肝移植术后根据肝活检结果转换西罗莫司治疗:附12例报告

目的 探讨肝移植术后西罗莫司转换治疗后的有效性与安全性.方法 对12例肝移植术后完全停用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin Inhibitor,CNI)改用西罗莫司治疗至少1个月以上的病人进行随访,观察转换治疗后排斥反应的发生及CNI相关肾功能损害和肝功能恢复情况.结果 12例肝移植病人术后平均11个月开始西罗莫司转换治疗,治疗时间平均为14个月,平均随访时间为37个月.采用西罗莫司转换治后,12例中有6例肝穿证实未出现排斥反应.发生CNI相关肾损害的7例中有5例肾功能恢复正常,但有1例反而引起蛋白尿.反复肝功能异常的4例没有改善.结论 我们的小样本临床资料表明,对于某些经过选择的肝移植病人,例如合并CNI相关性肾损害者,可以尝试在肝穿活检指导下进行西罗莫司转换治疗.     

西罗莫司在肝移植术后钙调素类抑制剂相关肾损病人中的应用

目的 探讨西罗莫司对肝移植术后钙调素类免疫抑制剂相关肾功能损害病人的肾功能的改善作用及安全性.方法 对11例肝移植术后出现钙调素类免疫抑制剂相关肾损害病人进行西罗莫司转换治疗,同时减少或完全停止钙调素类免疫抑制剂的应用.观察转换治疗后病人的肾功能、肝功能、急性排斥反应的发生及药物副作用等情况.结果 随访至今所有病人均存活,随访时间6～23个月.转化治疗后所有病人的肾功能均有不同程度的改善,6个月后血肌酐从(163.8±47.9)μmol/L降为(108.1±26.6)μtmol/L(P<0.05);除1例病人出现转氨酶升高,加用钙调素类免疫抑制剂后恢复正常外,其余病人肝功能无明显变化;药物副作用有高脂血症、贫血、溃疡型口疮等.结论 西罗莫司可以安全地应用于肝移植术后钙调素类免疫抑制剂相关肾功能损害的病人,改善病人的肾功能,同时对移植肝功能无明显影响.     

以西罗莫司为主的免疫抑制方案在肝癌肝移植受者中的应用

目的 探讨肝癌肝移植受者术后采用以西罗莫司联合两剂激素为主的免疫抑制方案的安全性和有效性.方法 2004年3月至2006年10月间,共为92例超出米兰标准的中晚期肝癌患者施行了肝移植.其中89例纳入研究.前54例患者采用以他克莫司为主的免疫抑制方案,后35例患者采用以西罗莫司为主的新免疫抑制方案.术后对两组受者均进行了随访.随访时检测受者的肝肾功能、血糖和血脂水平等生化指标,监测受者感染、急性排斥反应、肿瘤复发、存活率及药物副作用等表现,并对两组免疫抑制方案的效果进行了分析和比较.结果 两组间1年肿瘤复发率、3个月内感染发牛率、术后1个月高血糖发生率及术后1年肾功能损害和高脂血症发生率的比较,差异均有统计学意义(P<0.05);其它指标的比较,无显著性差异.结论 肝癌肝移植受者采用以西罗莫司联合两剂激素为主的免疫抑制方案是安全和有效的.该方案在有效抑制排斥反应的同时可显著降低受者的肿瘤复发率,还可减少感染发生率、高血糖及.肾功能损害,但增加了高脂血症发生率.     

