核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病毒血清学应答时间的探讨

目的：观察核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病毒学及血清学的变化,探讨核苷类似物停用的时间及其安全性。方法95例慢性乙型肝炎患者,口服核苷类似物6年,出现 HBV DNA反弹的患者,根据测耐药位点,换用或联合核苷类似物,定期检查生化学指标、乙肝两对半定量、HBV DNA定量变化。结果6年中拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、LAM＋ADV和ETV＋ADV组的 HBV DNA阴转时间分别为（9．3±2．7）、（12．7±2．9）、（4．5±2．1）、（8．9±2．6）、（4．8±1．9）、（3．8±0．9）月,ADV 组时间最长,低于其他组,差异具有统计学意义（P＜0．05）;随着 HBeAg载量的增高,HBeAg阴转时间和血清转换时间延长（P＜0．05）。结论对高病毒载量的慢性乙型肝炎患者核苷类似物使用应在6年以上,此类患者治疗达标后应适当延长疗程,巩固疗效。     

核苷类似物联合人工肝治疗慢性重型肝炎疗效观察

研究核苷类似物联合人工肝治疗慢性乙型重型肝炎疗效。将58例慢性乙型重型肝炎患者分为三组,核苷类似物联合人工肝治疗组、单用人工肝治疗组、单用核苷类似物治疗组,观察治疗效果。联合治疗组病死率22.22%,胆红素下降明显,白蛋白回升,凝血酶原活动度好转,HBV DNA转阴或载量下降。血浆置换治疗可降低血清HBV DNA水平。核苷类似物联合人工肝治疗可加快肝功能好转,缩短病程,降低病死率,降低血清HBV DNA水平。     

核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒治疗耐药的处理

抗乙型肝炎病毒治疗是乙型病毒性肝炎的关键治疗措施。抗乙肝抗病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。核苷（酸）类药物（NAs）由于其抑制病毒复制能力强,使用方便,不良反应较小等优点,在临床上广泛使用。目前在我国正式上市的抗HBV核苷（酸）类似物共有4种：拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）,还有即将上市的替诺福韦酯（TDF）等。     

核苷类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者血清Th1/Th2型细胞因子水平的影响及临床意义

目的：研究核苷类似物抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者血清Th1/Th2（辅助性T淋巴细胞1/辅助性T淋巴细胞2）型细胞因子水平的影响及临床意义。方法：选择乙型肝炎肝硬化患者35例,其中25例接受核苷类似物抗病毒治疗及普通护肝治疗,10例仅接受普通护肝治疗。应用双抗体夹心ELISA法检测血清IL-4（白细胞介素-4）、IL-6、IL-8、IL-18、IFN-γ（γ干扰素）含量;同时检测患者肝功能及HBV DNA。结果：乙型肝炎肝硬化患者核苷类似物抗病毒治疗前后IL-4、IL-6、IL-8、IL-18、IFNγ-、ALT、A lb、TB il、HBV DNA含量之差异有显著性意义（P〈0.05,见表2）,且细胞因子IL-6、IFN-γ水平与HBV DNA水平有相关性（P〈0.05,见表5）。对照组予以普通护肝治疗前后IL-8、ALT、A lb之差异有显著性意义（P〈0.05,见表2）,而IL-4、IL-6、IL-18、IFN-γ、TB il、HBV DNA之差异无显著性意义（P〉0.05,见表2）;核苷类似物抗病毒治疗组不同肝脏贮备功能等及不同的患者之间细胞因子变化的差异无显著性意义（P〉0.05,见表3）,而不同核苷类似物治疗前后IL-4、IL-6、IFN-γ变化差异有显著性意义（P〈0.05,见表4）。结论：核苷类似物在抑制病毒复制的同时,能平衡乙型肝炎肝硬化患者细胞因子网络,调节机体的免疫功能。     

