N-羟乙基酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及活性评价

目的为了降低传统异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的毒副作用和改善体内代谢快的缺点,本课题组设计并合成了具有新型锌离子螯合基团的一类化合物,并测定了其对肿瘤细胞的抑制活性。方法以取代苯甲酸、6-氨基己酸等作为原料合成目标化合物。采用MTT法检测目标化合物的细胞毒性,并通过酶抑制实验进一步检测化合物的活性。结果化合物a1~a4对肿瘤细胞的抑制作用较SAHA弱(P<0.05),化合物a5~a6对A549细胞抑制作用与阳性对照SAHA相当,并且均具有较好的酶抑制作用,与MTT结果基本一致。结论此类具有新型锌离子螯合集团的组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有较好的抗肿瘤活性和抑酶活性,具有进一步研究的价值。     

组蛋白去乙酰酶抑制剂的研究进展

组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)通过对组蛋白氮端氨基酸残基进行乙酰化或去乙酰化,调节组蛋白的乙酰化水平,调控基因表达,该过程与癌症的发生具有密切的关系.组蛋白去乙酰酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度,提高p21等基因的表达水平等途径,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和(或)凋亡.该文对HDAC抑制剂的研究进展进行系统的综述.     

环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶是一类对染色体结构修饰和基因表达调控具有重要作用的蛋白酶,其异常活化与肿瘤的发生、发展密切相关。抑制组蛋白去乙酰化酶活性已成为抗肿瘤治疗的有效策略之一。对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤作用机制进行介绍,并重点综述环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展,旨在为该类药物的深入开发提供参考。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤活性

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）与染色质重塑有关，在基因表达的表观遗传调控中扮演重要角色。此外，HDAC介导的低乙酰化作用可调节非组蛋白活性。近年来，抑制组蛋白去乙酰化酶成为逆转与肿瘤相关的表观遗传异常改变的潜在策略。临床前研究发现，多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）表现出有效的、特异的抗肿瘤活性，然而其疗效相当广泛和复杂。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤临床研究进展

综述了近年来组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂作为抗肿瘤药的临床研究进展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以引导肿瘤细胞生长停滞、分化和凋亡,是很有前途的癌症治疗药物。目前,超过十多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为治疗血液肿瘤和恶性实体瘤药物,有上百个临床试验正在进行中。     

组蛋白去乙酰化酶6的结构、功能及选择性抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是组蛋白去乙酰化酶家族中独具特色的一员。该酶具有两个去乙酰化功能区,可特异性催化非组蛋白底物,参与并调节众多生理或病理进程。目前已报道的选择性HDAC6抑制剂结构种类较多,有的正处于临床试验阶段。本文将对HDAC6的结构、功能及其选择性抑制剂的研究进展进行综述。     

在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

近年来在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的研究已成为热点。组蛋白乙酰化转移酶（HAT）与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）之间保持的动态平衡调控着有序的基因表达, HDAC表达过度造成乙酰化的失衡会形成肿瘤,而HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞和凋亡,抑制肿瘤的生成。HDAC抑制剂是很有前途的新型癌症靶向治疗药物。本文将重点阐述HDAC抑制剂的作用机制以及在肿瘤治疗领域中的研究进展。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂可通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管新生、诱导自我吞噬等多种途径发挥抗肿瘤作用。此外,与其他抗肿瘤化合物联合应用时也表现出良好的抗肿瘤活性,具有极大的临床开发潜力。     

具有去甲斑蝥素结构的HDAC抑制剂的设计与合成

目的：设计与合成以去甲斑蝥素为骨架的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。方法利用拼合原理,将去甲斑蝥素的活性结构片段,引入具有不同取代基的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂中,探索性设计并合成了2个未经报道的全新化合物。结果目标化合物为全新未报道化合物,结构经质谱、氢谱和碳谱确认。结论设计思想合理,合成方法温和,简便,适合该类化合物的合成。     

组蛋白去乙酰化酶抑制药研究现状

组蛋白去乙酰化酶抑制药具有的锌指结构与组蛋白乙酰化赖氨酸残基侧链结构相似,可通过竞争性抑制组蛋白去乙酰化酶活性而提高组蛋白乙酰化水平,改变特定基因的转录与表达水平,抑制细胞增殖,诱导细胞分化与凋亡,从而发挥多种药理作用尤其是抗癌作用。多种组蛋白去乙酰化酶抑制药已得到了深入的研究,并在临床试验中显示出良好的治疗效果。     

邻硝基苯乙酸作为载体的异羟肟酸类化合物的设计、合成及活性评价

目的为了提高苯基取代的异羟肟酸类化合物对肿瘤细胞的选择性,并降低对正常细胞的毒副作用,本课题组设计并合成以邻硝基苯乙酸作为载体的新型异羟肟酸类化合物。方法以硝基苯衍生物,邻硝基苯乙酸等为原料合成目标化合物。MTT法检测化合物对A549、BEL-7402、HepG2和MGC-803的抑制作用,通过组蛋白去乙酰化酶抑制实验进一步验证化合物活性,并通过急性毒性实验测定化合物的毒性。结果化合物6e、6f对A549细胞的抑制作用优于阳性对照药伏立诺他。通过组蛋白去乙酰化酶抑制实验发现,化合物6e、6f均具有较好的酶抑制作用,与MTT实验结果基本一致,并从急性毒性实验结果得出此类化合物的毒性较阳性对照药伏立诺他小。结论以邻硝基苯乙酸作为载体的此类化合物,可降低对正常细胞的毒副性,并且能增加该类化合物在体内抗肿瘤活性,有进一步研究的价值。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗血液肿瘤研究进展

表观遗传学修饰的改变,可使基因表达异常,并促进肿瘤的发生发展.表观遗传学修饰包括DNA甲基化修饰及组蛋白修饰.由组蛋白乙酰基转移酶及组蛋白去乙酰化酶调控的乙酰化修饰,是最重要的组蛋白修饰.应用组蛋白去乙酰化酶抑制刺对其进行调控,可使肿瘤细胞生长受抑,发生凋亡,并可增强肿瘤对化疗的敏感性.单独应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂或联合其他化疗药物,成为抗血液肿瘤研究与治疗的新方向.     