肝硬化或肝癌伴银屑病患者肝移植术后治疗经验

目的总结患有银屑病的肝移植受者免疫抑制治疗的临床经验。方法以5例肝硬化或肝细胞癌(肝癌)伴银屑病的肝移植受者为研究对象,其乙型肝炎病毒(HBV)血清标志物均阳性。术前采用诱导方案,术后早期采用他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+肾上腺皮质激素(激素)三联免疫抑制方案,1周内停用激素。3例乙型病毒性肝炎(乙肝)后肝硬化合并肝癌肝移植患者1个月内逐步转换为西罗莫司替代治疗;2例乙肝后肝硬化肝移植受者患者一直采用FK506加或不加MMF方案。全部患者均予抗HBV治疗。分析其基本情况、银屑病皮损面积和严重性指数(PASI)评分变化及术后免疫抑制剂治疗方案的调整情况。结果 5例患者肝移植术后至投稿日随访(8.3±1.5)年,均存活。与术前相比,患者术后6个月PASI评分明显降低(P0.05)。2例乙肝后肝硬化肝移植受者患者在术后2年后出现银屑病复发,PASI评分显著升高,改为西罗莫司替代FK506的治疗方案后逐步下降,术后3年开始维持在稳定状态,无进展;3例乙肝后肝硬化合并肝癌肝移植受者无复发。结论以西罗莫司为主的免疫抑制治疗方案可有效控制肝移植受者的银屑病病情,对HBV阳性患者应同时进行抗HBV治疗。     

以西罗莫司为主的免疫抑制方案在肝细胞癌肝移植术后的应用

目的:评估西罗莫司为主的免疫抑制方案在肝细胞癌行肝移植术后应用的安全性及对术后肿瘤复发和生存的影响。方法:回顾性分析2006年1月至2013年1月在本院肝移植中心因肝细胞癌行肝移植手术的64例病人的临床资料,根据术后是否应用西罗莫司分为西罗莫司组和他克莫司组,比较两组移植术后急性排异、肝动脉栓塞、胆道并发症、切口并发症、代谢疾病、肿瘤复发和病人生存等情况。结果:两组在急性排异、肝动脉栓塞、胆道并发症和切口并发症的发生率方面差异无统计学意义(P>0.05),西罗莫司组新发糖尿病的发生率显著低于他克莫司组,而高血脂的发生率则高于他克莫司组(P<0.05)。与他克莫司组比,西罗莫司组肿瘤1年复发率明显降低,累积生存率明显升高(P<0.05)。结论:肝细胞癌肝移植术后西罗莫司为主的免疫抑制方案并不增加移植术后急性排异、肝动脉栓塞、胆道并发症和切口并发症的发生率,且可延迟肿瘤的复发,提高病人的生存率。     

西罗莫司作为初始免疫抑制剂在肝移植中的应用(美国移植年会摘要节选)

2008年5月底在加拿大多伦多举行的美国移植年会(ATC)上,有十余篇关于西罗莫司在肝移植中应用的文献.其中两篇是McKenna等人进行的大型回顾性分析,他们收集了1998至2007年间1554例肝移植患者的临床数据,将其中应用西罗莫司作为初始免疫抑制剂的患者作为暴露组,其余同期接受肝移植的患者作为对照组,比较两组的转归、术后患者以及移植物的存活率、并发症和副作用,现摘要节选如下.     

西罗莫司在肝移植后并发他克莫司所致肾功能损害患者中的应用

目的探讨肝移植后并发他克莫司(FK506)所致肾功能损害时使用西罗莫司的有效性和安全性。方法13例患者肝移植术后均采用以FK506为主的免疫抑制方案预防排斥反应,发生肾功能损害后,停用FK506,或FK506用量减半,同时加用西罗莫司。治疗期间监测患者的血肌酐和尿素氮水平、血西罗莫司和,FK506浓度、肝脏功能及排斥反应的发生情况。结果所有患者在使用西罗莫司后肾脏功能迅速改善,血肌酐水平由(147.6±92.8)μmol/L降到(106.1±71.6)μmol/L(P <0.05);除1例发生急性排斥反应外,其余患者在治疗期间均未发生排斥反应;用药期间的不良反应有高脂血症(4例)及白细胞减少(2例),经对症处理好转。迄今随访4～15个月,肾功能未再出现异常。结论肝移植术后发生药物性肾功能损害时,使用西罗莫司治疗是安全和有效的。     