替比夫定治疗慢性乙型肝炎的耐药评价

核苷类药物能有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）,但其随时间延长的耐药及变异问题也日益突出。替比夫定（LdT）是新近被认可的一种新型的用于治疗慢性乙型肝炎的左旋核苷类似物,具有特异性、强效抑制HBV的作用。是目前为止FDA批准的第四个治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物,也是仅有的一种属于妊娠分类B级的药物。研究表明LdT在体外有较高的治疗指数,并且不涉及有关血液学、线粒体和神经系统的毒性。     

核苷类似物抗乙肝病毒治疗后耐药新认识

核苷类似物长期抗乙肝病毒（HBV）治疗的选用所面临的最重要问题之一是治疗过程中HBV的耐药性.目前所有口服核苷类似物治疗过程中均可出现耐药性,包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦和替比夫定.然而,对耐药相关的一些问题国内外均没有共识.     

辨证施治联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎疗效的初步评价

目的：观察辨证施治联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：收集100例符合抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者,分为观察组与对照组,观察组患者采用中医中药联合核苷（酸）类似物治疗,对照组患者仅用核苷（酸）类似物治疗,定期观察其临床症状及肝功能、HBV DNA、肝纤维化等指标,疗程均为52周。结果：观察组与对照组相比,在改善临床症状、缩短肝功能复常时间、改善血清肝纤维化指标等方面差异均有显著性意义（P〈0.05）;在HBV DNA转阴率、HBeAg血清转换率、病毒反跳率等方面,两组比较差异无显著性意义（P〉0.05）。结论：联合用药能提高治疗慢性乙型肝炎的疗效。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎存在的问题与对策

目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物主要有干扰素或聚乙二醇化干扰紊及核苷（酸）类似物两类，其中核苷（酸）类似物具有高效、低毒、使用方便等优点，在临床应用范围广泛。已批准用于乙型肝炎抗病毒治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦；此外正在进行临床试验和开发的还有特比夫定、依曲他滨和克拉夫定等。随着新的核苷（酸）类似物不断问世及治疗方案的优化，其疗效已得到肯定。但核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗开始容易，治疗过程中医师会面临众多难题：如疗程难以确定；停药难，可能出现停药反弹，不停药也难，继续治疗部分患者有出现耐药的可能；一旦出现耐药（基因型耐药或者表型耐药），在什么时机加用或改用其它药物治疗等。这些是任何现有核苷类药物都无法回避的问题。作为有责任和合格的肝病专科医师，在确定使用核苷（酸）类似物治疗后，需与患者进行充分和必要的沟通，将这些有关核苷（酸）类似物的重要信息告知患者。本文对核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎中常见的几个主要问题进行讨论。     

病毒因素及其防治在慢性乙型肝炎肝硬化中的地位

自然史研究证明慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）肝硬化的发生和发展与HBV复制密切相关。临床研究已证实核苷类似物特别是拉米夫定抑制CHB失代偿性肝硬化是安全有效的,表现在近期可阻断病毒复制所诱导的炎症反应,远期则可减少疾病发作及失代偿。临床治疗的过程需要3～6个月,这提示应在病程早期开始应用核苷类似物治疗。通过抗病毒治疗会使部分患者疾病好转或恢复,生活质量乃至存活率提高而无须进行原位肝移植。对于必须进行肝移植者,可显著降低移植后HBV再感染率。随着阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦及恩曲他滨等核苷类似物的出现,相关治疗的选择逐渐增多,联合治疗的选择也相应增多,但选用时应充分考虑疾病进展、病毒载量、经济条件及长期用药的可持续性（耐药后的处理）等多种影响因素。     

乙型肝炎病毒基因耐药变异研究进展

随着核苷（酸）类似物广泛、长期应用,HBV在抗病毒药物选择压力下导致耐药基因突变的问题亦日益凸显。本文重点介绍了核苷（酸）类似物在抗HBV治疗过程中病毒耐药的产生机制、耐药率及耐药检测的方法。     

