基于铁稳态代谢探讨铁死亡在心血管疾病中的作用及中医药治疗进展

心血管疾病是一类涉及心脏及血管病变的循环系统疾病,主要包括心律失常、高血压病、冠心病、心肌梗死、心力衰竭等。心血管疾病的发病机制复杂,病种繁多,迁延难愈严重威胁着人类的健康,因此寻找一种行之有效的治疗方法迫在眉睫。铁死亡是一种有别于细胞自噬、凋亡的具有铁依赖性且伴随脂质过氧化物堆积等特点的新型细胞死亡方式。铁死亡发生机制复杂,新近研究表明铁稳态代谢对铁死亡发生具有重要作用,其可能从铁摄入、利用及输出、铁相关蛋白合成等多方面诱导铁死亡发生。此外铁稳态代谢和铁死亡已被证实参与心血管疾病的病理过程,因此调节心肌细胞铁稳态、改善铁死亡可能成为未来心血管疾病研究的重要靶点。中医药疗法是我国特有的治疗方式,其独特的辨证体系、治疗方法等已广泛应用于心血管疾病的防治及临床诊疗当中,具有独特优势。研究表明中药复方、中药单体及活性成分可特异性调节心肌细胞铁稳态影响铁死亡,起到保护心肌细胞的效果。该文从铁稳态代谢出发探讨铁稳态代谢调控铁死亡的作用机制,并对铁稳态代谢介导的铁死亡对心血管疾病的影响进行系统综述,同时结合中医药调节铁稳态代谢介导铁死亡在心血管疾病的研究进展,以期从铁稳态调控铁死亡角度为中医药防治心血管疾病提供新思路和方法。     

铁死亡在动脉粥样硬化中的作用及中医药干预研究进展

动脉粥样硬化（As）是脂质沉积于血管壁引起的一种慢性血管疾病,以脂质代谢紊乱、氧化应激和炎症为主要特征,为冠心病、心力衰竭和中风等心脑血管疾病的病理基础。铁死亡是一种新型调节性细胞死亡方式,其本质为铁依赖性脂质过氧化物累积引起的细胞死亡,在形态学、生物化学和遗传学方面与其他类型的细胞死亡不同。铁死亡发病机制复杂,其机制主要与谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化酶4抗氧化系统活性、铁代谢、铁自噬、脂质过氧化程度等多个途径有关。铁死亡在As过程中起着重要作用,参与As血管内皮细胞损伤、巨噬细胞炎症、泡沫细胞形成及血管平滑肌细胞增殖迁移等多个病理过程,已成为As研究的新靶点。中医药是我国独有且富有价值的医学科学,具有深厚的理论沉淀和实践积累。研究表明中药复方、中药单体及活性成分可调控血管相关细胞铁死亡,对As的防治具有独特优势。该文主要对铁死亡在As各病理环节中的作用及相关中医药干预进行综述,旨在从铁死亡角度为中医药防治As提供新方向。     

基于铁死亡的糖尿病肾病发病机制及中药干预的研究进展

糖尿病肾病 （diabetic kidney disease,DKD） 是全球终末期肾病的主要原因,是糖尿病的主要微血管并发 症之一。DKD 的发病机制是多因素的,其病理过程涉及多种途径。铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特 征的调节性细胞死亡。近几年,越来越多的研究表明铁死亡是 DKD 发生发展的关键驱动因素,在各种肾脏疾 病的发生、发展和治疗中起着至关重要的作用。中药以其多成分、多靶点、多途径的作用特点,在防治和延缓 DKD 进程方面具有独特优势。该文重点总结铁死亡关键调节因子和信号途径对 DKD 病理过程的影响,以及中 药调控铁死亡关键因子与通路防治 DKD 的研究进展,以期为 DKD 的临床治疗和中药新药的研发提供新思路。     

