CYP2D6*10基因多态性与比索洛尔药动学关系研究

目的:研究CYP2D6*10不同基因型对健康志愿者体内比索洛尔药动学的影响。方法:采用实时荧光测序法分析CYP2D6*10基因型。将24例健康志愿者分为CC、CT、TT基因型3组(n=8),受试者单剂量口服富马酸比索洛尔片5 mg后,采用高效液相色谱法测定血药浓度。结果:CC、CT、TT 3种基因型受试者之间主要药动学参数t1/2、cmax、AUC0-32 h分别为(8.25±1.80)、(7.70±1.18)、(8.19±1.86)h,(41.69±11.22)、(37.69±6.53)、(43.14±5.85)μg/L,(394.38±104.70)、(380.04±84.04)、(414.08±104.40)μg·h/L。通过t检验,3种基因型之间无显著性差异(P>0.05)。结论:比索洛尔药动学在个体间的差异与CYP2D6*10基因型无相关性。     

CYP3A5和MDR1基因多态性对中国肝移植患者他克莫司药动学的影响

目的探讨细胞色素P450酶3A5（CYP3A5）基因和多药耐药基因（MDR1）C1236T、G2677T／A、C3435T多态性对肝移植患者口服他克莫司（TAC）后体内药动学参数的影响。方法采集28例肝移植患者手术后第1周和第3周血标本,采用LC—MS／MS法检测TAC血药浓度,计算主要药动学参数。采用聚合酶链反应结合基因测序分析28例肝移植患者CYP3A5＊3和MDR1主要基因型。结果携带MDR1 3435T基因型的肝移植患者口服TAC后,药动学参数AUC0→1和ρmax明显高于3435CC型患者,而CYP3A5＊3、MDR1 C1236T和G2677T／A基因多态性对TAC的药动学参数无明显影响。结论携带MDR1 3435T基因型肝移植患者比3435CC型患者需要较高剂量才能达到目标浓度。     

111例心衰患者的 MDR1 和CYP3A 基因多态性与地高辛血药浓度的相关性研究

目的：观察中国贵州地区汉族心衰患者中MDR1C3435T、CYP3A4＊18B和CYP3A5＊3等位基因多态性对地高辛血药浓度的影响。方法：收集111名中国贵州地区汉族心衰患者的血样与地高辛治疗药物浓度监测（TDM）数据,通过PCR-RFLP法分析患者的MDR1C3435T、CYP3A4＊18B及CYP3A5＊3基因型,分析每个基因的多态性对地高辛血药浓度的影响。结果：70岁以上患者MDR1各基因型组中,野生纯合子（CC）组、突变杂合子（CT）组、突变纯合子（TT）组的地高辛血药浓度依次增高。CC组和CT组较TT组的地高辛血药浓度差异有统计学意义（P〈0.05）;CYP3A4和CYP3A5各基因型组之间的地高辛血药浓度差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论：MDR1C3435T等位基因突变可使地高辛血药浓度提高;而CYP3A4＊18B和CYP3A5＊3等位基因突变对地高辛的血药浓度无明显影响。     

CYP 2C19遗传多态性对西酞普兰血药浓度的影响

目的：研究中国汉族健康男性志愿者CYP2C19遗传多态性对西酞普兰体内代谢的影响。方法：23名健康志愿者单次口服西酞普兰20mg，服药前即刘抽取静脉血，用EDTA抗凝，提取基因组DNA，采用PCR-测序法测定其基因型。分别在服药前和服药后一定时间点取静脉血各5mL，离心取血浆，用高效液相色谱-荧光检测法测定被试血浆西酞普兰药物浓度。用3P97分析软件分析药动学参数，并比较不同基因型受试者西酞普兰药动学的差异。结果：3名（3／23）受试者为CYP2C19慢代谢者（PMs），CYP2C19的多态性对药物代谢有影响，PMs的Cmax和AUC明显高于CYP2C19快代谢者。结论：CYP2C19慢代谢者在中国人群中比例较高，慢代谢者药物剂量应适当减低。     

