TKI药物联合化疗治疗伴C-KIT突变的急性髓系白血病-M2b患者疗效及安全性分析

目的:探讨TKI药物联合化疗治疗伴C-KIT突变的AML-M2b患者的疗效及安全性。方法:2016年2月至2019年6月在郑州大学附属肿瘤医院住院的10例伴C-KIT突变的AML-M2b患者,男5例,女5例,年龄为14～59岁,其中包括多周期化疗后复发1例;多周期化疗后不缓解2例;化疗1周期后不缓解3例;多周期化疗后融合基因不转阴2例;融合基因转阴后再次转阳2例。分别给予TKI药物（首选伊马替尼患者2例,首选达沙替尼患者8例）联合化疗方案再次诱导缓解治疗,评估其疗效及监测不良反应。结果:10例患者中8号外显子突变2例（2/10,20%）,17号外显子突变8例（8/10,80%）;联合治疗后2例无效,总有效率80%(8/10),期间均未出现肝肾功能损害及胸腔积液的发生。10例患者中2例无效患者均行异基因造血干细胞移植术,1例移植过程中死亡,1例移植后3月复发,余8例患者TKI药物应用后的生存期为4月+～30月+。结论:AML-M2b 患者中C-KIT突变位点主要为激酶功能域的D816突变;联合TKI药物治疗能明显提高伴C-KIT突变患者的疗效。     

伊马替尼耐药胃肠间质瘤的免疫组织化学和基因特征

目的：伊马替尼的应用改变了胃肠间质瘤的治疗方式和预后前景，晚期胃肠间质瘤患者治疗后的预后显著提高。然而随着治疗时间的延长，出现耐药的患者人数也逐渐增多。伊马替尼耐药已成为当前的研究热点。本研究旨在探讨伊马替尼的耐药机制。方法：应用PCR双向DNA测序法，对9例伊马替尼耐药或达到疾病稳定的胃肠间质瘤手术患者，在给予伊马替尼治疗前、后，对肿瘤组织进行KIT基因第9、11、13、17外显子以及血小板源性生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）基因第12和18外显子的测序分析。结果：9例患者中有7例存在KIT基因激活性突变，其中6例发生KIT基因第11外显子编码的跨膜区突变，1例发生第13外显子突变。4例伊马替尼继发耐药患者均发生二次突变，表现为KIT基因第17外显子密码子第2467位点的T为G所替换（T2467G），可导致823密码子编码氨基酸由酪氨酸转变为天冬氨酸。结论：伊马替尼继发耐药可能与KIT基因第17外显子密码子第2467位点T为G所替换（T2467G）相关。     

吉非替尼对鼻咽癌细胞抑制作用及其对EGFR表达影响的探讨

目的:探讨吉非替尼(gefitinib), 商品名易瑞沙(iressa)对鼻咽癌细胞的抑制作用与表皮生长因子受体(EGFR)的突变及基因拷贝数之间的关系.方法:以人鼻咽癌细胞株CNE-1、CNE-2、HONE-1、SUNE-1、HNE-1和HNE-2作为研究对象,采用MTT法检测吉非替尼对这些细胞株的抑制作用.收集培养的各株鼻咽癌细胞,抽提DNA,应用PCR方法扩增EGFR的整个酪氨酸激酶(TK)区域的7个外显子(18～24号),然后从正反2个方向对其进行测序.应用探针LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen probe以荧光原位杂交(FISH)方法进行EGFR基因拷贝数的检测.结果:吉非替尼能够抑制6株鼻咽癌细胞株的增殖,并且这种作用呈剂量依赖性,吉非替尼抑制6株鼻咽癌细胞株CNE-1、CNE-2、HONE-1、SUNE-1、HNE-1和HNE-2增殖的IC50值分别为(25.2±3.2)、(20.1±5.6)、(25.5±4.5)、(16.7±4.2)、(23.5±7.8)和(23.0±6.5) μmol/L(P>0.05).检测了6株鼻咽癌细胞的整个TK区域的7个外显子,均未见有突变;经FISH检测的6株鼻咽癌细胞株中,仅细胞株HNE-2中存在EGFR基因扩增.结论:吉非替尼能够抑制鼻咽癌细胞株的增殖,而这种抑制作用与EGFR的基因拷贝数未见明显相关性,与TK区域的突变关系尚不清楚.     