西罗莫司对创伤小鼠脾脏树突状细胞诱导T淋巴细胞应答能力的影响

目的 了解西罗莫司对创伤小鼠脾脏树突状细胞(DC)诱导异源性T淋巴细胞应答能力的体外调节作用.方法 将24只BALB/c小鼠按随机数字表法分为对照组与创伤组,每组12只.将创伤组麻醉后造成失血合并闭合性骨折,对照组仅麻醉不致伤,24 h后分离2组小鼠脾脏DC.将2组DC分为西罗莫司阴性对照组和创伤组(不用西罗莫司处理),以及西罗莫司阳性对照组和创伤组(用10μg/L西罗莫司处理6 h).检测各组DC自噬活性(用荧光强度值表示)及DC介导的混合淋巴细胞反应(MLR)变化(用吸光度值表示).流式细胞仪检测细胞表面主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ与共刺激分子CD40、CD80、CD86表达.用ELISA法检测LPS刺激后DC中IL-12p40、IL-12p70和IL-10的水平.对数据进行单因素方差分析.结果 (1)西罗莫司阴性创伤组小鼠脾脏DC自噬活性(荧光强度值为13±2)及其介导的MLR强度均较西罗莫司阴性对照组(荧光强度值为22±6)明显减弱(F=212.836,P<0.05).与西罗莫司阴性对照组和创伤组比较,西罗莫司阳性对照组和创伤组自噬活性(45±8、44±8)均明显增强(F=212.836,P<0.05或P<0.01).西罗莫司阳性创伤组MLR强度较西罗莫司阴性创伤组明显增强(F值分别为101.426、86.533,P值均小于0.05).(2)西罗莫司阴性创伤组小鼠脾脏DC表面的MHCⅡ[(60±9)%]及CD40[(4±1)%]表达较西罗莫司阴性对照组[(85±6)%、(8±1)%]明显降低(F值分别为37.918、40.426,P值均小于0.05),西罗莫司阳性创伤组MHCⅡ表达[(78±7)%]较西罗莫司阴性创伤组明显提高(F=37.918,P<0.05).(3)两罗莫司阴性创伤组小鼠脾脏DC的IL-12p40、IL-12p70表达水平[(120±13)、(10±3)pg/mL]较西罗莫司阴性对照组[(200±25)、(20±6)pg/mL]明显降低(F值分别为218.646、310.253,P值均小于0.05);与西罗莫司阴性对照组和创伤组比较,西罗莫司阳性对照组和创伤组IL-12p40[(560±34)、(540±29)pg/mL]、IL-12p70[(55±8)、(60±11)pg/mL]表达水平均明显提高(F值分别为218.646、310.253,P值均小于0.01),IL-10表达水平降低(F=246.108,P<0.01).结论 西罗莫司在体外可部分改善创伤小鼠DC功能,并提高其诱导T淋巴细胞的应答能力.     

西罗莫司应用于肝癌肝移植受者的疗效分析

目的 评估肝癌肝移植受者应用西罗莫司对肿瘤复发和受者存活的影响.方法 回顾性分析2006年1月至2011年1月行肝癌肝移植的142例受者的资料,根据术后是否应用西罗莫司分为研究组(62例)和对照组(80例).采用生存分析方法比较两组患者的无瘤生存时间、带瘤生存时间及受者对西罗莫司的耐受性.结果 两组受者无瘤生存率的差异无统计学意义(P＞0.05).两组符合米兰标准者、超过米兰标准且符合美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准者、超过UCSF标准者分别相比较,受者无瘤生存率的差异无统计学意义(P＞0.05).对照组中有35例肝移植后肿瘤复发,其中21例肿瘤复发后加用西罗莫司,带瘤生存时间中位数为12个月;14例复发后继续使用原有免疫抑制剂,带瘤生存时间中位数为8个月;两者带瘤生存时间的差异有统计学意义(P=0.039).研究组新发糖尿病发生率低于对照组,但是口腔溃疡和高脂血症发生率却高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 未发现西罗莫司能明显降低肝癌肝移植后肿瘤复发率,但移植后肿瘤复发者应用西罗莫司可延长其带瘤生存时间;应用西罗莫司者移植后糖尿病的发生率较低.     

