荧光定量PCR技术检测M1、M2中特定标记基因TNF-α、IL-6、Arginase、Fizz-1 mRNA水平的表达,组蛋白去乙酰化酶抑制剂Trichostatin A(TSA)、DNA去甲基化酶抑制剂5-氮杂-2-脱氧胞(Aza)刺激M1、M2巨噬细胞后,检测TNF-α、IL-6、Arginase、Fizz-1 mRNA水平表达的变化。结果 RAW264.7细胞经LPS刺激8 h极化为M1巨噬细胞;RAW264.7细胞经IL-4体外刺激24 h极化为M2巨噬细胞。小鼠BMDM在LPS、IL-4刺激下,分别极化为M1、M2巨噬细胞,改变体外刺激条件,M1巨噬细胞可重分化为M2样巨噬细胞,M2巨噬细胞可重分化为M1样巨噬细胞,M1样巨噬细胞和M2巨噬细胞是介于M1、M2中间状态的2种巨噬细胞;药物TSA、Aza的加入使M1、M2中特定标记基因TNF-α、IL-6、Arginase、Fizz-1 mRNA水平表达增加。结论巨噬细胞的功能极化具有可塑性,巨噬细胞的极化可能与染色质状态的改变有关。     

代谢性疾病中巨噬细胞极化的机制及运动对其调控作用的研究进展

本文综述了运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响及其发挥作用的可能机制。近年来，巨噬细胞极化以其在代谢性疾病中的重要调控作用而在运动科学研究领域备受关注。随着研究的深入，发现不同方式运动均可通过增加巨噬细胞M2型极化产生抗炎效应以改善机体代谢，促进健康。因此，运动作为防治代谢性疾病的有效手段，其促进健康的机制可能与促进巨噬细胞M2型极化有关。可能的调控机制如下：(1)运动通过抑制TLR4活性、下调NF-κB信号下调TLR通路，减少巨噬细胞M1型极化；(2)运动通过改善肥胖下调JNK通路，抑制巨噬细胞M1型极化；(3)运动通过增加机体IL-13和IL-4分泌促进AMPK磷酸化、PPAR激活、SCOS1表达并抑制SCOS3表达激活AMPK通路、JAK/STAT通路和PI3K/AKT通路以促进巨噬细胞M2型极化。综上，运动可通过调节多条信号通路发挥促进巨噬细胞M2型极化并抑制M1型极化作用，这可能是运动改善机体代谢以促进健康的途径之一。     

M1/M2型巨噬细胞与心血管疾病关系的研究进展

巨噬细胞是固有免疫的重要组成细胞,参与机体炎症反应、免疫调节、组织修复与重构等过程。巨噬细胞可分为M1型与M2型,前者促进炎症并抑制细胞增殖,后者促进增殖和组织修复。心血管疾病是一类常见的非感染性疾病,研究发现,M1/M2型巨噬细胞通过分泌多种细胞因子和酶类,在高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死等的组织损伤与修复中起到重要作用,很大程度上影响着心血管疾病的发展与转归。通过调控M1/M2的平衡,使病理状态得到改善,可能成为治疗心血管疾病的一种新思路。     

巨噬细胞的分类、再编程以及与疾病关系的研究进展

免疫系统能够识别和消除体内的病原微生物以及肿瘤细胞,从而预防疾病的发展,其中分布在人体各组织的巨噬细胞在这个系统中发挥着巨大的作用.大多数成熟的组织巨噬细胞起源于胚胎发育,而不单是外周单核细胞.巨噬细胞在一定的刺激条件下能再编程为经典活化的M1型或选择性活化的M2型巨噬细胞,此外有假设认为二者之间存在着另一种表型转换即M3型.这种再编程现象也与多种疾病存在着密切的关系,因此了解巨噬细胞在自稳和疾病中的再编程能力和功能,将为相关疾病提供新的治疗方法.     