CYP2D6*10基因多态性与泮托拉唑药动学关系研究

目的:研究泮托拉唑在不同CYP2D6*10基因型健康志愿者体内的药动学。方法:24名健康志愿者分为CC组、CT组、TT组;应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析CYP2D6*10基因型。受试者均口服泮托拉唑肠溶胶囊(40mg)后,采用高效液相色谱法测定血药浓度。结果:CC组、CT组、TT组的t1/2分别为(1.78±0.34)、(1.51±0.64)、(2.05±0.37)h,cmax分别为(3.20±0.82)、(3.29±0.74)、(3.13±0.79)mg/L,AUC0-12h分别为(11.18±3.94)、(11.37±4.66)、(14.31±4.77)mg·h/L。通过t检验,t1/2、cmax、AUC0-12h3种基因型之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:泮托拉唑药动学在个体间的差异与CYP2D6*10基因型可能不相关。     

新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群CYP2C9和VKORC1基因多态性研究

目的：了解细胞色素P450（CYP）2C9、维生素K环氧化还原酶复合体1（VKORC1）基因单核苷酸多态性在新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群中的频率分布及与其他不同民族之间的差异,为新疆维吾尔族和哈萨克族人群实施华法林个体化用药剂量提供理论依据。方法：采用BaiO华法林敏感性基因检测试剂盒的芯片检测技术对506位新疆维吾尔族和哈萨克族健康者的CYP2C9＊2和CYP2C9＊3位点以及VKORCI（-1639A/G和1173T/C）位点基因多态性进行检测,统计其等位基因和基因型频率,并与国外多个民族的这两个基因多态性分布进行比较。结果：506份样本中共检测到CYP2C9的3种等位基因CYP2C9＊1、CYP2C9＊2和CYP2C9＊3,等位基因频率分别为89.6%、2.8%和7.6%;5种等位基因型分别为CYP2C9＊1/＊1,CYP2C9＊1/＊2,CYP2C9＊1/＊3,CYP2C9＊2/＊3和CYP2C9＊3/＊3。VKORC1-1639A/G检测出两种等位基因A和G,其频率分别为63.8%和36.2%;三种等位基因型AA（41.7%）、AG（44.3%）和GG（14%）的频率分别与1173T/C的TT、TC和CC型完全相同。结论：新疆维吾尔族和哈萨克族人群CYP2C9和VKORC1存在明显的基因多态性,其分布与中国汉族等亚洲人群以及欧美人群均存在较大差异。     

细胞色素 P4503 A4与 P4503 A5及多药耐药基因多态性对氨氯地平降压疗效影响研究

目的：探讨细胞色素 P450（ CYP）3A4倡1G、CYP3A5倡3及多药耐药（MDR1） C1236T、MDR1 G2677T／A和MDR1 C3435T基因多态性对氨氯地平降压疗效的影响。方法纳入159名原发性高血压患者,予氨氯地平5 mg· d－1干预4周,检测相关基因型,分析不同个体CYP3A4、3A5及MDR1相关基因型分布特征,考察不同单核苷酸多态性（ SNP）及MDR1单倍体对氨氯地平降压疗效的影响。结果 CYP3A4倡1G倡1G 基因型舒张压（ DBP）下降幅度显著低于CYP3A4倡1G倡1和CYP3A4倡1倡1（P＜0.05）;CYP3A5倡3倡3基因型DBP下降幅度显著高于CYP3A5倡1倡3和CYP3A5倡1倡1（P＜0.05）;MDR1 C1236T CC、MDR1 G2677T／A AA基因型收缩压（SBP）下降幅度显著高于其他基因型（P＜0.05）;MDR1 C3435T各基因型治疗前后SBP、DBP下降幅度差异均无统计学意义（P＞0.05）。携带MDR1 C3435T CC、MDR1 C3435T CT基因型的患者的DBP下降幅度,女性显著高于男性（ P＜0.05）。对MDR1单倍体分析,各组单倍体治疗前后 SBP、DBP 下降幅度差异均无统计学意义（ P ＞0.05）。结论CYP3A5倡3、CYP3A4倡1G基因多态性可影响氨氯地平降压疗效,MDR1各单倍体未发现与氨氯地平降压疗效相关。     