肝移植术后西罗莫司的替换治疗

目的 探讨肝移植术后应用西罗莫司的抗排斥替换治疗效果。方法 回顾性分析50例肝移植或肝肾联合移植患者替换西罗莫司前后肝肾功能的改善情况及副作用和排斥反应的发生率。34例联合应用小剂量FK506，9例联合应用骁悉，2例联合应用新山地明。5例术后远期患者，替换前仅用FK506，替换后单用西罗莫司。结果 24例患者因肝功能不良而替换西罗莫司，其中16例（66．7％）肝功能明显改善；18例患者肾功能不良，其中13例（72．2％）在2个月内肾功能明显好转；8例患者因大剂量应用FK506但其浓度未达到6ng／ml而替换西罗莫司，移植术后肝肾功能恢复良好，未出现排斥反应。本组中应用西罗莫司后出现急性排斥反应3例（6％），改用FK506后急性排斥反应治愈。11例（22％）出现白细胞及血小板减少，9例（18％）胆固醇和甘油三酯升高。这些副作用均在西罗莫司应用1月后出现，当停药或对症处理后消失。本组中未出现肝动脉血栓形成、伤口愈合不良等并发症。结论 肝移植术后应用钙调磷酸酶抑制剂发生肝肾功能不良或不能达到理想药物浓度时，西罗莫司是有效的抗排斥替代药物。     

西罗莫司在肝移植术后肾功能异常患者中的应用

目的 探讨西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂治疗肝移植术后肾功能不全的安全性和有效性.方法 北将肝移植术后发生肾功能不全的62例患者随机分为对照组和转换组.对照组29例,继续采用Tac(或CsA)、MMF及Pred的方案,血Tac(或CsA)浓度调整在治疗窗范围的下限;转换组33例,用SRL替换原方案中的Tac(或CsA),SRL的起始用量为2 mg/d,以后根据血SRL浓度及不良反应作相应调整,Tac(或CsA)减少至原用量的1/3～1/2,3 d后停用,MMF和Pred的用法不变.转换治疗后,对患者的肝肾功能、急性排斥反应及存活率进行随访监测,并观察患者在转换治疗期间发生的不良反应.结果 共有49例患者痊愈或者好转,13例死亡,对照组死亡8例,转换组死亡5例.随访9～51个月,转换组存活患者肝功能稳定,均未发生急性排斥反应.两组存活患者肾功能恢复后均未再出现反复,且转换组患者肾功能恢复时间明显缩短,治疗效果较好.转换组存活患者未发生严重不良反应,与对照组肺部感染发生率的比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 肝移植术后并发肾功能不全时,采用西罗莫司替换原免疫抑制方案中的CNI治疗是安全有效的.     

西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗慢性移植物肾病的近期疗效

目的探讨西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗慢性移植物肾病(CAN)的安全性和有效性。方法回顾性分析1999年9月至2014年9月在温州医科大学附属第一医院肾移植术后发生CAN并采用西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗的56例患者资料。观察西罗莫司联合治疗前及治疗后1、3、6、12个月血清肌酐、肾小球滤过率、肝功能、血脂、血常规和尿常规等结果,观察联合治疗1年内急性排斥反应、感染和移植肾失功等发生情况。采用重复测量资料方差分析比较西罗莫司联合治疗前、后各时间点血清肌酐和肾小球滤过率。P0.05为差异有统计学意义。结果截至2015年12月,56例CAN患者接受西罗莫司联合治疗方案后平均随访时间(24±11)个月。西罗莫司联合治疗前患者平均血清肌酐和肾小球滤过率分别为(134±57)μmol/L和(61±21)m L/min,联合治疗后血清肌酐下降,肾小球滤过率上升。联合治疗后3、6、12个月与联合治疗前相比,差异均有统计学意义(P均0.05);56例患者联合治疗后12个月均未发生急性排斥反应、感染、死亡及移植肾失功。6例患者联合治疗前已出现新发恶性肿瘤,联合治疗后肿瘤未见明显转移或病情进展;其余患者未见新发恶性肿瘤。新发高脂血症35例,经对症治疗后缓解。无新发肝功能异常和新发血糖异常患者。结论西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗CAN患者是安全、有效的,可以改善移植肾功能,但需要注意患者血脂变化。     