巨噬细胞异质性及其在炎症调控中的研究进展

巨噬细胞主要参与构成机体固有免疫体系,在炎症调控中发挥重要作用。巨噬细胞具有异质性,局部炎症反应特异性微环境活化成为M1型巨噬细胞和/或M2型巨噬细胞,且M1型和M2型巨噬细胞可相互转化。巨噬细胞除具有吞噬功能外,M1型巨噬细胞尚具有促进Th1细胞反应、促炎并诱导组织破坏的功能,而M2型巨噬细胞还具有抗炎、清除细胞碎片、促进血管生成及Th2细胞反应等功能,介导组织修复。M1型和M2型巨噬细胞对炎症发挥重要调控作用而影响炎症相关疾病的转归。本文主要总结了巨噬细胞异质性及其在炎症调控中的研究进展。     

糖代谢重编程与巨噬细胞表型的研究进展

巨噬细胞是组织防御前线的哨兵，是机体对抗入侵病原体的重要武器，其代谢方式和功能与疾病的发展转归密切相关。通常，巨噬细胞优先选择葡萄糖氧化磷酸化（OXPHOS）途径代谢产能，在缺氧环境下则以糖酵解为主。而肿瘤巨噬细胞在氧气充足的情况下也通过糖酵解产能，这便是经典的“沃博格效应”。研究表明，M1型巨噬细胞的糖代谢重编程与肿瘤细胞类似，表现为以有氧糖酵解为主和OXPHOS为辅，而M2型则恰好相反，因此阻断糖代谢重编程可有效抑制炎症反应。本文重点阐述了巨噬细胞在炎症疾病调控中的关键作用及其糖代谢重编程的可能机制。以期为免疫和代谢性相关疾病的防治提供新策略。     

免疫补体调节蛋白C1 抑制物对巨噬细胞极化的作用

目的:研究免疫补体调节蛋白C1 抑制物(C1INH)调节巨噬细胞向经典活化巨噬细胞(M1)和选择性激活巨噬细胞(M2)的极化作用。方法:首先从人血中分离单核细胞后,单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)作用下转变为静态巨噬细胞;静态巨噬细胞在干扰素-γ(IFN-γ)或白细胞介素4(IL-4)+IL-13 刺激作用下分别转化为M1 或M2。通过流式细胞仪观察C1INH 对巨噬细胞CD14、CD163、CD206 表型标志物的作用;应用RT-PCR 分析C1INH 对巨噬细胞细胞因子、趋化因子、相关酶基因表达影响;利用Western blot 方法,探讨在炎症条件下C1INH 对巨噬细胞CD14 结合Toll 样受体4(TLR4)的影响。结果:C1INH 抑制M-CSF 源性M1 的CD14、CD163 和GM-CSF 源性M2 的CD206 表型。C1INH 减少M1 的肿瘤坏死因子(TNF-α)和IL-6 表达,而增加M2 的15 脂氧合酶(ALOX15)和IL-10 表达。C1INH 抑制M1 的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA,而提高M2 的精氨酸酶1(Arg1)mRNA 表达。C1INH 促进M1 的杀菌活性和M2 对菌的吞噬功能。C1INH 阻断CD14-TLR4 介导信号传导通路。结论:C1INH 调节巨噬细胞极化。     

姜黄素对巨噬细胞的极化调节作用研究进展

巨噬细胞是创面愈合和组织修复过程的“总指挥”,对整个愈合过程具有不可替代的指导作用.巨噬细胞在不同微环境中可分别被诱导分化为M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞,前者在创面中能吞噬并清除外源性异物和坏死细胞,促进炎症反应的发生;后者在创面中通过释放各种细胞因子,调节创伤修复,抑制炎症反应的发生.不同极化状态的巨噬细胞在创伤愈合过程中发挥着不同的作用.姜黄素能够促进M0和(或)M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化.但至今姜黄素对巨噬细胞极化调节作用机制还尚不完全清楚.深入探讨姜黄素对巨噬细胞的调节机制及作用效应,将为创面愈合提供新的治疗策略和靶点.