染料木素临床不良反应与CYP1A2、UGT1A7基因多态性研究

目的：探讨染料木素临床不良反应与CYP1A2、UGT1A7基因多态性的相关性。方法：114例健康志愿者随机分为试验组与对照组,试验组分别口服染料木素一个剂量50、100、200mg,每人服药1次,观察3d了解有无不良反应发生;用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（RFLR-PCR）扩增基因片段并酶切电泳观察分析CYP1A2G2964A、C734A和UGT1A7Trp208Arg的多态性。结果：试验组及对照组的基因型及等位基因分布差异无统计学意义（P〉0.05）。试验组受试者根据有无不良反应的出现分为两组基因,CYP1A2G2964A基因：不良反应组14例受试者中有10例的基因型为G/A（占71.43%）,而无不良反应组41例受试者中有22例的基因型为G/G（占53.66%）;CYP1A2C734A基因：不良反应组13例受试者中有7例的基因型为C/A（占53.85%）,而无不良反应组32例受试者中有16例的基因型为A/A（占50.00%）;UGT1A7Trp208Arg基因：不良反应组15例受试者中有12例的基因型为Trp/Trp（占80.00%）,并且无不良反应组53例受试者中有32例的基因型也为Trp/Trp（占60.38%）。结论：染料木素不良反应组中CYP1A2G2964A基因以G/A型较高,CYP1A2C734A基因以G/G型较高;UGT1A7基因以Trp/Trp型较高。     

中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响

目的：研究中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响。方法：使用基因芯片技术测定中国健康志愿者CYP2D6的基因型,按照分型结果将志愿者分为四组,第1组：CYP2D6＊2W＊10W,第2组：CYP2D6＊2H＊10W或CYP2D6＊2M＊10W,第3组：CYP2D6＊2M＊10H,第4组：CYP2D6＊2M＊10M,每组筛选10人,共40人。各组志愿者单次口服100mg美托洛尔后,使用HPLC方法测定血和尿中美托洛尔及其代谢产物α-羟基美托洛尔（HM）的浓度,研究其在不同基因型志愿者体内的药代过程。结果：第2组美托洛尔及其HM的主要药动学参数与第1组相比均没有统计学差异。第3组美托洛尔的t1/2、AUC、Cmax显著高于第1组（P〈0.05）;而HM的t1/2延长47.3%,AUC降低56.0%（P〈0.05）。第4组美托洛尔的t1/2、AUC、Cmax均显著高于第1组（P〈0.05）和第3组（P〈0.05）;HM的t1/2、AUC、Cmax与第1组和第3组相比均有统计学差异（P〈0.05）,且呈现基因剂量效应。第3组和第4组的口服清除率和肾清除率均低于第1组,而0-24h代谢比率分别为第1组的1.82倍和3.96倍。结论：CYP2D6＊2对于美托洛尔的药代动力学过程没有影响;但CYP2D6＊10可降低酶活性,且CYP2D6＊10纯合子变异比杂合子变异对美托洛尔药代动力学的影响更大,呈现基因剂量效应。     

Gβ3基因C825T多态性与抗抑郁药的临床疗效

目的：研究中国南京地区人群中Gβ3基因C825T多态性与抗抑郁药的临床疗效是否存在相关性。方法：采用聚合酶链式反应－限制性片段长度多态性分析（PCR－RFLP）技术对154例抑郁症患者和100例健康志愿者进行基因型分析；用HAMD评定抗抑郁药的疗效。结果：抑郁症患者Gβ3基因基因型频率（CC22．7％，CT31．8％，TT44．8％）等位基因频率（C38．6％，T61．4％）；与正常对照组基因型频率（CC27．0％，CT51．0％，TT22．0％），等位基因频率（C52．5％，T47．5％）比较具有显著性差异（P＜0．001，P＜0．05）；140例抗抑郁药显效者Gβ3基因型频率（CC20．7％，CT31．4％，TT47．9％），等位基因频率（C364％，T63．6％）和14例药物无效者基因型频率（CC42．9％，CT35．7％，TT21．4％），等位基因频率（C60．7％，T39．3％）比较有显著性差异（P＜0．001，P＜0．001）；不同基因型抑郁症患者经4wk SSRI,SNRI类抗抑郁药治疗后，HAMD总分均显著下降，减分率有显著差异（CC与CT比较，P＞0．05；CC与TT比较，P＜0．01；CT与TT比较，P＜0．05）。结论：在中国南京地区人群中Gβ3基因C825T多态性与抑郁症及抗抑郁药疗效有关。     