西罗莫司转换在肝移植受者中的应用

目的 西罗莫司是一种新型、高效、低肾毒性的免疫抑制剂.本研究旨在总结肝移植术后免疫抑制剂从普乐可复转向西罗莫司的临床经验.方法 回顾性分析中山大学附属第一医院从2004年1月到2008年1月间肝移植术后免疫抑制剂从普乐可复转向西罗莫司的病例(A组,32例);作为对照,同时分析同期肝移植术后免疫抑制剂从普乐可复转向环孢素的病例(B组,15例).结果 A组的转换成功率为34.5%,B组的转换成功率为46%,二组的差异无统计学意义(P>0.05).A组的肾功能在转换后保持正常,而B组的肾功能在转换后4个月出现异常.A组出现了雷帕霉素相关性副作用,但均得到较好控制.结论 肝移植术后,西罗莫司可以替代普乐可复以控制急性排斥反应.     

1例复杂静脉畸形的靶向治疗

目前对于复杂静脉畸形的治疗尚未达成共识。近年来,应用西罗莫司成功治疗复杂的脉管畸形的个案报道较多。本文报道1例右上肢及躯干部复杂静脉畸形患者,口服西罗莫司治疗2年后病灶显著消退,停药后随访1年未见明显复发。     

西罗莫司治疗肝移植术后缺血性胆道损伤

目的 探讨西罗莫司治疗肝移植术后缺血性胆道损伤(ITBL)的效果及可能机制.方法 选取2004年5月至2010年12月临床确诊且具有系列肝脏穿刺活检结果的ITBL患者32例,其中男性25例,女性7例,年龄19～61岁.按是否接受西罗莫司治疗分为治疗组与对照组,在损伤前、损伤期和治疗后3个时段,观察汇管区IL-2、叉头型转录因子(FoxP3)及IL-10的表达、肝功能的变化、胆管损伤程度评分、临床预后.结果 发生ITBL时IL-2明显升高(对照组0.138 ±0.050,治疗组0.141 ±0.052),而FoxP3和IL-10较前无明显差异；6个月后对照组IL-2、FoxP3及IL-10较治疗前无明显变化,治疗组IL-2 (0.107±0.043)较治疗前明显降低(t=2.087,P=0.044),而FoxP3 (0.213±0.039)和IL-10(0.187 ±0.048)较治疗前明显升高(t=-3.822、-4.350,P＜0.01).发生ITBL时血清ALT、AST、总胆红素、r-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶及胆道损伤程度评分较前不同程度地升高；6个月后对照组肝功能指标较治疗前无明显变化,而治疗组肝功能指标较前有不同程度的恢复,胆道损伤程度评分则较治疗前明显降低(4.4±2.4,Z=-2.568,P=0.010).对照组1年和3年移植物存活率分别为6/13和4/13,治疗组分别为17/19和13/19,两组差异有统计学意义(x2=7.166,P=0.007；x2=5.398,P=0.020).结论 西罗莫司可抑制IL-2的表达,促进FoxP3+调节性T淋巴细胞及IL-10的上调,从而缓解胆道的免疫病理损伤,减少移植物丢失及再次肝移植的可能性.     

西罗莫司在肝癌患者肝移植后的应用

肝移植是治疗肝癌的重要手段之一,而肝移植后的肝癌复发是移植医生面临的严峻挑战。临床上常用的钙调磷酸酶抑制剂(CNI)被认为是诱发肝癌复发的独立危险因素,而西罗莫司除了具有良好的免疫抑制效能外,同时还具有抑制肿瘤细胞增殖的作用,从而可防止肝移植术后的肝癌复发。现就此综述如下。一、背景近年来肝癌的肝移植治疗发展十分迅速,较多肝癌患者因接受了肝移植而受益[1]。我国每年接受肝移植的受者中也有近40％是肝癌患者[2-3]。Mazzaferro等[4]提出米兰标准以来,以肝癌的大小、数量及血管侵犯程度等来严格筛选肝癌患者行肝移植,使得肝癌患者肝移植后的存活率与生存质量已接近良性肝病的肝移植受者[5-6]。与良性肝病不同,肝癌患者接受肝移植后将面临肝癌的复发。米兰标准是一个相对苛刻的受者选择标准,符合米兰标准的肝癌患者肝移植后5年总体肝癌复发率为17 ％[4]。而美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准[7]、匹兹堡标准[8]和成都标准[9]等是相对宽泛的标准,符合这些标准的肝癌患者肝移植后5年总体肝癌复发率可高达41％[10]。     