中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变的研究

背景与目的:最近的研究结果表明,表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因酪氨酸激酶域的体细胞突变与非小细胞肺癌(non鄄smallcelllungcancer,NSCLC)患者对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的敏感性密切相关。这些突变均发生在酪氨酸激酶域的ATP结合域附近,突变为19号外显子上的缺失突变,或18和21号外显子上的替代突变。研究发现,日本患者的突变率高于美国患者的突变率。本研究中我们分析中国NSCLC患者肺癌组织中EGFR突变情况。方法:收集2004年7月到10月间中山大学肿瘤防治中心52例可手术的NSCLC患者的新鲜组织标本,包括肿瘤组织标本和来自同一患者相应的正常肺组织标本。所有患者均未接受过吉非替尼治疗。采用PCR技术扩增EGFR基因的19和21号外显子,从正反两个方向对扩增片段进行DNA测序和分析。结果:52例1NNNSCLC患者中10例(19.2%)患者EGFR基因酪氨酸激酶域存在体细胞突变。10例突变中包括7例(70%)发生于19号外显子上的缺失突变,另外3例(30%)发生于21号外显子上的替代突变。腺癌(6/23,26.1%)、腺鳞癌(2/5,40.0%)和支气管肺泡癌(2/4,50.0%)的突变率高于鳞癌(0/20,0.0%)的突变率(P=0.025);非吸烟者的突变率(7/17,41.8%)高于吸烟者的突变率(3/35,8.6%)(P=0.009);而女性患者突变率(3/13,23.1%)与男性患者突变率(7/39,18.0%)无显著性差异(P=0.697)。结论:中国NSCLC患者EGFR的突变率较高,与日本患者的突变情况相似,明显高于高加索人种。     

伊马替尼治疗78例KIT变异的晚期黑色素瘤的疗效和安全性

目的:旨在探讨酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在KIT突变/扩增的晚期黑色素瘤患者中的疗效及安全性.方法:回顾性分析2009年11月至2015年9月北京大学肿瘤医院肾病黑色素瘤科78例KIT突变/扩增的晚期黑色素瘤患者的临床资料,患者接受伊马替尼口服(400 mg/日)治疗,直至疾病进展或发生不能耐受的不良反应.结果:78例患者可评价疗效.全组患者客观缓解率22.4％,疾病控制率60.6％.17例部分缓解患者中,有11例为11或13号外显子突变.全组患者中位无疾病进展时间3.9个月(95％ CI:2.1 ～5.8个月),中位总生存时间13.2个月(95％ CI:10.1～16.3个月);1年生存率57％,2年生存率36％,3年生存率19％.最常见的不良反应包括水肿、乏力、食欲减退、皮疹、粒细胞下降(发生率均≥10％),未发现致命性药物不良反应.结论:伊马替尼治疗KIT突变/扩增的晚期黑色素瘤具有一定的疗效,且安全性良好.     

中国人非小细胞肺癌EGFR和K-ras基因突变与临床病理特征及厄洛替尼治疗效果的关系

目的 研究中国小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因与受体(EGFR)和K-ras基因突变情况,探讨其与NSCLC临床病理学特征及厄洛替尼治疗效果的关系.方法 利用PCR扩增和基因测序的方法检测301例中国NSCLC患者EGFR基因第18、19、20和21外显子及K-ras基因第1213密码子的突变情况,并分析其与NSCLC临床病理学特征及厄洛替尼治疗效果的关系.结果 301例患者中,99例(32.9%)有EGFR基因突变,其中第18外显子上发生突变3例,第19外显子上发生突变59例,第20外显子上发生突变2 例,第21外显子上发生突变35例.14例(4.7%)有K-ras基因突变,其中13例位于第12密码子.无同时存在EGFR和K-ras基因突变者.腺癌、无吸烟史和女性患者EGFR基因突变率较高,分别为45.7%、48.4%和49.6%.10例服用厄洛替尼有效的患者中7例携带有EGFR基因突变.结论 中国NSCLC患者EGFR基因突变率显著高于西方人群,而K-ras基因突变率则较西方人群低.联合检测EGFR和K-ras基因的突变情况可以筛选EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的获益人群,并较好地预测厄洛替尼治疗晚期NSCLC的疗效.     

吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的疗效观察

目的:观察吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼在EGFR基因敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗中的疗效差异。方法:收集2013年5月—2014年12月间在我院接受治疗的76例EGFR基因突变的晚期NSCLC患者,随机分为三组,A组接受吉非替尼治疗,250 mg,1次/d,空腹口服;B组接受厄洛替尼治疗,150 mg,1次/d,餐前1 h口服;C组接受埃克替尼治疗,125 mg,3次/d,评价疗效及安全性。结果:吉非替尼组、厄洛替尼组和埃克替尼组的客观有效率（ORR）分别为26.9%、34.6%和45.8%;疾病控制率（DCR）分别为61.5%、73.0%和79.2%。三组之间的有效率和疾病控制率差异无统计学意义(P＞0.05）。三组的无进展生存时间（PFS）分别为9.5个月、10个月和9.5个月;19号外显子缺失突变型患者中,三组的PFS分别为8.5个月、12个月和9个月;21号外显子L858R错义突变型患者中,PFS分别为9.5个月、8.5个月和7个月,三组之间无统计学差异(P＞0.05）。结论:吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC疗效相似,但在19号外显子缺失突变型患者中,厄洛替尼略显优势。     

