CYP3A5、ABCB1和POR基因多态性对肾移植受者他克莫司浓度、剂量及肾功能的长期影响

目的：研究CYP3A5、ABCB1和POR基因多态性对术后3个月以上肾移植受者他克莫司（FK506）剂量、浓度以及肾功能的影响。方法：选取某院行同种异体肾移植手术的320例患者为研究对象，采用聚合酶链式反应连接的限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）分析法和测序法检测患者CYP3A5、ABCB1和POR基因型；由于CYP3A5*3基因突变导致CYP3A5酶失活，因此将CYP3A5*3*3定义为CYP3A5非表达者（n=163），将CYP3A5*1*1和CYP3A5*1*3定义为CYP3A5表达者（n=157），比较CYP3A5表达者和非表达者间FK506血药浓度、剂量、浓度剂量比及肾小球滤过率（eGFR）的差异。结果：在移植后1、4年，CYP3A5表达的FK506血药浓度低于非表达者（P=0.0067,P=0.0004），其剂量在移植后长达8年高于非表达者（P=0.0004），而浓度剂量比则低于非表达者（P=0.0060），差异均有统计学意义。ABCB1 3435、ABCB1 1236和POR基因多态性对FK506血药浓度、剂量及浓度剂量比均无影响，差异无统计学意义（P=0.3040...     

基因多态性对他克莫司血药浓度影响的研究进展

药物的临床疗效与血药浓度相关密切,他克莫司(FK506)的药动学个体之间差异大、其有效剂量与中毒剂量之间的安全范围窄、不良反应大且较易受其他联合用药的影响,因此,需要监测FK506的血药浓度以实现个体化用药,以确保用药的安全性和有效性。研究表明,代谢酶的遗传多态性是导致个体和个体代谢能力差异的原因之一,其对药物治疗及不良反应有重要的影响。     

CYP3A4、3A5基因多态性对肾移植患者术后他克莫司浓度/剂量比值的影响

摘 要 目的:探讨CYP3A4*18B(82266G>A,rs2242480)、CYP3A5*3(6986A>G,rs776746)位点的基因多态性对肾移植术后服用他克莫司（FK506）用药的指导作用。方法: 采用PCR RFLP(聚合酶链反应 限制性片段长度多态性)方法对280名肾移植患者进行CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因型检测,利用化学发光微粒子免疫分析技术（CMIA）检测肾移植患者FK506血浓度,比较不同基因型患者之间FK506血药谷浓度/剂量*体质量(C₀/D)比值。 结果:280例肾移植患者中,CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因型的突变频率分别为29.1%和69.3%。CYP3A4*18B/*18B基因型肾移植患者术后1个月,3个月FK506的C₀及C₀/D值显著低于CYP3A4*1/*1、CYP3A4*1/*18B基因型（P<0.05）。CYP3A5*3/*3基因型肾移植患者术后7日,1个月FK506的C₀及C₀/D值显著高于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3基因型（P<0.05）。将CYP3A4*18B和CYP3A5*3进行单倍体基因型组合分析,用药后15 d、1个月,GG-GG基因型组的C₀明显高于AA-GG基因型组（P<0.05）;用药后6月,GG-GG、GA-GG、GA-AG基因型组的C₀均明显高于AA GG基因型组（P<0.05）。结论: CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性对肾移植患者的FK506血药浓度及其C₀/D值有一定影响,患者在使用FK506前进行CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因型检测,对预测FK506用药剂量有一定的指导作用。     

相关基因的遗传多态性对他克莫司疗效的影响

他克莫司(tacrolimus,FK506)广泛用于肝肾等实体器官移植术后抗排异反应治疗,然而其临床疗效具有明显的个体差异性,其中,很重要的原因就是遗传因素。因此,本文综述了CYP450酶、多药耐药基因(MDR1)、孕烷X受体(PXR)的基因多态性对FK506代谢及转运等的影响,以期为指导FK506的临床个体化用药打下理论基础。     

