尼洛替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床观察

观察二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)尼洛替尼对14例伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者的疗效及不良反应。14例患者有10例(71.4%)获得血液学完全缓解(CHR),其中2例(20%)缓解后复发。14例患者中2例(14.3%)获得完全遗传学缓解(CCyR),4例(28.6%)获部分遗传学缓解(PCyR),其中1例(16.7%)缓解后3个月复发。提示尼洛替尼对伊马替尼治疗耐药或不耐受的CML患者有较高的血液学及遗传学缓解率。     

Clinical effects of nilotinib on chronic myelogenous leukemia

观察二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)尼洛替尼对14例伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者的疗效及不良反应.14例患者有10例(71.4%)获得血液学完全缓解(CHR),其中2例(20%)缓解后复发.14例患者中2例(14.3%)获得完全遗传学缓解(CCyR),4例(28.6%)获部分遗传学缓解(PCyR),其中1例(16.7%)缓解后3个月复发.提示尼洛替尼对伊马替尼治疗耐药或不耐受的CML患者有较高的血液学及遗传学缓解率.     

尼罗替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病10例临床分析

目的评价对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者接受尼罗替尼治疗的疗效与安全性。方法 10例对伊马替尼耐药或不耐受CML患者接受尼罗替尼治疗,评估其疗效、不良反应、总体生存率(OS)和疾病进展情况。结果 10例对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者,服用尼罗替尼总血液学反应率(THR)90%,其中完全血液学反应(CHR)70%,部分血液学反应(PHR)20%。CML慢性期患者CHR 100%;CML进展期患者THR达85.7%,其中CHR 57.1%,PHR 28.6%。10例患者中7例进行了细胞遗传学或分子学检测,达完全细胞遗传学反应(CCyR)或主要分子学反应(MMR)4例(57.1%),慢性期患者1例,进展期患者3例;微小细胞遗传学反应(mCyR)或无细胞遗传学反应(NR)3例(42.9%)。随访3年OS为60%,其中慢性期患者3年OS为100%,进展期患者3年OS为40%。尼罗替尼的主要不良反应为胆红素升高、头痛、贫血等,患者大多可耐受。结论尼罗替尼为对伊马替尼耐药和不耐受的CML患者提供了一个有效并安全的治疗手段。尼罗替尼治疗慢性期CML更为有效。     

伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期患者换药时机的临床研究

目的　观察伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）患者3个月时断裂点簇集区/艾贝尔逊白血病病毒（BCR/ABL）IS及BCR/ABL拷贝数下降率的变化,进行早期预后评估,探寻最佳换药时机。方法　选取2013年9月—2015年12月连云港市第一人民医院收治的初诊CML-CP患者35例,予第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼400 mg/d治疗,观察治疗3个月时BCR/ABLIS及BCR/ABL拷贝数下降率对治疗12个月时分子学反应的影响。结果　治疗3个月时BCR/ABLIS≤10%的患者29例,随访至治疗12个月时10例达到完全分子学反应（CMR）,14例达到主要分子学反应（MMR）,余5例未达到分子学缓解;BCR/ABLIS>10%的患者6例,仅1例达到MMR,余5例未达到分子学缓解。治疗3个月时BCR/ABLIS≤10%者较BCR/ABLIS>10%者治疗12个月时分子学反应程度更高（u=-2.456,P=0.014）。治疗3个月时BCR/ABL拷贝数下降率≥90%的患者19例,随访至治疗12个月时均取得分子学缓解,其中10例达到CMR,9例达到MMR;BCR/ABL拷贝数下降率<90%的患者16例,5例达到MMR,余11例未获得分子学缓解。治疗3个月时BCR/ABL拷贝数下降率≥90%者较下降率<90%者治疗12个月时分子学反应程度更高（u=-2.803,P=0.005）。治疗3个月时BCR/ABLIS≤10%、BCR/ABL拷贝数下降率≥90%的患者19例,治疗12个月时10例达到CMR,9例达到MMR,均取得分子学缓解;BCR/ABLIS≤10%、BCR/ABL拷贝数下降率<90%的患者10例,治疗12个月时5例取得MMR、5例未获得分子学缓解;BCR/ABLIS>10%、BCR/ABL拷贝数下降率<90%的患者6例,治疗12个月时均未获得MMR;无患者同时符合BCR/ABLIS>10%及BCR/ABL拷贝数下降率≥90%。治疗3个月时不同BCR/ABLIS及BCR/ABL拷贝数下降率患者治疗12个月时分子学反应比较,差异有统计学意义（u=12.977,P=0.002）。结论　治疗3个月时BCR/ABLIS、BCR/ABL拷贝数下降率对治疗12个月时分子学反应均有预测作用,联合观察两项指标可能更有意义。对于BCR/ABLIS≤10%但BCR/ABL拷贝数下降率<90%的患者,在条件允许下可考虑换药;对于BCR/ABLIS>10%及BCR/ABL拷贝数下降率<90%的患者,早期更换第二代TKI可能会取得更好的分子学反应。     