罕见EGFR L833V/H835L复合突变的肺腺癌患者1例及文献回顾

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)发生发展过程中最常见的驱动基因,其中18-21号外显子的突变常见,尤其是19号外显子的缺失和21号外显子L858R点突变最为常见,但是EGFR L833V/H835L罕见基因复合突变的发生率非常低,患者数量很少,相关临床数据和治疗方法的证据也不足。部分EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)在治疗伴有罕见基因突变的肺癌患者方面同样具有良好疗效。本文报道了1例携带EGFR L833V/H835L罕见基因复合突变的NSCLC患者,在给予阿法替尼治疗5个月后,计算机断层扫描(computed tomography,CT)显示肺部病灶缩小,患者对阿法替尼联合安罗替尼治疗反应良好。同时,我们还对以往报道的EGFR L833V/H835L罕见基因复合突变的NSCLC患者进行了整理,总结了该类患者的特点及应用不同种类EGFR-TKIs治疗的效果。     

鼻咽癌组织中PIK3GA基因热点突变区的突变筛查

背景与目的:近期研究发现磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α基因(phosphatidylinositol 3-kinase catalytic alpha polypeptide gene,PIK3CA)在多种肿瘤中存在高频的体细胞突变,并且突变常发生在PIK3CA的第9外显子和20外显子两个热点突变区.对这两个热点突变的研究表明,这些突变能增强该酶的活性、有助于肿瘤细胞的侵袭、对抗凋亡等.因此提示PIK3CA基因是与多种肿瘤发生、发展相关的癌基因.本研究旨在检测鼻咽癌组织中PIK3CA两个热点突变区的突变,以及该基因的变异与鼻咽癌发病的关系.方法:在鼻咽癌组织及患者外周血中筛查PIK3CA的突变热点区第9外显子和第20外显子.对46例散发性鼻咽癌组织标本采用PCR产物克隆测序,对与之匹配的46例鼻咽癌患者外周血标本和3个鼻咽癌细胞系(CNE1,CNE2,SUNE1),则将PCR产物直接测序.结果:在46例鼻咽癌组织标本中在PIK3CA热点突变区第9号外显子检出2例突变(4.3%):1例为T1563G(521Asn→Lys);另1例为A1646G(549Asp→Gly).在46例鼻咽癌标本第9外显子中18例检出A1634C-G1658C-del 1659T"复合突变",进一步研究表明该"复合突变"可能为22号染色体上同源区域的序列.在对PIK3CA另外一个突变热点区第20外显子的检测中,46例鼻咽癌组织标本中都没检测到突变.另外,在3个鼻咽癌细胞系和46例鼻咽癌匹配外周血DNA标本用PCR-直接测序法均未检测到第9外显子和第20外显子突变.结论:PIK3CA基因第9外显子与第20外显子鼻咽癌中较少发生突变;克隆测序检测体细胞突变具有更高的敏感性,通过该方法在第9外显子发现的"复合突变"可能是22q11.2的Cat Eye Syndrome region高度同源区域的序列而非PIK3CA基因座的变异.     

EGFR基因突变对靶向治疗非小细胞肺癌患者的疗效影响及生存分析

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)基因不同染色体上外显子突变对靶向治疗非小细胞肺癌患者的疗效影响及生存分析.方法 选取76例EGFR基因敏感突变非小细胞肺癌患者,根据EGFR基因检测结果分为四组:A组,EGFR基因18号染色体上外显子突变型组(18例);B组,EGFR基因19号染色体上外显子突变型组(20例);C组,EGFR基因20号染色体上外显子突变型组(19例);D组,EGFR基因21号染色体上外显子突变型组(19例).同时选取同期住院治疗的20例EGFR基因野生型(EGFR基因未突变)非小细胞肺癌患者作为E组(对照组).各组患者均给予吉非替尼(250 mg/d)治疗.结果 与E组比较,A、B、D组的总有效率和疾病控制率均升高,差异均有统计学意义(P均<0.05);与E组比较,C组的总有效率和疾病控制率均降低,差异均有统计学意义(P均<0.05).与E组比较,A、B、D组PFS、OS和QOL均升高,差异均有统计学意义(P均<0.05);与E组比较,C组的PFS、OS和QOL均降低,差异均有统计学意义(P均<0.05).与E组比较,A、B、D组总不良反应发生率均降低,差异均有统计学意义(P均<0.05);与E组比较,C组的总不良反应发生率升高,差异有统计学意义(P<0.05).结论 采用靶向药物吉非替尼治疗EGFR基因18、19和21号染色体上外显子突变的非小细胞肺癌患者效果较好,同时延长患者生存时间,降低不良反应;相反,采用靶向药物吉非替尼治疗EGFR基因20号染色体上外显子突变的非小细胞肺癌患者因出现耐药而效果不佳.