CYP3A5/3A4多态性对肾移植患者术后早期他克莫司剂量的影响

目的：探索肾移植患者术后早期遗传因素与他克莫司（ FK506）个体化给药的规律,并探讨各单倍型患者在术后不同时间所需剂量的个体差异。方法：观察113例肾移植术后常规应用他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松三联免疫抑制治疗的患者,记录术后早期（3、5、7和14 d）FK506全血谷浓度（ C0）和剂量（ D,每日每 kg 体重剂量）,测定每个患者CYP3A5及 CYP3A4基因多态性。采用酶联免疫吸附法（ELISA）监测患者术后 FK506的 C0,DNA 直接测序法测定患者CYP3A5*3、CYP3A4*18B 基因多态性。在此基础上,根据患者基因型进行分组,比较不同基因型患者 FK506的 C0、D 及C0／ D。结果：113例肾移植患者 CYP3A5*3和 CYP3A4*18B 突变等位基因发生的频率分别为73.0%和30.5%,各基因频率达到遗传平衡。CYP3A5不表达组（CYP3A5*3／*3）的 C0／ D 是 CYP3A5表达组（CYP3A5*1）的2.1~2.5倍（P ﹤0.05）;CYP3A4不表达组（CYP3A4*1／*1）的 C0／ D 是 CYP3A4表达组（CYP3A4*18B）的1.3~1.7倍（P ﹤0.05）;对于CYP3A5- CYP3A4单倍型,GG - GG 组的 C0／ D 是 AA - AA 组的2.0~2.8倍（P ﹤0.05）。各基因型患者达目标靶浓度的人数比例随术后时间延长逐步增加,而 AA - AA 组达靶浓度人数比例始终最少（ P ﹤0.05）。结论：CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因多态性对肾移植术后 FK506的药动学有显著影响,肾移植术前可通过对患者单独进行 CYP3A5基因型的测定来确定术后早期 FK506初始剂量,从而实现个体化用药。     

药物代谢酶CYP3A和多药耐药基因在中国肾移植人群的遗传多态性

目的 建立基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术(MASS ARRAY)测定中国肾移植人群的CYP3A5*3、CYP3AP1和多药耐药基因(MDR1)的多态性.方法 用MASS ARRAY技术对60例中国肾移植人群的CYP3AS*3、CY3AP1和MDR1位点进行基因分型.结果 CYP3A5*I等位基因占25.9%,*3等位基因占74.1%,CYP3AP1 A等位基因占26.7%,G等位基因占73.3%,MDR1 C1236T、G2677T/A、C3435T个体突变频率分别为65.6%、38.3%、36.6%.结论 中国肾移植人群中CYP3A5*3、CYP3AP1和MDR1位点存在遗传多态性,影响不同个体药物代谢酶活性和药物代谢.     

基因多态性与肾移植患者他克莫司个体化治疗研究进展

目的:他克莫司(tacrolimus,FK506)是防治肾移植术后排斥反应的常用药,其狭窄的治疗窗和药动学及药效学方面显著的个体差异一直困扰着临床。现有研究表明,CYP3A4、CYP3A5、MDR1单倍型以及IL-10、PXR基因多态性可能对FK506的药动学和药效学产生不同影响,进一步深入研究基因多态性对临床实施肾移植患者个体化治疗具有十分重要的意义。方法:对国内外近期文献进行分析。结果与结论:进一步系统查明CYP3A4、CYP3A5、MDR1单倍型以及IL-10、PXR基因多态性对指导肾移植患者FK506个体化用药具有十分重要的意义。     

肾移植受者CYP3A5基因多态性对他可莫司代谢的影响

目的研究CYP3A基因多态性对肾移植受者他可莫司代谢的影响。方法50例肾移植受者采用FK506＋霉酚酸酯＋强的松三联免疫抑制方案,FK506起始剂量0．15mg／（kg·d）,1w后根据目标血药浓度调整。CYP3A5基因多态性检测采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）方法,50例肾移植受者分为＊1／＊1型（12例）、＊1／＊3型（16例）、＊3／＊3型（22例）共3组。比较6个月内FK506的血药浓度／剂量比。结果 肾移植术后7天、1月、3月、6月＊3／＊3型患者FK506的血药浓度／剂量比显著高于＊1／＊1型和＊1／＊3型（P〈0．05）。结论由于CYP3A5基因多态性影响,＊1／＊1型组的患者早期难以达到有效FK506目标血药浓度,应该提高该组患者的起始用药剂量,根据CYP3A5基因多态性作为FK506个体化用药的依据,可以减少早期急性排斥反应,提高肾移植的临床效果。     

CYP3A4,CYP3A5和MDR1基因多态性对环孢素处置的影响

环孢素是一个广泛用于器官移植患者的免疫抑制剂,具有治疗指数窄,不同个体间药代动力学差异较大的特点。它主要通过肝脏和小肠的CYP3A4和CYP3A5代谢;同时它又是药物转运体的底物。不同个体间药物代谢酶和转运体活性的差异可能是造成不同器官移植患者环孢素药代动力学差异的主要原因。而遗传因素即编码药物代谢酶和转运体基因序列的差异可能是其产生活性差异的分子机制。因此,从编码药物代谢酶和转运体的基因入手,可能会为器官移植患者提供最优的治疗方案。     

