新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的合成

目的:合成西达本胺{N-(2-氨基-5-氟苯基)4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺}.方法:以吡啶甲醛为起始原料,通过Knoevenagel反应,制得吡啶丙烯酸,然后以N,N′-碳酰二咪唑(CDI)为催化剂,通过2步酰化反应,合成目标产物.结果:目标产物的产率为29%.结论:本法条件温和,操作简便,适合工业化生产.     

以组蛋白去乙酰化酶为靶标的抗癌药物研发进展

基因表达的精确控制是细胞增殖分化和器官正常生长和发育的基础。基因转录和激活程序依赖于组蛋白乙酰化酶(histone acetylase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)的协同作用。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致癌症及其他疾病。目前以HDAC作为抗癌靶点的研究方兴未艾，现综述HDAC类似蛋白(HDLP)的晶体结构和当前存在的HDAC抑制剂的作用机制、结构种类、研发状况和构效关系，以及新的HDAC抑制剂CS055的研发策略。     

生化信息学在药物创新过程中的重要作用

现代药物创新过程中产生大量实验数据,如基因序列信息、化学结构数据、生物活性指纹数据、基于基因或蛋白质等的微阵列(microarray)表达谱数据等.这些数据来源不同,类型不一,数量庞大,如何从中获取对药物研发人员有指导价值的信息是当前生物信息学和化学信息学工作者面临的难题之一.虽然生物学信息和化学信息有各自不同的特点,但它们之间可能存在某些相关性,只有将两类数据综合分析,才有可能发掘更多有价值的信息.生化信息学研究的是生物信息学与化学信息学的整合.本文讨论药物创新过程中如何整合并分析生物学数据和化学数据,为药物创新研究提供全面的信息学支持.     

HPLC法测定西格列羧的含量及有关物质

目的:建立抗2型糖尿病新药西格列羧的含量及有关物质的HPLC测定方法。方法:采用C18柱(150 mm×4．6 mm,5μm),流动相为甲醇-水-四氢呋喃-醋酸(35:35:30:0．5),检测波长为236 nm,流速为1．0 mL·min-1。结果:西格列羧在1.0-200μg·mL-1的浓度范围内,峰面积与浓度呈良好线性关系(r=1．0),回收率RSD小于0．2％,最低检测限为0．48 ng。结论:本方法专属、灵敏、可靠,可用于测定西格列羧的含量和有关物质。     

"洋兔土龟"重开赛局

有关专家认为——超高通量药物筛选平台结合中医药优势将可能改变中外新药研发现状，从而可使新药研发     

新型胰岛素增敏剂西格列羧的合成

目的:合成新的胰岛素增敏剂西格列羧[(2S)-2-[2-(4-氟苯甲酰)苯胺]-3-{[4-(2-咔唑-9-基)-乙氧基]苯基}丙酸].方法:以4-氟苯甲酰环己酮、L-酪氨酸甲酯、1,2-二溴乙烷以及卡巴唑为原料,经3步反应合成目标化合物.结果:原料易得,反应条件温和,总收率达10.8%.结论:该方法合成路线短,操作简便,反应可控性好,适合于工业生产.     

PDGFR-β抑制剂细胞筛选模型的构建及应用

目的建立针对以血小板衍生生长因子受体-β(plate-let-derived growth factor receptor-β,PDGFR-β)为靶标的特异及灵敏的细胞模型体系,用于酪氨酸激酶受体(receptor tyro-sine kinase,RTK)抑制剂的筛选和研究。方法构建人的PDGFR-β真核表达载体pcDNA3.1-PDGFR-β,将其转染至NIH 3T3细胞,获得稳定转染的细胞克隆,并对其进行功能学鉴定及应用;应用瞬时转染PDGFR-β的HeLa细胞,建立PDGF依赖性的受体磷酸化细胞模型。结果在无血清培养条件下,稳定转染人PDGFR-β的NIH 3T3细胞获得了PDGF依赖性的细胞增殖特征;HeLa细胞经瞬时转染PDG-FR-β后,可以检测出明显的PDGF依赖性的受体酪氨酸磷酸化。通过应用已知PDGFR-β抑制剂及自行合成化合物,确证了以上细胞模型具有机制针对性特征。结论所构建并确证的细胞模型具有特异性和灵敏性,适用于较高通量的PDGFR-β和其它RTK抑制化合物的体外筛选与研究。     

运用单向灌流模型研究抗糖尿病创新药物西格列松大鼠在体肠的吸收

目的研究西格列松大鼠在体各肠段的吸收情况。方法运用单向灌流模型、采用高效液相色谱法对药物的质量浓度进行检测来研究药物在不同质量浓度、不同pH值下的吸收。结果西格列松在各肠段的表观吸收系数有显著性差异(P<0.05);不同质量浓度药物的表观吸收系数无显著性差异(P>0.05);不同pH值条件下药物的表观吸收系数有显著性差异(P<0.05)。结论西格列松的吸收不受药物质量浓度的影响,药物在较大质量浓度下(100 mg.L-1)也无饱和现象,在肠黏膜的转运为被动扩散过程;药物吸收有pH值依赖性,pH值越低吸收越好。     

以PPAR为靶标的抗2型糖尿病药物研发策略

近年来发现2型糖尿病与过氧化物酶增殖体活化受(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)存在着密切的联系，该受体也因此成为设计抗2型糖尿病药物的主要靶标。目前，有很多针对PPAR所设计的化合物处于临床研究阶段，现介绍这方面的进展，并阐述开发抗2型糖尿病药物所面临的困难及相应的策略。