尼洛替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病的长期随访研究

目的评价对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者接受尼洛替尼治疗的远期疗效和安全性。方法 26例对伊马替尼耐药或不耐受CML患者接受尼洛替尼400～800 mg/d治疗,随访观察近5年,定期监测血液学、细胞遗传学及分子生物学指标,记录用药后患者临床表现及各项生化指标,评价其疗效、不良反应。结果 26例对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者,尼洛替尼中位治疗时间17个月,中位随访时间51个月。累计获得完全血液学缓解(CHR)16例(61.5%),获得主要细胞遗传学缓解(MCyR)13例(50.0%),获得完全细胞遗传学缓解(CCyR)9例(34.6%),获得主要分子生物学缓解(MMR)7例(26.9%)。尼洛替尼治疗相关的非血液学不良反应多为l～2级,主要为胆红素升高(69.2%)和皮疹(57.7%)。3～4级血液学不良反应包括血小板减少(53.8%)、中性粒细胞减少和贫血(分别为26.9%和19.2%)。相比进展期患者,尼洛替尼对慢性期和缓解期的患者疗效更佳、血液学副作用更少。结论尼洛替尼为对伊马替尼耐药和不耐受的CML患者提供了一个有效并安全的治疗选择,尤其对非进展期CML患者更为安全和有效。     

二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓细胞白血病临床疗效分析

目的 回顾性分析二代酪氨酸激酶抑制剂 (second-generation TKI)治疗慢性髓细胞白血病(CML)的临床疗效。方法 对近十年来在我院门诊接受二代酪氨酸激酶抑制剂治疗的97例CML患者的临床资料及随访结果进行回顾性分析。其中61例患者为慢性期,26例为加速期,10例为急变期。74例患者于伊马替尼（IM）耐药或不耐受后接受二代TKI治疗,其中57例患者接受尼洛替尼（NIL）治疗,17例患者接受达沙替尼（DAS）治疗;20例患者诊断后即接受二代TKI治疗,其中19例患者接受NIL治疗,1例患者接受DAS治疗;还有3例患者接受二代TKI合并造血干细胞移植（HSCT）及化疗等治疗。治疗期间定期监测患者血液学、细胞遗传学及分子生物学反应,评价治疗反应及疗效,采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。 结果 随访结束时总完全血液学缓解（CHR）率、主要细胞遗传学缓解（MCyR）率、完全细胞遗传学缓解（CCyR）率和主要分子生物学缓解（MMR）率分别为97.9%、63.9%、60.0%、44.3%,其中除CHR率外,MCyR、CCyR、MMR率慢性期患者均优于进展期（加速期+急变期）患者,差异有统计学意义（ P<0.05)。患者的1年、2年、3年和5年总生存（OS）率分别为（90.6±3.0）%、（80.1±4.5）%、(77.5±5.0)%和(64.6±9.3)%;1年、2年、3年和5年无事件生存（EFS）率分别为（81.1±4.0）%、（64.4±5.3）%、(56.4±6.0)%和(46.2±8.2)%;1年、2年、3年和5年无进展生存（PFS）率分别为（87.4±3.4）%、（73.2±4.9）%、(68.9±5.5)%和(57.4±8.7)%,其中慢性期患者总OS、EFS和PFS率均优于进展期患者,差异有统计学意义（P<0.05)。二代TKI一线治疗获得CHR、MCyR、CCyR、MMR率分别是100%、95%、95%、70%,二线治疗获得的则分别是97.3%、56.8%、48.6%、36.5%,其中除CHR率外,MCyR、CCyR、MMR率一线治疗均优于二线治疗,差异有统计学意义（ P<0.05)。结论 二代TKI治疗CML疗效及预后较好,且一线较二线治疗、慢性期较进展期更能使患者明显获益。     