CYP3A4*1G基因多态性与紫杉醇血药浓度的关系研究

目的:研究乳腺癌化疗患者CYP3A4*1G基因多态性与紫杉醇血药浓度的关系。方法:采用高效液相色谱(HPLC)法测定紫杉醇血药浓度,以聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性法(PCR-RFLP)检测CYP3A4*1G基因多态性,探讨使用紫杉醇化疗患者CYP3A4*1G基因型与紫杉醇血药浓度的关系。结果:不同基因型患者紫杉醇血药浓度分别为:CC型(0.097 6±0.042 9)μg/ml、CT型(0.102 4±0.046 6)μg/ml、TT型(0.106 5±0.036 7)μg/ml。3种基因型之间,紫杉醇血药浓度差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CYP3A4*1G基因突变对紫杉醇血药浓度无影响。     

高脂饮食及CYP3A4基因多态性对西地那非在健康中国受试者体内药动学的影响

目的探讨高脂饮食及CYP3A4*1G(rs2242480)基因多态性对西地那非中国健康人体药动学的影响。方法 32例健康男性受试者分别接受空腹服药试验和高脂餐后服药试验。受试者单次口服西地那非片100 mg,液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定给药后西地那非的血药浓度,采用非房室模型法计算西地那非的药动学参数。直接测序法检测CYP3A4*1G的基因分型。用χ~2检验(Fisher确切概率法)分析突变等位基因的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡,独立样本t检验比较空腹与高脂餐后及各基因型个体的药动学参数。结果 31例完成了空腹服药试验,32例受试者完成了高脂餐后服药试验。与空腹状态相比,高脂饮食后t_(max)约推迟60 min,ρ_(max)约下降28%(P<0.05);t_(1/2)、AUC_(0-24)及AUC_(0-∞)均无显著差异(P>0.05)。完成基因分型的31例受试者中,野生型(CYP3A4*1/*1)17例,突变型(CYP3A4*1/*1G和CYP3A4*1G/*1G)共14例,突变等位基因的分布符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),两组之间西地那非的药动学参数无显著差异(P>0.05)。结论高脂饮食导致西地那非的吸收速率减慢,但不影响其吸收程度;CYP3A4*1G基因多态性对西地那非药动学无明显影响。     

细胞色素P4502D6＊10多态性对术后患者体内曲马多药动学特征的影响

目的研究细胞色素P450（CYP）2D6＊10多态性对患者手术后应用曲马多止痛后体内曲马多药动学特征的影响。方法45例患者于手术后首次静脉注射曲马多100mg,随后采用LC—Ms法测定曲马多及其代谢物O-去甲基曲马多（M1）的血浆浓度,采用非房室模型法计算曲马多和M1的主要药动学参数（AUC、CL、t1／2、MRT、ρmax和tmax）。采用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性（PCR．RFLP）技术检测患者的CYP2D6＊10基因型,即野生型、杂合子和突变型。结果45例患者中CYP2D6＊10等位基因的发生频率为51％。与野生型比较,突变型患者体内曲马多的t1／2、MRT延长,AUC增大,CL减少（P均〈0．05）。结论CYP2D6＊10基因多态性对术后患者体内曲马多的药动学特征有显著影响。     