细胞色素氧化酶CYP3A5基因多态性与疾病发生和治疗的相关性

［摘要］细胞色素氧化酶CYP3A5亚家族是近年来药物代谢研究领域较受关注的热点之一。该酶具有高度的个体间差异，并参与多种临床药物及环境致癌物质的代谢，与移植后免疫抑制药用药效果、精神疾病用药后血药浓度变化、癌症发病易感性相关。对CYP3A5进行基因多态性和表型差异的研究，可用于评价临床药物治疗效果。     

CYP3A4/5、ABCB1基因单倍型与中国肾移植患者他克莫司血药谷浓度相关性的研究

目的:探讨CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1基因单倍型对中国肾移植患者术后一月内他克莫司谷浓度(C0/D)的影响。方法:采用限制性片段长度多态性技术分析46名肾移植患者CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1(外显子C1236T、G2677A/T、C3435T)基因型,采用酶增强免疫测定技术测定患者C0值。结果:经分析患者CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1(C1236T,G2677A/T,C3435T)等位基因频率分别为0.304、0.707、0.554、0.478和0.304,均符合HardyWeinberg平衡。CYP3A4-3A5、G2677A/T-C3435T及C1236T-C3435T间均表现为连锁不平衡。术后8~15、16~30天内CYP3A4*18B与患者FK506 C0/D值显著相关,野生型患者C0/D值分别为杂合及突变型患者的1.34和1.67倍。CYP3A5*3基因也与患者FK506 C0/D值显著相关。突变型患者C0/D值在术后1~7、8~15及16~30天时分别为野生及杂合型患者的1.56、1.98及1.99倍。单倍型分析发现CYP3A4/5单倍型GG型携带者C0/D值较非携带者在移植术后8~15、16~30天显著性增加1.43、1.77倍。未观察到ABCB1基因多态性及单倍型对FK506血药浓度的影响。结论:仅CYP3A4/5单倍型与他克莫司C0/D值显著相关,移植前对CYP3A4/5单倍型进行检测将有利于他克莫司给药剂量的调整。     

CYP3A4*18B基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性研究

目的:探讨中国汉族肾移植患者CYP3A 4* 18B基因型对术后1个月内他克莫司谷浓度的影响.方法:采用限制性片段长度多态性技术分析了30例汉族患者CYP3A4* 18B基因型,采用酶增强免疫测定技术测定患者他克莫司谷浓度.将血药浓度标准化后对不同基因型患者剂量调整谷浓度差异进行t检验.结果:测得CY P3A 4*18B等位基因频率为0.333,符合Hardy-Weinberg平衡.将患者分成*1/*1型慢代谢组和*1/*18B合并*18B/*18B型快代谢组,两组标准化谷浓度分别为(98.02±18.56) ng·kg·mL-1· mg-1和(62.91±18.15) ng· kg· mL-1· mg-1 (P＜0.01),慢代谢组的FK506剂量调整谷浓度显著高于快代谢组.结论:CYP3A 4* 18B基因多态性与他克莫司剂量调整谷浓度显著相关,该突变可能导致CYP3A4酶活性的提高.     

CYP3A5和POR基因多态性对肾移植患者住院期间他克莫司浓度剂量的影响

目的：研究CYP3A5和POR基因多态性对肾移植患者住院期间他克莫司（FK506）浓度（C）、剂量（D）以及浓度剂量比（C/D）的影响。方法：以290例肾移植患者为研究对象,使用聚合酶链式反应（PCR）-限制性内切片段长度多态性（RFLP）法和测序法检测患者CYP3A5*3 A>G（rs776746）和POR*28 C>T（rs1057868）基因型,比较肾移植术后28 d内不同基因型患者之间FK506的C、D以及C/D的差异。结果：CYP3A5*3 GG型患者FK506的C和C/D在术后7、14、21、28 d均显著高于CYP3A5*3 AA型和AG型患者（P<0.01）。POR*28 CT型患者术后21 d和28 d的C/D与CC型患者相比具有显著性差异（P<0.05）,而POR*28基因型对其他各时间点FK506的C、D以及C/D均无影响。根据CYP3A5*3基因分层后发现,POR*28基因多态性对CYP3A5*3 AA型患者FK506的C、D以及C/D影响最大,其次是CYP3A5*3 AG型,而对CYP3A5*3 GG型患者各时间点的C、D以及C/D均无影响。在CYP3A5*3 AA型患者中,术后各时间点POR*28 CC型FK506的D均低于CT和TT型患者,CC型患者的C/D均高于CT型和TT型,且在多个时间点处有统计学差异。结论：肾移植初期,CYP3A5*3和POR*28基因多态性对FK506的浓度剂量有影响,且POR*28基因多态性对CYP3A5*3 AA型患者FK506浓度剂量的影响最大。     