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的临床疗效分析

目的 回顾性分析酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性粒细胞白血病(CML)的临床疗效。方法 对近十年来在我院门诊接受治疗的655例CML患者的临床资料及随访结果进行回顾性分析。其中551例患者为慢性期,62例为加速期,42例为急变期。83例患者仅接受了干扰素治疗,572例接受了伊马替尼（慢性期400 mg/d,加速/急变期600 mg/d）。治疗期间定期监测患者血液学、细胞及分子遗传学反应,参照2011年版CML指南评价治疗反应及疗效,采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。结果 随访结束时总完全血液学缓解（CHR）、主要细胞遗传学缓解（MCyR）、完全细胞遗传学缓解（CCyR）和主要分子生物学缓解（MMR）率分别为92.1%、75.8%、73.1%和47.9%。所有患者总体1年、3年、5年和10年总生存（OS）率为(96.3±0.8)%、(86.3±1.8)%、(79.0±2.4)% 和(66.5±4.8)%,1年、3年、5年和10年无事件生存（EFS）率为(92.2±1.1)%、(77.9±2.1)%、(67.9±6.8)% 和(35.8±6.0)%,慢性期患者累积获得CHR、MCyR、CCyR和MMR的比例分别达到98.7%、82.5%、79.4%和52.4%。加速期和急变期患者,其疗效显著降低。早慢性期疗效好于晚慢性期,尽早开始TKI治疗能使患者明显获益,早期分子学反应预示更好的远期疗效,伊马替尼耐药的患者换用二代TKI后,随访结束时MCyR率为43.5%,MMR率为25.5%。 结论 慢性期CML患者接受TKI治疗的疗效及预后较好,且越早用药,疗效和预后也越好。     

二代酪氨酸激酶抑制剂一线二线治疗慢性髓细胞白血病的临床研究

目的:探讨二代络氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓细胞白血病(CML)的临床疗效.方法:选择2013年1月至2016年12月收治的64例CML患者为研究对象,均接受二代络氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗,其中尼洛替尼用药41例,达沙替尼用药23例;二代TKI中一线用药13例,二线用药51例,随访6~54个月,中位随访18个月;观察整体完全血液学缓解(CHR)率、CCyR率、主要细胞遗传学缓解(MCyR)率、MMR率及随访总生存率(OS)、无事件生存率(EFS);同时比较一线、二线治疗反应及药物不良反应情况.结果:随访截止时继续二代TKI治疗43例,死亡14例,停药2例,失访2例,更改用药方案3例;整体治疗反应:CHR率98.44%,MCyR率64.06%,CCyR率59.37%,MMR率43.75%;整体生存情况:患者OS、EFS均随病程延长而下降.一线治疗CCyR率、MCyR率、MMR率均明显高于二线治疗(P<0.05);尼洛替尼、达沙替尼用药不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05).结论:尼洛替尼、达沙替尼二代TKI治疗慢性髓细胞白血病疗效明确,预后良好,安全性较好;二代TKI一线治疗CML相比二线治疗效果更显著.     

氟马替尼二线治疗2例慢性髓系白血病并文献复习

目的 探讨氟马替尼二线治疗慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)患者的疗效.方法 回顾性分析2例CML-CP患者临床资料,并复习相关文献.结果 1例患者伊马替尼400 mg/d治疗后出现全身皮疹,不耐受,并检测出集落刺激因子3受体(CSF3R)exon17(p.P733T)突变,转换氟马替尼治疗3个月后复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1达到主要分子学缓解(MMR);另1例患者伊马替尼治疗2年一直未达到MMR,转换氟马替尼治疗3个月后复查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1达到MR4.结论 对于伊马替尼不耐受或效果不佳的CML-CP患者,氟马替尼具有良好的疗效.     