中药基于铁死亡机制防治肝癌研究进展

肝癌是各种慢性肝脏疾病的终末阶段,在我国的发病率及病死率均较高。铁死亡是一种调节性细胞死亡(RCD)的现象,其机制与细胞内铁元素的代谢紊乱和过氧化物堆积有关。近年来对铁死亡相关通路的研究发现,铁死亡与肝癌的防治密切相关。中医认为“肝藏血”,而铁死亡发生的过程与血细胞中的铁存在相关性,积极探索中药调控铁死亡的机制,挖掘并提取传统中药的活性成分,对中药的现代化发展颇有裨益。现通过简单阐述铁死亡发生的机制,对中药如何通过各种通路调节干预肝癌细胞的活性和增殖、诱导肝癌细胞铁死亡进行综述,以期为中药防治该疾病开辟新思路。     

基于铁死亡理论的中医药防治肿瘤研究进展

铁死亡是指在铁离子的参与下,因铁依赖性活性氧的异常堆积而导致氧化还原平衡失调而引起的一种新型细胞死亡方式。近年来研究发现铁死亡与多种疾病的发生存在一定关联,尤其对于肿瘤的发生发展具有一定的调节作用。中医药在肿瘤的防治过程中具有独特优势,如何利用铁死亡理论指导中医药有效防治癌症等肿瘤类疾病是该领域新的研究热点。该文从铁死亡理论的提出、作用机制和信号通路,肿瘤治疗中的应用及基于铁死亡理论的中药活性研究等方面进行了整理和总结,发现铁死亡的发生与铁代谢、脂质活性氧代谢等多种信号通路及基因的表达有关,铁死亡在肿瘤的发生发展、治疗、以及肿瘤免疫中都发挥着重要的调控作用,这将为肿瘤的治疗和抗癌药物的研发提供了策略。同时对中药干预铁死亡发挥生物活性的整理发现,诸如黄芩、葛根、黄芪、银杏、淫羊藿、青蒿、丹参等多味中药,脑泰方、四君子汤、参麦注射液等中药复方,以及黄芩素、双氢青蒿素、葛根素、荜茇酰胺、木犀草素、槲皮素等多种中药有效成分,均能够通过调节铁死亡发挥抗肿瘤等生物活性。可见,中药在通过调控铁死亡防治肿瘤等疾病方面潜力巨大。该文为铁死亡理论的深入研究及指导中医药防治肿瘤类疾病等方面提供理论依据和研究思路。     

基于阴阳理论探讨中医药干预铁死亡的研究进展

铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，与谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4、铁代谢、脂代谢、铁自噬等多条途径有关，并参与多个疾病的病理过程，如肿瘤、脑缺血、帕金森等。铁死亡具有双向调节作用，诱导铁死亡可以促进病理状态细胞的消除（如肿瘤细胞），但长期诱导铁死亡又可能会导致或加重其他脂质代谢异常和铁代谢异常相关疾病，调节细胞增殖与铁死亡之间的平衡可能成为药物干预疾病的重要靶点。阴阳学说贯穿中医学理论体系始终，被用来说明人体的生理功能和病理变化，并指导疾病的诊断、防治以及养生保健。细胞增殖与程序性死亡的平衡实质上是阴阳在细胞水平上的平衡，受平衡规律的支配与调控。中医药干预铁死亡主要体现在促进肿瘤细胞铁死亡（损其有余）和抑制其他疾病铁死亡（补其不足）2个方面，与调整阴阳的治则治法有异曲同工之妙。基于此，该文拟通过阴阳理论来阐明中医药促进铁死亡和抑制铁死亡的关系，以期为阴阳学说的现代应用提供依据，为中医药治疗提供新靶点。     