邻硝基苯丙酸取代的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究

目的合成一系列新型异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂,并对这些化合物做了活性评价。方法以硝基苯衍生物,对位有取代的苯甲酰氯,邻硝基苯丙酸为原料合成这一系列化合物。MTT法检测化合物对A549、BEL-7402、MGC-803的抑制作用,并通过HDACs抑制实验进一步验证化合物活性,对抑制活性好的化合物进一步用双染法检测化合物诱导细胞凋亡情况,并通过急性毒性实验测定化合物的毒性。结果化合物7d、7f、7h、7j对A549细胞的抑制作用优于阳性对照SAHA。通过对HDACs抑制实验,化合物7d、7f、7h、7j均具有较好的酶抑制作用,与MTT实验结果基本一致。结论此类新型异羟肟酸类HDACs抑制剂能有效抑制HDACs,并降低细胞毒性,有较为广阔的研究前景,值得进一步研究。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗血管新生机制的体内研究

目的 探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂对白血病细胞移植瘤血管新生的影响及其机制.方法 12只裸鼠均分为对照组和丙戊酸钠(VPA)用药组.建立Kasumi-1细胞裸鼠移植瘤模型,应用HDAC抑制剂VPA体内用药.RT-PCR和免疫组化检测血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR) mRNA或蛋白的表达;染色质免疫共沉淀法检测VEGF基因启动子区域染色质内组蛋白H3乙酰化程度的变化.结果 与对照组比较,VPA用药组VEGF及VEGFR2 mRNA和蛋白表达水平明显减少,启动子区域染色质内组蛋白H3的乙酰化程度明显升高.结论 VPA作为HDAC抑制剂,通过提高组蛋白的乙酰化程度,进而抑制血管新生相关因子及受体的表达,阻碍白血病的血管新生.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与炎症免疫性疾病

组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经越来越多的被用于治疗肿瘤和白血病。近年来,组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为潜在的抗炎免疫药为类风湿关节炎或红斑狼疮等的治疗提供了一种新的思路,它在炎症免疫性疾病中的作用机制越来越受到人们的关注。     

作用于多靶点的组蛋白去乙酰化酶抑制剂结构设计的研究进展

目的 肿瘤产生机制的复杂性,要求对多种促肿瘤发生发展机制同时抑制,才能有效阻止肿瘤生长。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)作为一种新型抗肿瘤药物,能诱导肿瘤细胞凋亡, 阻止癌细胞增长。利用结构的多样性和变通性设计新颖的作用于多靶点的HDACi。方法 分类总结大量已被报道的多靶点组蛋白去乙酰化酶抑制剂。结果 多靶点抑制剂在临床实验中表现出了较好的抗肿瘤活性。结论 多靶点单一分子的HDACi的研究日益引起人们的重视,具有广阔的研发前景。     

以组蛋白去乙酰化酶为靶标的抗癌药物研发进展

基因表达的精确控制是细胞增殖分化和器官正常生长和发育的基础。基因转录和激活程序依赖于组蛋白乙酰化酶(histone acetylase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)的协同作用。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致癌症及其他疾病。目前以HDAC作为抗癌靶点的研究方兴未艾，现综述HDAC类似蛋白(HDLP)的晶体结构和当前存在的HDAC抑制剂的作用机制、结构种类、研发状况和构效关系，以及新的HDAC抑制剂CS055的研发策略。     

SIRT1抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化是一种重要的组蛋白共价修饰方式,在基因表达中起着非常重要的调控作用.组蛋白去乙酰化主要由组蛋白去乙酰化酶催化完成,现已发现的组蛋白去乙酰化酶除了经典的锌离子依赖的组蛋白去乙酰化酶外,还有一类较为特殊的组蛋白去乙酰化酶——沉默信息调节因子2 (silent information regulator 2,Sir2)相关蛋白.     

组蛋白去乙酰酶抑制剂的药理学研究进展

组蛋白的乙酰化调节,参与了基因表达的调控;组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶活性共同决定了组蛋白的乙酰化水平.组蛋白去乙酰酶抑制剂可提高组蛋白的乙酰化水平,并对一些非组蛋白成分产生影响,从而调节某些特定基因的表达.综述了组蛋白去乙酰酶抑制剂的药理作用及其临床应用前景.     

基于HDAC的双靶点抗肿瘤药物研究进展

多靶点作用的抗肿瘤药物比目前单靶点药物具有更好的药效,且能够降低耐药性和毒副作用。为了探索多靶点药物在肿瘤化疗中的应用前景,以组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂为基础设计多种作用的双靶点抑制剂已经成为了研究热点,其中部分化合物抑制肿瘤细胞增殖活性比现有的上市药物更好。本文综述了基于HDAC的双靶点抑制剂的研究进展,重点介绍了作用机制、设计策略和生物活性。