伊玛替尼治疗变异型BCR/ABL融合基因阳性的急性混合细胞白血病

目的 鉴定1例Ph染色体阳性的急性混合细胞白血病(AMLL)患者携带的变异型BCR/ABL融合基因,观察伊玛替尼治疗的疗效.方法 联合使用形态学、免疫分型、细胞遗传学和基因分析确定患者的变异型BCR/ABL融合基因,使用伊玛替尼治疗并定量检测该融合基因.结果 患者入院时检查Ph染色体阳性,荧光定量PCR未见BCR/ABL融合基因.形态学检查原始粒细胞比例0.66,免疫分型发现髓系和B系两群幼稚细胞.患者经化疗和骨髓移植疗效不佳,进一步检测发现新的变异型BCR/ABL融合基因(GenBank:EF423615),该融合蛋白较常见的BCR-ABL b2a2型缺失10个氨基酸并伴H893Q变异.遂用伊玛替尼治疗并迅速获得缓解,变异型融合基因表达量逐渐降低,5个月后转阴性.治疗中患者曾停药,变异型融合基因转为阳性,再次用药后又转为阴性.现患者已持续缓解12个月,生存状况良好.结论 变异型BCR/ABL融合基因可能和患者的特殊临床表现有关,使用伊玛替尼治疗获得了很好的疗效.     

伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者ABL激酶区点突变的检测

目的 探讨伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)患者ABL酪氨酸激酶区点突变的发生情况及临床意义.方法 采用巢式PCR扩增23例CML患者不同时期的40份骨髓标本的ABL激酶区,对扩增产物纯化、双向测序并进行序列同源性比对.结果 7人(30.43％)检测出点突变,共导致5种类型的氨基酸替换:T315I 3例,Y253H、E255K、F317L及G321W各1例.慢性期、加速期和急变期患者点突变的例数分别为2例、2例和3例.其中6例患者测序前经400 mg/d伊马替尼治疗无效,加大伊马替尼刺量至(600～800)mg/d,随访3～6个月,仅F317L患者获得部分细胞遗传学缓解,另外5例患者均无遗传学反应,且Y253H和1例T315I疾病进展至急变期.0321W为初治慢性期患者,经400 mg/d伊马替尼治疗达到完全血液学缓解,BCR-ABL 细胞比例显著下降.结论 ABL激酶区点突变是CML患者对伊马替尼耐药的重要原因.不同类型的突变导致的耐药程度不完全相同,且并非所有点突变都会导致耐药的发生.监测ABL激酶区点突变有助于预测疗效并及早调整治疗.     

国产甲磺酸伊马替尼治疗儿童慢性髓系白血病慢性期的早期疗效和安全性分析

目的 评价国产甲磺酸伊马替尼（商品名昕维）治疗新诊断儿童慢性髓系白血病慢性期（chronic phase of chronic myeloid leukemia,CP-CML）的早期血液学、细胞遗传学、分子学反应和安全性。方法 收集35例从2014年1月至2018年1月在首都医科大学附属北京儿童医院初次确诊CP-CML的患儿,给予甲磺酸伊马替尼260~340 mg/m²,1次/d治疗,根据药物种类分为国产仿制药（昕维）组和进口原研药（格列卫）两组,国产仿制药（昕维）治疗组20例,原研药（格列卫）治疗组15例,随访至2018年5月。对比进口原研药,评价国产仿制药治疗CML患者3、6、12个月时的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性。结果 35例初诊CP-CML患儿中位年龄10岁（1~16岁）,其中男性18名,女性17名。治疗3个月时,国产仿制药组患儿完全血液学反应（complete hematologic responses,CHR）率为75%（15/20）;80%（16/20）获得主要细胞遗传学反应（minor cytogenetic response,MCyR）,45%（9/20）BCR-ABL转录本水平≤ 10%。治疗6个月时,CHR率为94%（15/16）;完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response,CCyR）为62.5%（10/16）;43.8%（7/16）BCR-ABL ≤ 1%。治疗12个月时,CCyR为92.3%（12/13）;77%（10/13）BCR-ABL ≤ 0.1%,对比进口原研药,差异无统计学意义（P>0.05）。15%（3/20）不良反应为血液学不良反应,无严重Ⅳ级不良反应;非血液学不良反应依次为疼痛35%（7/20）,消化道症状25%（5/20）,水肿15%（3/20）,不明原因发热10%（2/20）,乏力5%（1/20）,皮疹5%（1/20）。治疗3个月,国产仿制药CCyR略低于原研药（P=0.021）,差异无统计学意义（P>0.05）。不良反应易控制,无药物毒性相关性死亡。结论 国产甲磺酸伊马替尼初始治疗新诊断儿童CP-CML的早期血液学、细胞遗传学和分子学反应良好,安全可靠,本研究尚未发现国产仿制药与原研药在疗效和安全性上有明显差别。     