铁死亡对器官纤维化的影响及中药干预进展

纤维化是指组织损伤后修复反应失调,以器官内纤维结缔组织增多和实质细胞减少为主要特征,进行性纤维化可导致组织结构破坏,造成器官功能衰竭。铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡方式,由铁依赖性脂质过氧化物累积引起,受铁代谢、铁自噬、氨基酸代谢和脂质代谢等多种途径调节。铁死亡在纤维化病理进程中起着重要作用,参与器官实质细胞损伤、巨噬细胞炎症、氧化应激和肌成纤维细胞转化等多个病理过程。在纤维化级联反应中,肌成纤维细胞在细胞外基质沉积过程中会发生铁死亡,且通过靶向调节铁死亡可有效减轻慢性器官损伤和组织纤维化。现已证实,多种中药及其有效成分可调控器官实质细胞铁死亡发挥抗纤维化作用,显示出良好的研究前景。该文对铁死亡在肝、肺、肾和心脏纤维化病理进程中的作用及相关中药干预进行总结,以期为中药防治纤维化疾病提供新靶点。     

靶向细胞铁凋亡的抗癌中药小分子研究进展

铁凋亡（Ferroptosis）是近年来发现的一种与坏死和自噬不同的新型调节性细胞死亡方式,其特征在于铁依赖性脂质过氧化物在细胞内的堆积。当前研究认为铁凋亡的发生主要受细胞内脂质活性氧（ROS）、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)及胱氨酸/谷氨酸反向转运体（System Xc-）等的共同调控,且铁凋亡与肿瘤增殖及肿瘤细胞多药耐药等生理病理过程有关,已经成为研究热点。中药小分子在肿瘤治疗方面具有多靶点、多通路的优势。已有研究表明中药小分子能够诱导肿瘤细胞发生铁凋亡,发挥抗癌作用,并受到越来越多的学者关注。本文就中药小分子在肿瘤细胞发生铁凋亡过程中的作用进行综述,并对以铁凋亡为靶点的抗癌中药小分子总结（见表1）,以期为癌症治疗提供新的指导。     

中医药通过诱导铁死亡治疗肺癌的研究进展

铁死亡是一种以铁依赖性的脂质过氧化物堆积和线粒体形态改变为主要特征的细胞死亡形式,在多种疾病的发生发展中发挥重要作用。诱导铁死亡能够显著抑制肺癌的复发、转移、耐药等,是一种肺癌治疗的新型策略。中药复方及其活性成分能够通过介导铁死亡发挥抗肺癌的作用。本文首先探讨铁死亡机制,进而分析肺癌与铁死亡的关系,最后深入挖掘具有促进肺癌细胞铁死亡的潜在中药复方及其活性成分,以期为治疗肺癌提供更多选择,助力中医药的现代化研究。     

植物药提取物影响肿瘤细胞凋亡信号通路的研究进展

细胞凋亡是指在一定生理和病理情况下,机体为维护内外环境的稳定,细胞对内外信号刺激做出应答,通过基因调控,诱导、启动和实施凋亡程序,使细胞主动消亡的过程。肿瘤的发生与细胞凋亡异常密切相关。细胞凋亡的信号途径主要有死亡受体介导的外源性通路、线粒体介导内源性通路、内质网信号通路等。天然药物可以通过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程,最终诱导触发肿瘤细胞分化发生凋亡。其中植物药提取物作用于凋亡信号途径中的一些重要因子可诱导肿瘤细胞凋亡是中医药抗肿瘤的分子机制之一。本文是关于植物药提取物通过作用于凋亡通路中的重要因子,诱发肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤研究进展的综述。     

中医药靶向调节p53介导的铁死亡机制研究进展

铁死亡是一种新发现的非凋亡调节性细胞死亡形式，以铁依赖性的脂质过氧化物及活性氧（ROS）累积为主要特征。p53是一种抑癌基因，可以通过介导多种关键细胞基因的转录调控，诱导细胞周期阻滞、凋亡、自噬和衰老，进而维持基因组稳定性。新近研究发现p53还可通过影响铁代谢、多不饱和脂肪酸（PUFAs）代谢、氨基酸代谢和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（NADPH）介导的多种细胞代谢过程，调控铁死亡，参与肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病、肝病、肾病等疾病的病理进展。该文对p53介导的铁死亡在相关疾病转归中的作用机制及其影响因素进行了系统综述，同时追踪了中医药靶向调节p53介导的铁死亡防治肿瘤、脑卒中、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、溃疡性结肠炎、佐剂性关节炎等疾病的研究进展，以期为相关疾病的防治提供新思路。     