740例 HBV 感染者血清 HBV 逆转录酶区耐药位点分析

目的：了解乙型肝炎病毒（HBV）感染者 HBV 基因型的构成状况及 HBV P 区基因变异的特点。方法对2010年8月～2011年10月送检的740份 HBV 感染者血清,采用 ABI 基因测序仪检测 HBV 耐药位点和基因型,应用 SPSS15.0软件进行统计分析。结果在740例 HBV 感染者中,检出 HBV B 基因型40例（5.41%）,C 基因型695例（93.92%）,D 基因型5例（0.68%）;与拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦耐药明确相关的位点突变377例（50.95%）,其中195例（51.72%）患者既往有明确的应用核苷（酸）类似物（NA）史,在这195例发生耐药的患者中,B基因型12例,C 基因型183例,两基因型间耐药发生率无明显差异,他们中包括 CHB 患者118例,肝硬化患者77例,主要耐药变异模式为 M204V＋L180M、M204I、M204I＋L180M 和 A181V,两组间 ALT、HBV DNA 载量和主要耐药变异模式检出率均无统计学差异;HBV DNA 载量是影响 NA 耐药的相关因素（x2=0.496,P〈0.001）,但耐药与年龄、性别、疾病严重程度（CHB 或肝硬化）和 ALT 水平无显著性相关;此外,本文还检出多处未知变异位点,如 rt64、rt126、rt178和 rt129等。结论核苷（酸）类似物的使用将伴随病毒变异的发生,其耐药基因变异位点具有一定的特点及规律性,动态监测 HBV DNA 载量对早期发现耐药有一定的价值。     

核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的因素分析

目的评估长期使用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的相关危险因素。方法应用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者751例,观察6年肝癌的发生情况及其影响因素。结果在长期接受核苷类似物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中,肝癌发生率为5.19％;大于60岁患者肝癌发生率为11.64％,显著高于50～60岁组患者的5.36％和小于50岁组患者的1.48％（P〈0.05）;男性患者肝癌发生率为6.54％,显著高于女性患者的2.67％（P〈0.05）;合并肝硬化患者肝癌发生率为8.61％,显著高于慢性乙型肝炎患者的3.55％（P〈0.05）;未使用护肝药物患者的肝癌发生率为7.50％,显著高于使用护肝药物患者的3.82％（P〈0.05）;HBV DNA≤1×104copies/ml患者肝癌发生率为7.00％,明显高于HBV DNA≤1×102copies/ml患者的3.68％（P〈0.05）;ALT反复波动患者肝癌发生率为8.76％,显著高于ALT未反复波动患者的4.40％（P〈0.05）;对治疗依从性好患者的肝癌发生率为3.81％,明显低于依从性差患者的7.55％（P〈0.05）。结论慢性乙型肝炎患者长期进行核苷类似物抗病毒治疗可降低但不能消除肝癌发生的危险,高龄、男性、合并肝硬化、未使用护肝药、HBV DNA低水平复制、ALT反复波动和对治疗依从性差是肝癌发生的危险因素。     

核苷酸类似物治疗慢性乙型肝炎的长期管理和面临的挑战

最近10年来,口服核苷类似物（NAs）的应用使慢性乙型肝炎（CHB）治疗取得了重大进展。许多研究表明NAs可以有效地抑制CHB患者体内HBV DNA复制,从而延缓甚至阻断疾病进展。     

核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用

核苷(酸)类似物由于其口服方便、不良反应较轻、抑制乙型肝炎病毒(HBV) DNA效果明显、可选择的种类逐渐增多而成为继干扰素α之后慢性乙型肝炎抗病毒治疗的选择之一。现根据已发表的临床研究,对已批准上市的抗乙型肝炎核苷(酸)类似物应用做一介绍。一、抗HBV的主要核苷(酸)类似物 1．拉米夫定(lamivudine):最早应用于人类免疫缺陷病     

核苷(酸)类似物长期治疗的常见耐药位点及发生率

目前批准的核苷(酸)类似物如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等可抑制HBV复制。然而,HBV闭合环状DNA (cccDNA)存在于感染细胞核中,需要延长治疗时间以达到防止停药后病毒复制反弹。伴随治疗时间延长出现的问题就是发生选择性抗病毒药物耐药突变。随着核苷(酸)类抗病毒药物的应用,抗病毒药物耐药突变已经成为目前临床医师进行CHB治疗面临的主要问题,由于不同核苷(酸)类似物抗病毒耐药变异位点和变异发生率不同,为了便于临床监测和选     