Chronic myelogenous leukaemia (CML): an update

The management of chronic myelogenous leukaemia (CML) has undergone a major change over the past 5 years. All newly diagnosed patients of CML are candidates for imatinib mesylate therapy. Almost 95% of patients with early chronic phase CML achieve complete haematological remission (CHR) and nearly 80% achieve complete cytogenetic response (CGR; 0% Philadelphia [Ph] chromosome-positive metaphases). These responses are stable in most patients with a risk of relapse of 4%-6% per year. For patients with advanced CML (accelerated phase and blast crisis), achievement of CHR and major (complete and partial) CGR occurs in 25%-37% and 10%-30% of patients, respectively. Most investigators agree that patients who fail to achieve CHR by 12 weeks, have partial cytogenetic response (< 35% Ph-positive metaphases) at 12 months, have CGR by 18 months, who relapse after initial response to imatinib, and those with a high Sokal score or in an advanced phase of CML should be considered for allogeneic stem cell transplantation (SCT). Despite Ph negativity with imatinib treatment, most patients continue to remain BCR-ABL positive on molecular studies, and require treatment indefinitely. Identification of patients at high risk for relapse and understanding the mechanisms to unravel resistance to imatinib are current areas of active research.     

伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病患者的疗效分析

目的：评估伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病（CML）临床疗效及不良反应,为选择CML的最佳治疗方案提供依据。方法：选取明确诊断为CML的患者239例,根据患者接受治疗情况分为CML慢性期（CP）患者伊马替尼治疗组(55例)、CML加速期（AP）和急变期（BP）患者伊马替尼治疗组（30例）及CML慢性期患者化疗和/或干扰素治疗组（154例）。监测各组患者接受治疗后、完全血液学缓解(CHR)、完全细胞遗传学缓解(CCR)、主要分子学缓解情况(MMR)及不良反应的发生情况。监测伊马替尼耐药患者的血药浓度水平、染色体及基因突变情况。结果：CML CP伊马替尼治疗组中,CP早期（诊断1年内开始治疗,CP＜1年）患者46例,接受治疗3个月CHR达100%;12个月CCR达83%;18个月MMR达30%;CP晚期（诊断超过1年开始治疗,CP>1年）　患者9例,其CHR、CCR和MMR分别为88%、30%和22%。CML AP和BP伊马替尼治疗组中,AP患者12例,CHR、CCR及MMR分别50%、25%和17%。BP患者18例,22.0%的患者达CHR,16.7%的患者达CCR,无MMR病例。CML CP化疗和/或干扰素治疗组患者154例,CHR达47.4%,CCR及MMR均为0%。CP患者CHR、CCR和MMR与CP化疗和/或干扰素治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)。伊马替尼治疗组中共有14例患者出现伊马替尼耐药,其中CP患者4例（4/55）,AP患者3例（3/12）,BP患者7例(7/18)。2例　CP患者在监测中发现血药浓度下降。5例耐药患者检出复杂染色体核型,其中CP患者2例,AP患者2例,BP患者1例。4例耐药患者监测到基因突变。结论：伊马替尼治疗CML CP患者在血液学、细胞遗传学和分子学缓解等方面明显优于化疗和/或干扰素治疗。伊马替尼治疗CP患者疗效优于AP及BP患者,CP早期患者接受伊马替尼治疗,缓解情况优于CP晚期患者。
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慢性髓性白血病患者伊马替尼治疗后ABL激酶区点突变分析

目的研究伊马替尼治疗慢性髓性白血病（CML）患者ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况.方法采用巢式PCR扩增30例伊马替尼治疗时处于加速/急变或慢性期后期,伊马替尼临床治疗效果不佳,在治疗不同时间的45例CML患者的骨髓标本,检测bcr/abl融合mRNA的abl激酶区,纯化、测序并进行序列同源性分析.结果 13例患者检出点突变（43.3%）,类型分别为E255K 4例,G250E 4例,F359C＋G250E、E355G、M244V、Y253H及D276G1各1例.其中12例发生疾病进展,转入加速/急变期,8例疾病进展时表现为纯合型点突变,3例为野生与突变型ABL同时存在（1例无进展时标本）.加速/急变期患者（1.5～30个月,中位5个月）明显早于慢性期后期患者（11～45个月,中位25.5个月）检出点突变（P〈0.05 ）.4/7例随访患者在急变前的7～15个月分别检测到不同程度的点突变.结论 ABL激酶区点突变是伊马替尼治疗CML失效的主要原因之一.定期监测ABL激酶区点突变有助于及早采取干预治疗,提高疗效.