铁死亡在中药治疗肝纤维化中的研究进展

肝纤维化是各种慢性肝损伤作用于肝脏，导致肝星状细胞异常活化，以细胞外基质蛋白的生成与降解失衡，过度沉积破坏肝脏正常结构为主要特征的一种疾病。随着肝纤维化程度的加重，可发展为不可逆性的肝硬化与肝细胞癌，已经成为全球健康面临的巨大挑战。铁死亡是近些年来研究发现的一种铁依赖性的新型细胞死亡方式，主要涉及铁离子代谢异常、脂质过氧化物堆积及抗氧化防御系统的减弱。有多项研究表明通过诱导肝星状细胞铁死亡或减轻肝脏铁死亡可改善肝纤维化，减轻肝损伤。随着中药在各种慢性肝病中的广泛应用，其安全性好、功效覆盖广、方便易得等特点逐渐显现出来，与西药相比，在治疗慢性病方面独具优势。因此，以中药干预肝星状细胞或肝脏铁死亡作为切入点或将是今后防治肝纤维化的新方向。该文整理了铁死亡发生的多种调控机制，探讨了铁死亡如何影响肝纤维化的进展，总结中药活性成分及复方等通过铁死亡途径对肝纤维化进程进行干预的现状与进展，为未来中药防治肝纤维化提供理论支持。     

基于生物信息技术筛选肝硬化铁死亡相关差异基因与中药预测研究

目的：采用生物信息技术筛选与肝硬化铁死亡相关的差异表达基因，并预测具有潜在治疗作用的 中药及活性成分。方法：利用美国国立生物技术信息中心平台下的基因表达综合数据库（GEO） 收集肝硬化患 者基因表达数据集，应用R 软件对数据集进行差异化分析，获得肝硬化的差异表达基因集（DEGs）；通过 FerrDb 数据库获得铁死亡相关基因（FRGs），采用蛋白质互作（PPI） 网络分析筛选核心基因，并进行基因本 体论（GO） 及京都基因与基因组百科全书（KEGG） 通路富集分析。通过Coremine Medical 数据库查找核心基 因对应的中药，通过检索中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP） 收集中药有效活性成分和筛选核心活性 成分；使用分子对接验证核心基因与核心活性成分的结合能力。结果：共筛选到与肝硬化铁死亡相关差异表达 基因67 个，参与了单体代谢过程、细胞对压力的反应、含磷化合物代谢过程等，涉及p53 信号通路、谷胱甘 肽代谢、FoxO 信号通路等，其中沉默信息调节因子1（SIRT1）、表皮生长因子受体（EGFR）、白细胞介素6（IL-6）、 过氧化物酶体增殖活化受体α（PPARα） 和核因子红细胞2 相关因子2（NFE2L2） 5 个核心基因均在铁死亡通 路中高度富集。TCMSP 预测得到丹参、枸杞子、黄芩和赤芍等17 种中药及β-谷甾醇、豆甾醇、槲皮素、山 柰酚4 种关键活性成分；分子对接显示，核心基因与关键活性成分结合良好。结论：丹参、枸杞子、黄芩和 赤芍等中药含有的β-谷甾醇、豆甾醇、槲皮素、山柰酚成分可以通过调控SIRT1、EGFR、IL-6、PPARα、 NFE2L2 等靶点来调控铁死亡治疗肝硬化。     