肾移植患者CYP3A5*3基因多态性对他克莫司血药浓度/剂量比和疗效的影响

目的:研究肾移植术后患者CYP3A5*3基因多态性对他克莫司(FK506)血药浓度/剂量比(C/D)及急性排斥反应和不良反应的影响。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(RFLP)的方法检测肾移植患者CYP3A5*3基因型,比较不同基因型患者之间FK506的C/D值以及急性排斥反应(AR)、不良反应的差异。结果:肾移植术后1个月内,*3/*3型患者FK506的C/D值为151.7±60.0,显著高于*1/*1型和*1/*3型患者的72.6±21.7和99.4±40.3(P<0.01);移植术后3个月内*1/*1型患者AR的发生率为25.0%,显著高于*1/*3型和*3/*3型患者的10.8%和8.8%(P<0.05);而术后肝功能异常、高血糖、药物肾毒性等不良反应发生率*1/*3型和*3/*3型显著高于*1/*1型患者(P<0.05)。结论:CYP3A5*3基因多态性与肾移植患者FK506的C/D值及急性排斥反应(AR)、不良反应密切相关。     

多药耐药蛋白和CYP3A4介导的中草药-西药相互作用

据近年的流行病学报告，国内外越来越多的人终身服用各种中草药，包括各类疾病患者（如：癌症等）和健康人群。随着中草药与处方西药联合应用治疗疾病的日益增多，越来越多的人注意到这两者的同时使用可能引起的中草药-西药相互作用会影响到治疗药物的活性。目前已知P-糖蛋白（P-gp）和CYP3A4一起能构成许多口服吸收药物的高效屏障，然而50％以上的临床用药都会被CYP3A4代谢或被P-gp转运。本文综述了多药耐药蛋白和CYP3A4介导的中草药-西药相互作用，同时也讨论了中草药-西药相互作用的关键因素。     

中草药对环孢素药动学影响及其机制研究进展

环孢素（CsA）是目前器官移植和自身免疫性疾病领域最常用的免疫抑制剂之一,因其治疗窗窄,生物利用度个体间差异大,且所致不良反应（如肾毒性和肝毒性）发生率较高,使其临床应用面临挑战。肝脏和小肠的细胞色素P450（CYP）3A4、3A5和转运体P-糖蛋白（P-gp）在CsA处置中发挥了重要作用。近年来,随着中草药在移植患者中的广泛使用,这些中草药对CsA的药动学（PK）影响及其作用机制需要深入研究,为其在临床上安全、合理联用提供理论基础。本文介绍了一些移植患者目前常用的中草药及其有效成分,它们大多能调节CYP3A4、CYP3A5和P-gp表达和活性,进而影响CsA的药物动力学参数,但确切的中草药-CsA相互作用机制还有待进一步阐明。     

肠道CYP3A和P-gp:口服药物的吸收屏障

细胞色素P4 5 0 3A (CYP3A)亚族是人类药物代谢最重要的I相酶。由MDR1基因编码的外向转运载体蛋白P糖蛋白 (P gp)为药物外排泵。这两种蛋白质在口服药物吸收的主要部位胃肠道均有高表达 ,同时二者的底物具有明显的重叠性。近来 ,大量研究表明 ,决定口服药物生物利用度的主要因素是肠道细胞CYP3A对已吸收药物的生物转化作用和肠道细胞中P gp对已吸收药物的主动外排作用。如果药物为CYP3A和 (或 )P gp的底物 ,当其与CYP3A和P gp的抑制剂同时服用后 ,药物的口服生物利用度将可能升高     

肾移植患者CYP3A4基因多态性对他克莫司疗效和不良反应的影响

目的:研究肾移植术后患者CYP3A4基因多态性对他克莫司(FK506)血药浓度/剂量比(C/D)及急性排斥反应和不良反应的影响。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(RFLP)方法检测肾移植患者CYP3A4*18B基因型,比较不同基因型患者之间FK506的C/D值及急性排斥反应、不良反应的差异。结果:肾移植术后3个月内,*18B/*18B型、*1/*18B型和*1/*1型患者FK506的C/D值分别为(82.03±4.93)、(104.4±7.58)、(160.2±8.69)ng.mL-1permg.kg-1,3组间差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。移植术后3个月内,*18B/*18B型患者急性排斥反应发生率为21.4%,高于*1/*1型患者的7.6%(P<0.05);而术后*1/*1型患者肝功能异常、高血糖、药物肾毒性等不良反应发生率显著高于*1/*18B型和*18B/*18B型患者(P<0.05)。结论:肾移植患者CYP3A4*18B基因多态性与FK506的C/D值、急性排斥反应及不良反应均密切相关。