再生障碍性贫血患儿的环孢素群体药动学研究

目的：建立环孢素在再生障碍性贫血患儿中的群体药动学模型,为其临床个体化用药提供依据。方法：回顾性收集94例再生障碍性贫血患儿的194份血药浓度常规监测数据,应用NONMEM（7.2.0）软件建立药动学模型,用一级条件估计及交互作用（FOCE-Ⅰ）估算药动学参数和个体间、个体内变异。定量考察人口学特征、生化指标、血常规指标、合并用药及CYP3A4＊18B、CYP3A5＊3基因多态性等协变量对药动学参数的影响,采用自举法对最终模型的稳定性进行评价。结果：基础模型选用一房室、一级吸收和一级消除模型。环孢素的群体药动学参数：表观清除率（CL/F）为（29.5±1.3）L/h,表观分布容积（V/F）为（419.4±52.2）L。CL/F和V/F的个体间变异分别为27.8%和0.14%,个体内变异为36.4%和70ng/ml。按照最终模型,仅有年龄对CL/F有显著影响。自举法验证结果表明模型较稳定。结论：本研究建立的再生障碍性贫血患儿的环孢素群体药动学模型可为该群体的临床个体化用药提供依据。     

有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）遗传多态性对瑞格列奈药动学的影响

目的：研究有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）遗传多态性对瑞格列奈药动学的影响。方法：16名健康男性受试者单剂量po 4 mg瑞格列奈片,并考察其SLCO1B1（OATP1B1的编码基因）常见单体型（SLCO1B1＊1a、＊1b、＊5和＊15）,按基因型将其分成＊1b/＊1b、＊1a/＊1a或＊1a/＊1b、＊1a/＊15或＊1b/＊15三组,采用HPLC-MS-MS法测定给药后不同时间瑞格列奈的血药浓度。利用DAS 2.0计算药动学参数和SPSS 12.0评价统计学差异。结果：SLCO1B1＊1b/＊1b、SLCO1B1＊1a/＊1a或＊1a/＊1b和SLCO1B1＊1a/＊15或＊1b/＊15三组受试者的AUC0-8 h分别为（63±20）、（70±26）和（82±24）μg.L-1.h,Cmax分别为（56±16）、（52±17）和（58±34）μg/L,三者之间差异没有统计学意义。结论：OATP1B1遗传多态性对瑞格列奈药动学有影响,但从本试验结果看,三组之间的差异较小,还不足以影响临床用药的安全性和有效性。     

β1肾上腺素受体基因型多态性对比索洛尔治疗高血压的影响

目的 研究β1肾上腺素能受体（β1-AR）基因多态性对比索洛尔降压疗效的影响。方法 200例高血压病患者给予相同剂量比索洛尔降压治疗,同时用聚合酶链反应限制片长多态性法检测其基因型,比较不同基因型高血压患者治疗效果。结果 治疗后基因型为49SG/389AA的患者静息心率、舒张压、收缩压、平均动脉压水平明显高于其他3组,差异有统计学意义（P〈0.05）。基因型为49SS/389GA的患者上述指标明显低于其他3组,差异有统计学意义（P〈0.05）。经过多因素非条件Logistic回归分析显示,肾上腺素受体基因型49SG/389GA是影响比索洛尔治疗高血压临床效果的危险因素。结论 β1-AR基因多态性位点Ser49Gly、Gly389Arg与比索洛尔降压疗效相关。     

MTHFR和MTR的基因多态性对马来酸依那普利叶酸片药动学影响的研究

目的:考察亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和蛋氨酸合成酶(MTR)的基因多态性对中国健康成年人口服马来酸依那普利叶酸片后依那普利药动学的影响。方法:36名健康志愿者单剂量口服10mg/0.8mg马来酸依那普利叶酸片后,于不同时间点取血,采用液-质联用法测定血药浓度,并进行血样基因型分析及同型半胱氨酸水平测定。结果:MTHFR存在CC、CT和TT3种基因型,其多态性对依那普利的主要药动学参数未见显著影响;而MTR存在AA、AG2种类型,与AA型相比,AG型对依那普利吸收很好,但排泄较慢。结论:MTHFR基因多态性不影响所研究人群的依那普利药动学,而MTR的AA和AG基因型引起依那普利药动学的差异。     