双氢青蒿素诱导肿瘤细胞铁死亡及其机制研究

目的阐明双氢青蒿素(DHA)诱导肿瘤细胞铁死亡的作用及其机制。方法利用3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(TMB)检测DHA与FeSO_4体外芬顿样(Fenton)反应生成氧自由基(·OH)的能力;MTT法检测DHA对人肝癌HepG2细胞的毒性(包括FeSO_4与去铁胺预处理组)。MTT法考察谷胱甘肽(GSH)与铁死亡抑制剂(Fer-1)对DHA细胞毒性的影响;采用DCFH-DA染料考察DHA(包括FeSO_4预处理组)诱导的细胞内活性氧的生成能力;采用C11-BODIPY581/591与DiO分别考察DHA(包括FeSO_4预处理组)对细胞内脂质过氧化物生成能力以及细胞膜结构的影响;利用谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX-4)试剂盒测定DHA(包括FeSO_4预处理组)对HepG2细胞内GPX-4活性的影响。结果 Fe~(2+)能够催化DHA发生芬顿样反应并生成·OH;DHA的半数抑制浓度(IC_(50))为(39.96±8.78)μmol/L,FeSO_4与去铁胺分别能够增加或者降低DHA的细胞毒性;DHA处理后细胞内活性氧含量与脂质过氧化物含量升高,细胞形态变大,细胞膜呈散点状分布并呈现解离状态。FeSO_4预处理组与DHA组相比较进一步增加细胞内活性氧含量与脂质过氧化物含量,并且细胞膜形态完全破坏。FeSO_4能够增强DHA对GPX-4活性的抑制作用。结论 DHA通过芬顿样反应升高细胞内活性氧而最终诱导肿瘤细胞铁死亡。另外,外源性铁可以加速DHA发生芬顿样反应进而加速肿瘤细胞铁死亡的发生与发展。     

肝细胞癌脂质代谢重编程及中药干预的研究进展

肝细胞癌（HCC）被认为是最具侵袭性的肿瘤之一，常发生于慢性肝病和肝硬化患者。尽管目前的治疗方法有所进步，但由于其进展不明显，直到晚期才有明显症状，在诊断时已失去根治性肝切除术或经肝动脉化疗栓塞术等局限性治疗的机会，预后较差。与正常细胞比较，肿瘤细胞对能量的需求更大，通过进行代谢重编程的方式以维持其生长增殖及转移，因此代谢重编程是肿瘤发生的标志之一。糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢和核苷酸代谢是几种常见的细胞代谢方式，由于肝脏是脂质代谢的主要器官，因此HCC的发生发展过程多伴有异常的脂质代谢。在HCC脂质代谢重编程中涉及多种酶、蛋白、基因、信号通路及代谢产物，他们的异常表达可通过多种机制促进脂质合成和脂滴累积，进一步影响HCC细胞的增殖、迁移、侵袭、自噬、凋亡及血管生成等过程。近年来，中药在肿瘤治疗方面表现出巨大潜力，引起学者们的广泛关注。研究发现，中药有效成分和中药复方可以通过调控脂质代谢相关酶、蛋白及信号通路，抑制HCC中脂质的从头合成、减少脂质累积水平，进而抑制HCC的发生发展过程。本文总结了HCC中脂质代谢相关调节因子的作用机制及中药通过调控脂质代谢重编程抑制HCC的相关研究，并展望脂质代谢作为中药治疗HCC新靶点的应用前景，以期为HCC的临床治疗提供参考。     

基于氧化应激探讨中药活性成分干预蒽环类药物心脏毒性机制研究进展

从氧化应激角度对中药活性成分防治蒽环类药物心脏毒性作用机制的研究进行总结,以期为蒽环类药物心脏毒性的防治与进一步药物开发提供参考。中药活性成分主要通过保护线粒体功能、抑制铁死亡、抗硝基氧化应激、调控还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶、增强抗氧化防御、抗脂质过氧化等机制,以及调控Nrf2、AMPKα、SIRT、UCP、Bmi-1等多个信号因子来减轻蒽环类药物心脏毒性。     