在恩替卡韦治疗的HBV病人中病毒反弹率低

据Medscape．com 11月15日报道（AASLD 56th Annual Meeting：Abstract96E），扩大使用核苷类似物恩替卡韦对乙肝病毒（HBV）感染的治疗是有效的，即使对拉米夫定耐药的病人。     

江苏徐州地区核苷类似物疗效不佳的慢性乙型肝炎621例血清乙型肝炎病毒耐药突变分析

目的 探讨江苏徐州地区经核苷类似物治疗疗效不佳的慢性乙型肝炎患者HBV耐药基因突变分布特征.方法 收集2010年8月～2013年5月在我院就诊的门诊及住院慢性乙型肝炎患者血清标本621份,均为经核苷类似物治疗3个月以上且血清HBV DNA阳性者,采用核酸扩增技术结合荧光标记探针杂交方法对乙型肝炎病毒DNA进行定量检测,其产物通过测序分析进行耐药突变的检测,率的比较采用x2检验.结果 621例患者HBV耐药总变异检出率为75.8％（471/621）,其中拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦分别为88.9％ （144/162）、53.7％（108/201）、89.0％（47/53）和88.0％ （22/25）,服用过2种或者2种以上抗病毒药物者为83.3％（150/180）,以上5组间变异率总检出率比较差异有统计学意义（P＜0.05）,其中阿德福韦酯组与其他各组分别比较差异均有统计学意义（P＜0.05）,其他各组两两比较差异均无统计学意义（P＜0.05）.耐药变异病例数构成比服用过2种或者2种以上抗病毒药物者（31.8％）最高,拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦分别为30.6％、22.9％、10.0％和4.7％,以上5组构成比比较总差异有统计学意义（P＜0.05）.除拉米夫定组与服用过2种或者2种以上抗病毒药物组之间差异无统计学意义（P＞0.05）,其他各组两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）.比较各位点变异率,所检测的25个位点的总差异有统计学意义（P＜0.05）,204位点耐药突变率最高（243例次,39.1％）,其次是180位点（184例次,29.6％）、181位点（123例次,19.8％）,这3个位点两两比较或者分别与其他各位点比较差异均有统计学意义（P＜0.05）.结论 204位点、180位点、181位点耐药突变检出率高,恩替卡韦及替比夫定经治患者较少进行HBV耐药突变检测.     

HBV相关慢加急性肝衰竭患者血乳酸水平影响因素分析

目的观察HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV—relatedacute-on—chronic liver failure,HBV—ACLF）患者接受核苷类似物抗病毒治疗过程中血清乳酸的变化并探讨其意义。方法回顾性分析2009---2010年于我院治疗的74例HBV—ACLF患者的临床资料,分析乳酸升高与核苷类似物、感染、肝肾综合征以及生化指标的关系。结果服用恩替卡韦或拉米夫定的2组患者乳酸升高比率的差异无统计学意义。乳酸水平升高与感染、肝肾综合征的发生有关（X^2值分别为9．417和6．158,P值分别为0．002和0．013）。临床无确切引起乳酸升高原因的3例患者,乳酸呈一过性升高,且预后良好。结论HBV-ACLF患者抗病毒治疗过程中乳酸升高主要原因是感染和肝肾综合征。核苷类似物治疗HBV—ACLF未引发显著的乳酸升高,安全性良好。     

核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略

目前我国有4种核苷（酸）类似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但由于患者的性别、年龄、遗传背景、感染乙型肝炎病毒（hepatits B virus,HBV）     

核苷（酸）类似物单药和联合治疗慢性乙型肝炎疗效分析

慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染病之一,目前慢性乙型肝炎的治疗有两种不同方法,其中一种是口服抗HBV的核苷（酸）类似物长期有效地抑制乙肝病毒复制。本文将对近年核苷（酸）类似物的单药治疗和联合治疗的疗效及优劣进行综述。