CYP3A5、ABCB1基因多态性对中国肾移植患者服用他克莫司剂量和血药浓度的影响

目的：研究肾移植患者CYP3A5、ABCB1基因多态性对肾移植术后患者他克莫司（TAC）血药浓度及给药剂量的影响。方法：采集83例中国肾移植患者术后3个月内TAC的常规监测的谷浓度（C0）。测定受试者CYP3A5*3（rs776746）、ABCB1 1236C＞ T（rs1128503）、2677G＞ T/A（rs2032582）、3435C＞ T（rs1045642）位点的基因型，分析基因多态性对TAC的C0、剂量的影响。结果：患者CYP3A5、ABCB1基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡（P ＞ 0.05）。在移植后3个月期间，CYP3A5*3/*3型患者相较于携带*1等位基因患者，具有更高的C0和更低的剂量（P ＜ 0.05）。ABCB1 2677GG基因型的C0显著低于GT、GA、AA、TT、AT型（P ＜ 0.05）；3435CT型的C0显著高于CC、TT型（P ＜ 0.05）。根据ABCB1的单倍型进行分组，并与CYP3A5进行了联合分析，结果发现，发现CYP3A5*1/*1与*1/*3组与*3/*3组中，不同ABCB1单倍型对TAC血药浓度影响的差异无统计学意义。术后随时间延长，CYP3A5*3/*3型患者的TAC剂量逐步降低，而携带*1基因患者的剂量则呈增加趋势。结论：CYP3A5比ABCB1基因多态性对肾移植受者TAC血药浓度的影响更显著，若达到相同的血药浓度，CYP3A5*3/*3型患者每日所服用的剂量更低。根据CYP3A5基因型制定给药方案，有助于尽早达到浓度标准，达到精准治疗的目标。     

G蛋白β3亚基基因C825T多态性与抑郁症及SSRⅠ和SNRⅠ类抗抑郁药疗效关系的探讨

目的：研究G蛋白β3亚基基因C825T多态性与抑郁症及治疗是否存在相关性。方法：采用聚合酶链式反应－限制性片段长度多态性分析（PCR－RFLP）技术对140例抑郁症患者和100例健康志愿者进行基因型分析；用HAMD评定抑郁症的疗效。结果：抑郁症Gβ3基因基因型频率（CC20.7%，CT31.4%,TT47.9%）、等位基因频率（C36.4%，T63.6%）；与正常对照组基因频率（CC27.0%，CT51.0%，TT22.0%)、等位基因频率（C52.5%,T47.5%）比较具有显著性差异；不同基因型抑郁症患者经4周SSRⅠ、SNRⅠ类抗抑郁药治疗后，HAMD总分均显著下降，减分率有显著差异。结论：本研究提示在中国人群中G蛋白β3亚基基因C825T多态性与抑郁症及抗抑郁药疗效有关。     

中国汉族人群基于临床特征和基因型华法林个体化给药模型的研究

目的：评价中国汉族人群临床特征及基因型对华法林剂量的影响,并构建华法林给药模型,为临床华法林个体化给药提供参考。方法：按照设定标准选取某医院2011年1月至2013年10月行心脏瓣膜手术后接受华法林抗凝治疗并达到华法林稳定剂量的中国汉族人群203例,对纳入人群进行CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性检测,结合基因型及患者临床特征,分析对华法林稳定剂量的影响,并采用多元逐步线性回归分析建立数学模型。结果：性别、吸烟、饮酒及高血压病史对华法林剂量无明显影响（P＞0.05）。华法林剂量与年龄呈负相关（r=-0.155,P=0.027）;与身高、体质量呈正相关（r=0.166、0.190,P=0.009、0.003）。CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性对华法林剂量的影响在统计学上有统计学差异（P＜0.01）。拟合得到华法林给药模型D=2.855－1.173×CYP2C9（AC）＋0.020×W－0.024×A＋4.064×VKORC1（GG）＋1.486×VKORC1（GA）。结论：华法林的剂量受到年龄、身高、体质量及CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性的影响,依据华法林给药模型可优化华法林个体化给药方案,但仍有待于临床进一步验证。