汉族肾移植受者稳定期CYP3A5*3基因多态性与血西罗莫司浓度的相关性

目的 探讨中国汉族稳定期肾移植受者CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性与血西罗莫司浓度的相关性及个体间差异的影响因素.方法 以112例中国汉族稳定期肾移植受者为研究对象,记录受者性别、年龄、身高、体质量等,采用直接测序法检测CYP3A5*3和MDR1C3435T基因型,化学发光微粒子免疫检测法测定全血西罗莫司浓度谷值(C0).研究血西罗莫司浓度个体间差异的影响因素,比较CYP3A5*3和MDR1C3435T不同基因型受者间血西罗莫司浓度的差异.结果 112例中,CYP3A5*1/*1型10例,*1/*3型49例,*3/*3型53例,*1、*3等位基因的出现频率分别为30.81％和69.19％.MDR13435CC型31例,CT型60例,TT型21例,C、T等位基因的出现频率分别为54.46％和45.54％.受者CYP3A5*3基因型是血西罗莫司浓度的主要影响因素(P=0.000),性别、年龄、身高、术后时间、血肌酐、血红蛋白、联合应用环孢素A和MDR1C3435T基因型对血西罗莫司浓度均无影响(P＞0.05).*1/*1型受者C0·剂量-1·体质量-1为(0.0721±0.0202)μg·L-1·mg-1·kg-,*1/*3型受者为(0.1055±0.0395)μg· L-1 ·mg-1 ·kg-1,*3/*3型受者为(0.1395±0.0537)μg·L-1·mg-1 ·kg-1(P＜0.01).不同基因型受者C0·剂量-1·体质量-1的关系为*3/*3型＞*1/*3型＞*1/*1型,*1/*3型受者是*1/*1型的1.46倍,*3/*3型受者是*1/*1型的1.93倍.结论 汉族稳定期肾移植受者的CYP3A5*3基因多态性是其血西罗莫司浓度的主要影响因素,MDR1C3435T基因多态性则对其无影响.与CYP3A5* 3/*3型受者相比较,CYP3A5* 1/*1、*1/*3型受者为达到目标血药浓度需服用更高剂量的西罗莫司.     

他克莫司缓释胶囊在肝移植术后稳定期受者中应用的疗效和安全性

依从性是影响肝移植受者长期预后的因素之一.有研究表明,依从性差是儿童肝移植受者中排名第3位的死亡原因.他克莫司缓释胶囊做为肝移植术后使用最广泛的免疫抑制剂,每天只需服用1次,从而显著改善了移植受者的依从性,然而,随着剂型的转变,他克莫司缓释胶囊在肝移植受者中应用的疗效和安全性是否会受到影响?本文结合一系列最新的临床资料对这一问题做一综述.     

采用以他克莫司为基础的免疫抑制方案的肝移植受者长期预后评估

他克莫司被批准用于肝移植已有十多年的历史.它对肝移植受者的疗效已经得到了大量循证医学证据的支持.目前肝移植受者的治疗方案中,以他克莫司为基础的免疫抑制方案占90%以上[1].随着临床数据的积累,接受以他克莫司为基础免疫抑制剂的肝移植受者的长期预后也越来越清晰的浮出水面.     

西罗莫司在肾脏病中的应用新知

西罗莫司主要应用于器官移植,近年来发现在原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病、非糖尿病慢性肾脏病、常染色体显性遗传多囊肾疾病和肾细胞癌等疾病均具有疗效好、不良反应轻等特点.