黄芩黄酮类成分抗肿瘤作用及机制研究进展

黄芩黄酮类成分具有广泛的抗肿瘤活性,药理研究证实通过调节花生四烯酸系统的代谢,抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡,抑制新生血管生成等作用途径发挥抗肿瘤作用。通过对黄芩黄酮类成分抗肿瘤作用及其机制的文献总结,为中药活性成分的研究提供一定的理论基础。     

基于非编码RNA的中药有效成分抗肿瘤作用机制研究进展

非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)的失调与癌症的发生息息相关,并影响所有主要的癌症标志物。以ncRNA为切入点,根据中药药效物质基础及抗肿瘤机制,探究中药调控ncRNA诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭与迁移等作用机制,对于研发以ncRNA为基础的治疗药物具有重要意义。通过PubMed等数据库进行相关文献检索,对近5年有关中药调控ncRNA发挥抗肿瘤作用的研究进行综述,发现中药通过调节ncRNA,进而影响调节上皮间质转化、凋亡信号通路及耐药相关蛋白等多种途径,抑制肿瘤侵袭与迁移、促进肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤药物耐药的调控机制,为中药抗肿瘤药物相关研究提供参考。     

基于铁死亡探讨慢性肾脏病的发病机制及中医药干预进展

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)起病隐匿,因其发病率高、知晓率低、诊断率低、预后差和医疗费用高等特点,已成为危害人类健康的重要公共卫生问题。目前已有多项研究表明CKD在其发生发展过程中会出现不同程度的铁死亡特征,而中药可以通过靶向铁代谢、脂质过氧化及抗氧化系统等抑制铁死亡来延缓CKD的进展,铁死亡干预机制逐渐成为CKD研究的重点领域之一。中医药宝库集数千年传统中医经验与智慧于一身,注重人体功能的整体调节,能够激发人体的抗病和康复能力,对治疗CKD具有一定优势,但目前尚缺乏中医药干预铁死亡治疗CKD及铁死亡与CKD发病机制的总结性综述。该文汇总国内外最新研究进展,简述铁死亡主要的作用机制,对铁死亡与CKD发病机制的最新研究进展进行了系统综述,融合了与CKD铁死亡相关的“虚”“瘀”“痰浊”“毒”等中医理论,总结了中药活性成分、中药复方干预铁死亡治疗CKD的研究现状,以期从铁死亡角度为中医药防治CKD提供新靶点和新方向。     

铁死亡在骨稳态中的作用及中医药干预研究进展

骨质疏松症（OP）是一种骨微结构退变和骨量丢失为显著特征的一种全身性代谢性骨病，具有较高的患病率与致残率，有效防治骨质疏松是医疗界的一大难点。OP发生的本质是多种病理因素导致成骨细胞与破骨细胞协调维持的人体骨稳态失衡。铁死亡是一种非凋亡性细胞死亡途径，其根本原因是铁离子蓄积与脂质过氧化导致的细胞损伤。研究表明，铁死亡参与并影响了OP的发生发展，其通过介导骨稳态失衡从而引发骨质疏松。铁死亡作为一种可调节的程序性细胞死亡形式，干预铁死亡可以调节成骨细胞与破骨细胞损伤程度及死亡进程，有利于维持骨稳态平衡，减缓OP的发展进程，改善患者的临床症状，降低致残风险，进而改善其生活质量。但目前铁死亡在骨质疏松中的研究很少。中医药是我国独具特色且极具应用价值的医学瑰宝，在我国应用广泛且历史久远，在治疗OP方面具有多靶点、多途径的优势，且安全性较高、不良反应小，治疗成本较低，在临床应用中效果显著。以中医药干预铁死亡调节骨稳态作为突破口可能是今后防治OP的新方向。该文整理了铁死亡相关的调控机制，探讨铁死亡在骨稳态中的作用，总结中医药复方及单体活性成分通过铁死亡途径对OP进行调控的现状与进展，为未来中医药参与防治OP提供理论依据。